Vejen til aminosyremetabolisme. Aminosyremetabolisme: opnåelse af energi i form af ATP, dannelse af glucose og ketonstoffer

Den metaboliske fond af frie aminosyrer er en vigtig indikator for metaboliske processer. At være dannet på grund af indtagelse fra ex-zo- og endogene kilder, der deltager i ana- og kataboliske processer, er karakteriseret ved relativ konstanthed i den voksne organisme.

Graviditetens begyndelse og forløb forårsager enzymatiske og hormonelle forandringer, fører til ændringer i alle typer af stofskifte, og primært protein- og aminosyremetabolisme. Hver stabil ændring i den metaboliske fond af frie aminosyrer i moderens krop afspejles i intensiteten af ​​processerne til syntese af føtale vævsproteiner, så undersøgelsen af ​​egenskaberne ved metabolismen af ​​frie blodaminosyrer under graviditeten er videnskabelig, teoretisk og praktisk interesse [112, 113].

Som regel opstår vedvarende og dybtgående forstyrrelser i metaboliske processer, når gravide kvinder bærer mutante gener, der forårsager arvelige metaboliske lidelser. Samtidig optræder de ikke kun hos homozygote, men også hos heterozygote bærere.

En af sådanne almindelige arvelige autosomale recessive defekter i aminosyremetabolismen er phenylketonuri (PKU), som forekommer i Rusland med en frekvens på 1: 8-10.000 mennesker. Det er baseret på en genetisk bestemt overtrædelse af reaktionen mellem hydroxylering af phenylalanin (Phen) til tyrosin (TIR). Denne reaktion udføres af leverens phenylalaninhydroxylasesystem (FAG-system), hvis hovedenzyme er phenylalanin-4-hydroxylase (PHA). Genet, der koder for enzymet, er placeret på den lange arm af kromosom 12. Alle udviklingsdefekter ved fenizhetonuri skyldes høje koncentrationer af aminosyren phenylalanin og dens stofskifteprodukter.

I moderne videnskabelig litteratur er der ophobet en stor mængde faktuelt materiale om de negative virkninger af høje koncentrationer af phenylalanin i moderens blod (homozygoter for FAG-genet) på fosteret med maternel fenizhetonuri. Omkring 1/3 af de børn, der fødes af disse kvinder, lider af oligofreni, kombineret med forskellige anomalier, der ikke er forbundet med metaboliske forstyrrelser. De har adskillige udviklingsdefekter: op til 12% af børn lider af medfødte misdannelser i det kardiovaskulære system, op til 40% - intrauterin væksthæmning, op til 73% - mikrocefali.

Der er al mulig grund til at tro, at gravide kvinders heterozygote transport af mutante gener kan betragtes som en manifestation af den "moderlige effekt", der påvirker fosterets udvikling. Der er rapporter om beskadigelse af centralnervesystemet og forstyrrelse af intrauterin udvikling hos børn, der ikke har mutante gener fra phenylalaninhydroxylasesystemet, men som er født af mødre, der er heterozygote for disse gener (Kutter S., 1979).

Dekompensation af den latente defekt i metabolismen af ​​phenylalanin hos moderen i graviditetens første trimester kan føre til en stigning i niveauet i blodserumet på over 10 mg%. Det er denne forbigående hyperphenylalaninæmi, der er blevet antaget at være årsagen til fosterets udviklingsforstyrrelse.

Den tilgængelige videnskabelige litteratur mangler data om ændringer i det kvantitative indhold af den metaboliske fond af frie aminosyrer i blodserumet hos kvinder på forskellige stadier af graviditeten, opnået ved hjælp af de nyeste metoder til biokemisk analyse. Spørgsmålene om en omfattende vurdering af den metaboliske fond af frie aminosyrer i heterozygote bærere af FAH-genet under graviditet har ikke modtaget ordentlig dækning. Dette, såvel som den videnskabelige og medicinske og sociale betydning af problemet, er behovet for denne undersøgelse. fast besluttet

Formålet med undersøgelsen.

At studere det kvantitative indhold af den metaboliske fond af frie aminosyrer i blodserumet hos kvinder på forskellige stadier af graviditeten og at evaluere forholdet mellem dets variabilitet og niveauet af phenylalanin.

Forskningsmål.

1. At studere det kvantitative indhold af frie aminosyrer i blodserumet fra ikke-gravide kvinder i normen og evaluere funktionerne i deres gensidige variabilitet.

2. Vurder virkningen af ​​heterozygot transport af generne fra phenylalaninhydroxylasesystemet på tilstanden af ​​den metaboliske pulje af frie aminosyrer.

3. At studere variabiliteten af ​​indholdet af phenylalanin i kvinders krop på forskellige stadier af graviditeten inden for rammerne af et pilotscreeningsprogram.

4. Vurder det kvantitative indhold af frie aminosyrer i blodserumet hos kvinder på forskellige stadier af graviditeten, afhængigt af niveauet af phenylalanin.

5. At afsløre effekten af ​​graviditet på ændringer i den metaboliske pulje af frie aminosyrer i blodserum i heterozygote bærere af phenylalanin-hydroxylase-genmutationer.

Værkets videnskabelige nyhed.

For første gang blev det kvantitative indhold af frie aminosyrer i blodserum og deres indbyrdes variation hos ikke-gravide og gravide (på forskellige vilkår) kvinder undersøgt ved hjælp af metoderne til ionbytterkromatografi og multivariat analyse.

Som led i et pilotscreeningsprogram blev der for første gang opnået kvantitative karakteristika for indholdet af phenylalanin i blodet hos kvinder på forskellige stadier af graviditeten.

Ændringer i tilstanden af ​​den metaboliske fond af frie aminosyrer i blodserumet forårsaget af udvikling af graviditet i første og andet trimester blev etableret.

Virkningen af ​​heterozygot transport (for phenylalaninhydroxylasegenet) under graviditeten på tilstanden af ​​den metaboliske fond af frie aminosyrer i blodserumet er blevet bevist.

Praktisk betydning.

For første gang blev der ved hjælp af metoden ionbytterkromatografi opnået nye data om det kvantitative indhold af frie aminosyrer i blodserum hos ikke-gravide kvinder og på forskellige stadier af fysiologisk graviditet, hvilket kan betragtes som nye standarder for det kvantitative indhold af frie aminosyrer i blodserum.

Oplysninger om variabiliteten af ​​aminosyrespektret af blodserum hos patienter med phenylketonuri, kvindelige heterozygote bærere af phenylalaninhydroxylase-genmutationer under graviditet kan bruges i arbejdet med medicinsk genetiske konsultationer, obstetriske og gynækologiske tjenester til overvågning af graviditetsforløbet og tilstanden af ​​metaboliske processer hos gravide kvinder.

På baggrund af de opnåede resultater er det muligt at udvikle videnskabelige og metodiske anbefalinger til at studere kurser i biokemi, medicinsk, klinisk og biokemisk genetik, obstetrik og gynækologi på videregående uddannelser.

De vigtigste bestemmelser for forsvar:

1. Tilstanden af ​​fysiologisk graviditet hos kvinder forårsager ændringer i det kvantitative indhold af den metaboliske fond af frie aminosyrer i blodserumet, manifesteret i et fald i koncentrationerne af valin, leucin, lysin, glycin i graviditetens første trimester; phenylalanin, histidin, cystein i andet trimester.

2. Hos kvinder, obligatoriske heterozygote bærere af phenylalanin-hydroxylase-genmutationer (som fødte patienter med PKU), som følge af en krænkelse af phenylalanin-hydroxyleringsreaktionen, er der en ændring i den metaboliske fond af frie aminosyrer forbundet med en stigning i det kvantitative indhold af sure (glutaminsyre, asparaginsyre) og neutrale (threonin, glycin) aminosyrer i blodserum.

3. Koncentrationen af ​​phenylalanin i gravide kvinders blod, der overstiger 1,2 mg%, kan betragtes som grundlag for udvælgelse af gravide kvinder i gruppen af ​​"potentielle heterozygoter" for mutant phenylalanin hydroxylasegenet.

4. Forekomsten og forløbet af graviditet hos kvinder, som er heterozygote bærere af phenylalaninhydroxylase-genmutationer, påvirker tilstanden af ​​den metaboliske pulje af frie aminosyrer. Samtidig er der et fald i det kvantitative indhold af threonin, glycin, alanin og isoleucin i blodserumet.

Godkendelse af arbejde og udgivelse.

Materialerne til afhandlingsarbejdet blev præsenteret på konferencer for unge forskere fra KSMU (Kursk, 1998, 1999) og videnskabelige konferencer for lærerstaben ved KSPU (Kursk, 1998 og 1999), den republikanske konference for studerende og unge forskere fra medicinske universiteter af Rusland (Samara, 1999), møder medarbejderne på tværs af afdelinger i KSPU og KSMU (Kursk, 1999). På baggrund af afhandlingens materialer blev 9 værker udgivet.

Afhandlingens volumen og struktur.

1. Den kvantitative sammensætning af aminosyrespektret af blodserum hos kvinder repræsenteres i højere grad af hydrofobe og neutrale aminosyrer. Blandt de hydrofobe aminosyrer var et højt indhold karakteristisk for alanin (2,56 ± 0,3 mg%), neutral - threonin (2,47 ± 0,42 mg%), basisk - lysin (2,08 ± 0,26 mg%) og arginin (1,93 ± 0,23 mg%. ).

2. Fysiologisk graviditet fører til ændringer i den metaboliske fond af frie aminosyrer i blodserumet: i graviditetens første trimester er der et fald i det kvantitative indhold af valin (0,92 ± 0,12 mg%), leucin (0,70 ± 0,14) mg%), lysin (1,03 ± 0,20 mg%), glycin (0,66 ± 0,12 mg%); i den anden - phenylalanin (0,6 ± 0,04 mg%), histidin (1,65 ± 0,18 mg%) og cystein (0,87 ± 0,09 mg%).

3. Obligatorisk heterozygot transport af en mutation i phenylalaninhydroxylasegenet (mødre, der fødte børn med phenylketonuri), fører i sammenligning med kvinder med et uændret gen til forstyrrelser i fonden af ​​frie aminosyrer, manifesteret i en stigning i kvantitativt indhold af glutamin (1,34 ± 0,47 mg%) og asparaginsyrer (0,47 ± 0,04 mg%), threonin (4,59 ± 0,44 mg%), glycin (2,04 ± 0,19 mg%). Samtidig fører en stigning i det kvantitative indhold af glutaminsyre og threonin til ændringer i korrelationsforholdet mellem dem.

142 kvinder i gruppen af ​​"potentielle heterozygoter" for det mutante phenylalanin hydroxylase-gen.

5. I tilfælde af heterozygot transport af mutant phenylalanin hydroxylasegenet under graviditeten (sammenlignet med gravide kvinder, der bærer det normale gen), er der en stigning i den kvantitative repræsentativitet af alanin (2,56 ± 0,18 mg%), valin (1,77 ± 0,16 mg) %), methionin (0,68 ± 0,16 mg%), tyrosin (0,91 ± 0,16 mg%), phenylalanin (1,21 ± 0,24 mg%) og et fald i threonin (1,81 ± 0,19 mg%) i serum.

6. Udviklingen af ​​graviditet hos heterozygote bærere af phenylalaninhydroxylase-genmutationen medfører ændringer i den metaboliske fond af frie aminosyrer, manifesteret i et fald i indholdet af threonin (1,81 ± 0,19 mg%), glycin (0,81 ± 0,07 mg% ), alanin og isoleucin (0,43 ± 0,04 mg%) i blodserum sammenlignet med de tilsvarende indikatorer hos ikke-gravide heterozygote bærere afonen.

KONKLUSION

En meget vigtig indikator for beige stofskifte er niveauet af frie aminosyrer i blodet og vævet, den såkaldte metaboliske fond i kroppen. Denne forsyning af aminosyrer dannes som et resultat af assimilering af beige fødevarer i processen med opløsning og fornyelse af proteiner i organer og væv. Frie aminosyrer spiller en væsentlig rolle i en levende organismes aktivitet. De er materialet til syntese af protein og en række biologisk aktive stoffer. Nogle af dem udfører uafhængige funktioner i stofskiftet: de indgår i energimetabolismen, deltager i reaktionerne med binding og frigivelse af ammoniak, opretholder en vis tilstand af cellemembraner og regulerer nervevævets ionbalance.

Ved en række arvelige sygdomme i aminosyremetabolismen opstår der dybe forstyrrelser i forløbet af ana- og kataboliske processer, det kvantitative indhold af individuelle aminosyrer i kroppens stofskiftefond ændrer sig væsentligt. FeniZhetonuri er den mest almindelige autosomale recessive sygdom forårsaget af en arvelig defekt i phenylalaninhydroxylase, hvilket fører til alvorlig mental funktionsnedsættelse i mangel af rettidig terapi, hvilket tegner sig for omkring 1 % af kontingenten af ​​alle mentalt retarderede patienter. Det findes hos én ud af 10.000 nyfødte. Alle udviklingsmæssige anomalier i fenizhetonuri skyldes høje koncentrationer af phenylalanin og akkumulering af dets metabolitter i væv og biologiske væsker.

Under graviditet hos heterozygote bærere af fenizhetonuri kan der forekomme dekompensation af den latente defekt, hvilket forårsager en vedvarende stigning i koncentrationen af ​​aminosyren i blodet. Derfor er undersøgelsen af ​​egenskaberne ved metabolismen af ​​frie aminosyrer i blodserum hos kvinder under graviditet af teoretisk og praktisk interesse, da hver funktionel ændring i moderens proteinmetabolisme afspejles i løbet af embryogenese. Betingelserne for modningen af ​​fosteret, biokemiske transformationer i den udviklende organisme bestemmer i høj grad dens tilstand i efterfølgende perioder af livet.

I den moderne videnskabelige litteratur er en stor mængde faktuelt materiale blevet akkumuleret, hvilket indikerer den patogene virkning af maternel hyperphenylalaninæmi på det udviklende foster. Dette bevises af de data, som Blyumina M.G. (1972), Koch R. et al. (1986), Fish et al. (1993), Hyanek J. et al. (1996), når man studerede tilfælde af maternel phenylketonuri. På trods af den ret omfattende undersøgelse af problemet har spørgsmålene relateret til undersøgelsen af ​​variabiliteten af ​​indholdet af phenylalanin hos kvinder på forskellige stadier af graviditeten og dets forhold til andre indikatorer for aminosyrespektret ikke fået tilstrækkelig dækning i den videnskabelige litteratur ; afspejler det kvantitative indhold af frie aminosyrer i blodserumet fra hyperzygote bærere af phe-lowertonuri under graviditet, samt mulige måder at påvise transport af mutantgenet ved hjælp af moderne biokemiske metoder.

Ovenstående fakta bestemte formålet med dette arbejde: at studere det kvantitative indhold af den metaboliske fond af frie aminosyrer i blodserumet hos kvinder på forskellige stadier af graviditeten og at evaluere forholdet mellem dets variabilitet og niveauet af phenylalanin i blodet .

Følgende opgaver blev løst under undersøgelsen:

1. Det kvantitative indhold af frie aminosyrer i blodserumet fra ikke-gravide kvinder blev undersøgt, og træk ved deres indbyrdes variabilitet blev evalueret.

2. Virkningen af ​​heterozygot transport af generne af phenylalaninhydroxylasesystemet på tilstanden af ​​den metaboliske pulje af frie aminosyrer blev vurderet.

3. Variabiliteten af ​​phenylalaninindholdet i kvinders krop på forskellige stadier af graviditeten blev undersøgt inden for rammerne af et pilotscreeningsprogram.

4. Det kvantitative indhold af frie aminosyrer i blodserumet hos kvinder på forskellige stadier af graviditeten blev vurderet afhængigt af niveauet af phenylalanin

5. Effekten af ​​graviditet på ændringer i den metaboliske pulje af frie aminosyrer i blodserumet hos heterozygote bærere af phenylalaninhydroxylase-genmutationer blev afsløret.

Undersøgelsesmaterialet var fuldblodsprøver fra 4739 gravide kvinder, som gennemgik et pilotscreeningsprogram.

Aminosyrespektret af blodserum blev undersøgt hos 72 gravide kvinder med niveauet af FEN i blodet lig med eller under 1,1 mg%; 70 gravide kvinder med blodniveauer af phenylalanin større end 1,2 mg%; 23 ikke-gravide kvinder i alderen 16 til 42; 19 heterozygote bærere af phenylalaninhydroxylase-genmutationen under graviditet; 10 piger med PKU og deres mødre. I alt 204 personer blev undersøgt under det omfattende program.

De anvendte metoder i dette arbejde var tilstrækkelige til de stillede opgaver. Følgende biokemiske metoder blev anvendt i undersøgelsen: fluorometrisk bestemmelse af niveauet af phenylalanin i fuldblod ved hjælp af apparatet "PlateroFiss I" (Finland), automatisk bestemmelse af aminosyrespektret af blodserum ved ionbyttersøjlekromatografi på en automatisk analysator "AttoStrom-I" (Ungarn); genealogisk metode og spørgemetode. Matematisk bearbejdning af materialet, sammen med almindeligt accepterede metoder, omfattede brugen af ​​multivariate statistikmetoder: klynge- og diskriminantanalyse.

Den indledende opgave for dette arbejde var at studere det kvantitative indhold af frie aminosyrer i blodserum hos ikke-gravide kvinder og evaluere deres sammenhænge ved hjælp af moderne metoder til biokemisk og matematisk analyse. Vi undersøgte 23 kvinder (donorer) i alderen 19 til 37 år. Den kvalitative sammensætning af aminosyrespektret af blodserum hos alle kvinder i undersøgelsesprøven var karakteriseret ved påvisning af 16 frie aminosyrer på kromatogrammer (opløsningen af ​​enheden).

Forholdet mellem essentielle og ikke-essentielle aminosyrer i blodserumet fra ikke-gravide kvinder afveg signifikant og udgjorde 38 % for ikke-essentielle og 62 % for essentielle aminosyrer. Det blev fundet, at repræsentativiteten af ​​hydrofobe og neutrale aminosyrer i aggregatet er 71% af alle undersøgte aminosyrer. Lave niveauer i blodserum var karakteriseret ved sure aminosyrer - asparaginsyre og glutamin (4%).

Som et resultat af en sammenlignende analyse af det kvantitative indhold af frie aminosyrer i blodserumet, bestemt ved ionbytterkromatografi, og diopnået i 70'erne af indenlandske forskere, forskelle i indholdet af threonin, glutaminsyre, alanin, lysin og arginin blev afsløret. De opnåede mønstre var pålidelige. De afslørede forskelle i forskningsresultaterne kan forbindes med en mere effektiv og moderne metode til isolering og kvantificering af aminosyrer, nøjagtig matematisk behandling af eksperimentelle data anvendt i vores arbejde.

Multivariat analyse gjorde det muligt at bestemme og evaluere graden og arten af ​​korrelationsforhold mellem det kvantitative indhold af frie aminosyrer i blodserum fra ikke-gravide kvinder.

Det maksimale niveau af konjugation blev noteret mellem det kvantitative indhold af isoleucin og methionin i blodserum. ILE og MET er essentielle aminosyrer og kommer ind i menneskekroppen med mad. Som et resultat af deres spaltning kan der dannes aspartat og andre mellemprodukter, der anvendes i citronsyrecyklussen til syntese af succinyl-8-CoA og acetyl-B-CoA. En høj grad af korrelationsforhold blev bemærket mellem PEN og TYR, SER og TPE, og skyldes deres strukturelle og funktionelle træk, deltagelse i proteinmetabolisme og behovet for konstant fornyelse af aminosyrefonden i den menneskelige krop på grund af dannelsen af ikke-essentielle aminosyrer fra de essentielle aminosyrer, der leveres med fødevarer.

Phenylalanin er en essentiel aminosyre, men dens høje niveauer i væv og blodplasma har en negativ indvirkning på den menneskelige krop. Vi evaluerede de kvantitative indikatorer for aminosyrespektret af blodserum hos ti piger med phenylketonuri (probands) og deres mødre, som er obligatoriske heterozygote bærere af phenylalaninhydroxylase-genmutationen. Niveauet af phenylalanin i probandernes blod var karakteriseret ved høje værdier og varierede meget på grund af sygdommens sværhedsgrad og arten af ​​dens kliniske manifestationer. De afslørede mønstre stemmer overens med litteraturdataene.

Det kvantitative indhold af PEN i blodserumet hos patienter med PKU (8,04 mg%) var næsten syv gange højere end den identiske indikator hos mødre (1,25 mg%). Det er blevet fastslået, at det høje indhold af phenylalanin hos patienter med fenizhetonuri er forbundet med en lav koncentration af den neutrale aminosyre threonin.

Analysen af ​​standardstatistikker afslørede en signifikant stigning i det kvantitative indhold af sure (glutaminsyre med to gange) og neutrale aminosyrer i gruppen af ​​obligate heterozygote bærere for FAH-genmutationen sammenlignet med kontrolprøven af ​​kvinder. Det er sandsynligt, at som følge af en stigning i det kvantitative indhold af phenylalanin og tyrosin i kroppen af ​​heterozygote bærere af PAH-genmutationen, på grund af en krænkelse af processen med PEN-hydroxylering i TIR, en stigning i det kvantitative indhold af glutaminsyre kan forekomme. En stigning i koncentrationen af ​​threonin kan forårsage en stigning i niveauet af glycin i blodserumet.

Den udførte multivariate analyse viste, at der i gruppen af ​​heterozygote bærere af FAH-genmutationen blev konjugeret af indholdet af glutaminsyre og threonin i blodserumet. En stigning i det kvantitative indhold af glutaminsyre og threonin i obligate heterozygoter for FAH-genmutationen forårsager således en krænkelse af korrelationsforholdet mellem disse aminosyrer og en ændring i den metaboliske pulje af frie aminosyrer i blodserumet. Det er sandsynligt, at i heterozygote bærere af PAH-genmutationen, på grund af en krænkelse af en metabolisk forbindelse, sker dens dekompensation på grund af dannelsen af ​​acetyl-CoA for citronsyrecyklussen (gennem pyruvat) fra glycin, threonin, asparaginsyre og glutaminsyre syrer.

Niveauet af phenylalanin i blodserumet fra mødre til probander var 1,25 ± 0,12 mg% og blev taget som grundlag for udvælgelse af kvinder i en separat gruppe af "potentielle heterozygoter" ved screening for heterozygot transport af phenylketonuri. Phen-koncentration lig med eller lavere end 1,1 mg% blev brugt som norm for indholdet af Phen i blodet.

Fra 01/01/1997 til 01/01/1998 blev der inden for rammerne af et pilotscreeningsprogram på grundlag af Moskva City Clinical Hospital nr. 1 i Kursk lavet en undersøgelse af det kvantitative indhold af phenylalanin i blodet hos kvinder på forskellige stadier af graviditeten. Aminosyreniveauet blev bestemt i alle gravide kvinder i Kursk, som var registreret i svangerskabsklinikken, i hvert trimester. Koncentrationen af ​​Phen i kvinders fuldblod blev bestemt på tom mave (mere end 12 timer efter et måltid). Screeningsprogrammet undersøgte 4.739 gravide kvinder i alderen 14 til 48 år.

Koncentrationen af ​​phenylalanin i blodet hos gravide kvinder varierede fra 0,1 til 3,7 mg%: maksimum blev observeret i tredje trimester (0,65 ± 0,01 mg%), og minimum - i andet trimester af graviditeten (0,61 ± 0,01) mg%). Et signifikant fald i koncentrationen af ​​Phen blev noteret i graviditetens andet trimester sammenlignet med det første.

Blodphenylalaninniveauer lig med eller større end 1,2 mg% blev observeret hos 2,3% af alle screenede gravide kvinder.

Som et resultat af screeningen blev der dannet to grupper blandt de gravide kvinder, der blev screenet, afhængig af niveauet af phenylalanin i fuldblod:

1) Den første gruppe blev dannet af 89 gravide kvinder, hvor koncentrationen af ​​phenylalanin i blodet oversteg eller var 1,2 mg%, i hvert fald ved to målinger. Baseret på resultaterne af molekylær genetisk diagnostik blev 19 kvinder fra denne gruppe fundet at være heterozygote bærere af R408W-mutationen i exon 12 af FAH-genet.

2) Den anden gruppe repræsenterede en prøve på 73 gravide kvinder, hvis phenylalaninniveau ikke oversteg 1,1 mg% i hvert trimester af graviditeten. Som et resultat af DNA-diagnostik blev en kvinde fra denne gruppe fundet at være heterozygot for R408W-mutationen i exon 12 af FAH-genet.

For at løse undersøgelsens problemer blev der udført en sammenlignende analyse af det kvantitative indhold af frie aminosyrer hos gravide kvinder i den anden gruppe og ikke-gravide kvinder (donorer). Det er blevet fastslået, at det kvantitative indhold af en række frie aminosyrer i blodserumet hos gravide kvinder falder sammenlignet med deres niveau hos ikke-gravide kvinder: i graviditetens første trimester, et fald i koncentrationerne af glycin, valin, leucin og lysin blev noteret; i den anden - et fald i phenylalanin, histidin, cystein og en stigning i methionin sammenlignet med den første. De observerede forskelle er signifikante. Hovedårsagen til den afslørede variation i de kvantitative indikatorer for aminosyrer i blodserum hos kvinder under graviditet, sammenlignet med ikke-gravide kvinder, kan være en stigning i intensiteten af ​​aminosyremetabolismen i moderens krop på grund af processerne af histo- og organogenese.

De kvantitative indikatorer for aminosyrespektret af blodserum fra gravide kvinder, opnået af os, er i overensstemmelse med litteraturdata fra andre forskere opnået ved papirkromatografi. Dataene opnået som et resultat af vores undersøgelse ved hjælp af ionbyttersøjlekromatografi kan anbefales som de korrekte standardindikatorer for aminosyrespektret af blodserum hos ikke-gravide kvinder og under graviditet.

For at studere sammenhængen mellem indholdet af frie aminosyrer og niveauet af Phen i blodet blev der foretaget en sammenlignende analyse mellem den første og anden gruppe. Som et resultat blev der fundet en stigning i den kvantitative repræsentativitet af neutrale og hydrofobe aminosyrer i blodserumet hos kvinder med et FEN-niveau i blodet lig med eller større end 1,2 mg% sammenlignet med den anden gruppe af gravide kvinder (Phen mindre end eller lig med 1,1 mg%).

I andet trimester af graviditeten noterede vi et fald i niveauet af histidin (næsten to gange) hos gravide kvinder med et phenylalaninindhold i blodet på eller mere end 1,2 mg% sammenlignet med den anden gruppe (0,97 ± OD 6 mg% og 1, 65 ± 0,18 mg%, henholdsvis). Det er kendt, at den toksiske virkning af phenylalanin og ufuldstændigt oxiderede produkter af dets stofskifte kan forårsage en mangel på en række basiske aminosyrer.

Aminosyrespektret af blodserum hos gravide kvinder i de to overvejede prøver afveg ikke kun i det kvantitative indhold af individuelle aminosyrer, men også i arten af ​​deres indbyrdes variation. Sandsynligvis påvirker højere koncentrationer af glutaminsyre, alanin, valin, methionin, leucin, tyrosin og phenylalanin graden og arten af ​​variationen af ​​alle kvantitative indikatorer for aminosyrespektret hos gravide kvinder i den første gruppe sammenlignet med den anden.

Som en del af det igangværende studie er der lavet en undersøgelse af det kvantitative indhold af frie aminosyrer i blodserumet hos heterozygote bærere af FAH-genmutationen under graviditet. De opnåede data giver os mulighed for at fastslå, at den heterozygote transport af phenylalaninhydroxylase-genmutationen manifesterer sig hos kvinder under graviditeten ved en stigning i den kvantitative repræsentativitet af phenylalanin i blodet, som dog ikke overstiger de etablerede normer. Hos gravide kvinder, der er heterozygote for FAH-genmutationen, var det gennemsnitlige serum-PEN-niveau 1,21 ± 0,24 mg%.

Variationsmønstrene i indholdet af phenylalanin i gravide heterozygoter for FAH-genet, som vi identificerede som et resultat af denne undersøgelse, stemmer overens med tidligere opnåede data fra andre forfattere, men er karakteriseret ved lavere værdier. De opnåede værdier af indholdet af phenylalanin i blodet kan bruges som standardindikatorer, når der udføres en masseundersøgelse af gravide kvinder for heterozygot transport af phenylketonuri. Koncentrationen af ​​Phen i blodet, lig med eller højere end 1,2 mg%, kan betragtes som en indikation for inklusion af en gravid kvinde i gruppen af ​​"potentielle heterozygoter" for yderligere molekylær genetisk diagnose.

Sammenlignende analyse af aminosyrespektret af blodserum i heterozygote bærere af PKU under graviditet afslørede i modsætning til den anden gruppe (gravide kvinder med PEN-niveauer i blodet lig med eller under 1,1 mg%) et fald i threoninkoncentrationen og en stigning i alanin, valin, methionin, phenylalanin og tyrosin. Som følge heraf er der hos heterozygote bærere af phenylalaninhydroxylase-genmutationen under graviditet, som hos patienter med phenylketonuri (kapitel 4), et øget niveau af phenylalanin i blodserumet og en lav koncentration af den neutrale aminosyre threonin.

En sammenlignende analyse af standardstatistikker over det kvantitative indhold af frie aminosyrer hos kvinder, heterozygote bærere af phenylalaninhydroxylase-genmutationen under graviditeten og mødre, der fødte børn med PKU, blev udført. Der var et fald i niveauet af threonin, glycin, alanin og isoleucin i blodserumet fra gravide heterozygoter sammenlignet med obligate heterozygoter.

Samtidig afslørede analysen af ​​dendrogrammet af matrixen af ​​multiple korrelationer af det kvantitative indhold af frie aminosyrer i blodserumet fra gravide heterozygote bærere af FAH-genmutationen konjugationen af ​​koncentrationerne af threonin og methionin, glycin og serin, alanin, valin, leucin og isoleucin. Threonin er en forløber for glycin, serin, hvilket betyder, at et fald i det kvantitative indhold af threonin i blodserumet også kan forårsage et fald i koncentrationen af ​​glycin. Isoleucin, leucin, alanin er involveret i syntesen af ​​acetyl-CoA. Derudover er isoleucin, valin og methionin forstadier til succinyl-CoA, der bruges i citronsyrecyklussen.

Således adskiller aminosyrespektret af blodserum fra gravide kvinder, heterozygote bærere af FAH-genmutationen, sig fra spektret af obligate heterozygoter både i det kvantitative indhold af en række neutrale og hydrofobe aminosyrer og i arten af ​​deres korrelationsforhold. Sådanne ændringer i aminosyrespektret kan afhænge af følgende årsager: for det første er der under fysiologisk graviditet et fald i koncentrationen af ​​frie aminosyrer i blodserumet (kapitel 3); for det andet, hos obligate heterozygoter, som bar og fødte homozygoter (børn med PKU), opstod dekompensation af en latent genetisk defekt under graviditeten, og sandsynligvis forårsagede høje koncentrationer af Phen i blodet hos et udviklende foster en deformation af hele aminosyren stofskifte i moderens krop.

Hos heterozygote bærere af phenylketonuri i de to overvejede prøver er phenylalanin-metabolismeforstyrrelser forbundet med variabilitet i det kvantitative indhold af neutrale (threonin, glycin) og hydrofobe (alanin, isoleucin) aminosyrer. I betragtning af at mange forfattere klassificerer alanin, valin, leucin og isoleucin som neutrale aminosyrer i deres klassifikationer, kan vi kun tale om den indbyrdes afhængighed af neutrale og aromatiske aminosyrer i phenylketonuri og dens heterozygote transport.

Resultaterne af den biokemiske undersøgelse viste således, at brugen af ​​moderne forskningsmetoder (fluorometri og ionbytterkromatografi) kan reducere procentdelen af ​​fejl i bestemmelsen af ​​phenylalanin i blodet betydeligt og opnå mere nøjagtige værdier af det kvantitative indhold af aminosyren i blodet. De etablerede kvantitative indikatorer for aminosyremetabolisme kan anbefales som den korrekte standard til at udføre en masseundersøgelse af gravide kvinder for indholdet af phenylalanin i blodet med henblik på at identificere heterozygot transport, prænatal diagnose af PKU og deres introduktion i den medicinske praksis. genetisk rådgivning.

1. Abrosimova N.A., Barashnev Yu.I., Sivanova L.A., Nekrasova I.I. Ændring af metoden til mikrobiologisk bestemmelse af aminosyrer i blod og urin// Lab. sag 1974.- nr. 4.- S. 232-235.

2. Azizyan A.L. Ændringer i aminosyremetabolismen i nogle arvelige sygdomme hos børn med demenssyndrom. Abstrakt dis. til en læreplads trin. cand. honning. Nauk.-M., 1971.- 24 s.

3. Anisimov A.A. Fundamentals of Biochemistry.- M.: Higher School, 1986.1. S. 299.

4. Annenkov G.A. Genetisk heterogenitet af fenizhetonuri// Vopr. honning. Chemistry, - 1982. - T. 28, nr. 3. - S. 62-70.

5. Anennkov G.A., Safronov E.E., Rozovsky I.S., Bakharev V.A. Om muligheden for prænatal diagnose af phenylketonuri// Obstetrik og gynækologi. -1981. nr. 11. - S. 25-27.

6. Afanas'eva Yu.I., Yurina H.A. Histologi.- M.: Medicin, 1989.-671 s.

7. Badalyan L.O. Børneurologi.-M.: Medicin, 1975.-S. 260.

8. Baikov A.D., Sitnichenko E.I. Metode til påvisning af heterozygot transport i fenizhetonuri// Lab. en virksomhed. -1973. nr. 5. - S. 293-295.

9. Baranov B.C. Molekylær diagnostik af gensygdomme i Rusland: den nyeste viden og udsigter // Bulletin fra det russiske akademi for medicinske videnskaber. - 1993, nr. 9. - S. 2731.

10. Baranovskaya S.S. Molekylær genetisk analyse af phenylketonuri i St. Petersborg. Abstrakt dis. til en læreplads trin. cand. biol. Videnskaber. M., 1996. - 25 s.

11. I. Baranovskaya S.S. Shevtsov S.P., Maksimova S.P. et al. Spektret af mutationsskader på phenylalaninhydroxylasegenet hos patienter med phenylketonuri i St. Petersborg// Dokl. AN. 1995.-T. 340.-№5.-S. 709-712.

12. Barashnev Yu.I., Veltishchev Yu.E. Arvelige stofskiftesygdomme hos børn. M.: Medicin, 1978. - 318 s.

13. Berezov T.T., Korovkin B.F. Biologisk kemi.-M.: Medicin, 1990.-S. 28-37, 332-368.

14. Bibileishvili 3. Materialer til de kliniske og biokemiske karakteristika ved graviditet, fødsel og postpartum perioden. Abstrakt dis. til en læreplads trin. cand. honning. Videnskaber. Tbilisi, 1966.- 25 s.

15. Biokemiske undersøgelser af patologiske processer: en samling af artikler.- Riga: Zinatne, 1983.- S. 92-97.

16. Arvelighedens biokemi./ Pr. fra japansk. Myshkina S.I.; under. udg. Larsky E.G. Moskva: Medicin, 1979.

17. Blyumina M.G. Heterozygote kvinders rolle for phenylketonuri-genet i oprindelsen af ​​spontane aborter og forstyrrelser af intrauterin udvikling af fosteret.// Genetik. -1972. T.8. - Nr. 3 - S. 132-138.

18. Blyumina M.G. Spontane aborter hos kvindelige bærere af PKU-genet // Obstetrik og gynækologi. 1972. - nr. 5. - S. 52-55.

19. Blyumina M.G. Fænotypisk polymorfi af phenylketonuri (psykiske og biokemiske lidelser) og dens mulige årsager. Abstrakt dis. til en læreplads trin. dok. honning. Videnskaber. M., 1973. - 53 s.

20. Blyumina M.G. Obstetriske problemer med phenylketonuri // Obstetrik og gynækologi. 1976. - nr. 12. - S. 54-56.

21. Blyumina M.G. Niveauet af phenylalanin i blodserumet fra heterozygoter for phenylketonuri-genet under betingelser med øget proteinkatabolisme // Genetik. -1981. -T.N. nr. 5. - S.910-914.

22. Blyumina M.G., Sitnichenko E.I., Baikov A.D. Om spørgsmålet om genetisk heterogenitet af phenylketonuri// Genetik. 1974. - T. 10. - Udgave. 6.-S. 147-155.

23. Blyumina M.G., Sitnichenko E.I. Koncentrationen af ​​phenylalanin i blodserum hos patienter med fenizhetonuri med varierende sværhedsgrad af sygdommen // Genetik, - 1971. - T. 7, nr. 4, - S. 143-148.

24. Sygdomme i nervesystemet (en vejledning for læger), bind II.- M.: Medicin, 1995,- S. 275-276.

25. Bohinski R. Moderne synspunkter i biokemi: TRANS. fra engelsk. -M.: Mir 1987.-529 s.

26. Bochkov N.P., Zakharov A.F., Ivanov V.I. Medicinsk genetik (manual for læger) // USSR Academy of Medical Sciences. M.: Medicin, 1984.- S. 186-189.

27. Bochkov N.P. Klinisk genetik: lærebog. M.: Medicin, 1997.-288 s.

28. Veltishchev Yu.E., Ermolaev M.V., Ananenko A.A., Knyazev Yu.A. stofskifte hos børn. M.: Medicin, 1983. - 463 s.

29. Wiederschein G.Ya. Nogle problemer og perspektiver i studiet af arvelige enzymopatier// Vopr. honning. Kemi.- 1982. Nr. 3.- S. 22

30. Viktorova T.V., Murzabaeva S.Sh., Karunas A.S. et al. Molekylær genetisk analyse af phenylketonuri i Bashkiria // Genetik. -1997. T. 33, nr. 7. - S. 992-995.

31. Vtorova V.G., Savchenko T.N., Martysh N.S., Kuznetsova JI.B. Særlige kendetegn ved det beige- og aminosyrespektrum af blodet hos moderen og fosteret ved diabetes mellitus// Pædiatri.-1980.- Nr. 8.- S. 12-15.

32. Vysotsky V.G., Vlasova T.V., Ushakov A.S., Shishkina S.K. Frie aminosyrer i blodplasma i fordøjelsesproteinmangel hos mennesker//Vopr. ernæring. - 1974, - nr. 2. - S. 16-20.

33. Glezerman T. B., Kalmykova L. G. Neurologisk og neuro-psykologisk undersøgelse af heterozygoter for phenylketonuri // Proceedings of the Moscow Research Institute of Psychiatry under Sundhedsministeriet i RSFSR - 1975, - T. 72. - S. 252-261.

34. Gorbunova V.N., Baranov B.C. Introduktion til molekylær diagnostik og genterapi af arvelige sygdomme. St. Petersborg: Speciallitteratur, 1997. - 287 s.

35. Grigoryeva N.K. Fænotypiske manifestationer af phenylketonuri hos homo- og heterozygote bærere// Human Genetics and Pathology: Proceedings of the second final conference of medical. genetikere / under. udg. V.P. Bobler-brøl. Tomsk: Publishing House Vol. Univ., 1992.- 246 s.

36. Grigoryeva N.K. Manifestationer af phenylketonuri-genet i heterozygote bærere. Abstrakt dis. til en læreplads trin. cand. honning. Videnskaber. - M

37. Deryabin V.E. Multidimensionel biometri for antropologer. M.: Publishing House of Moscow University, 1983.-227 s.

38. Diagnose af heterozygot (skjult) transport af phenylketonuri-genet i medicinsk genetiske konsultationer (retningslinjer) .- M: MZ USSR, 1976. -28 s.

39. Drill I. K. Aminosyremetabolisme under graviditet (litteraturgennemgang)// Vopr. och. måtte. og børn. 1980.- T. 25, nr. 5.- S. 51-55.

40. Dyachkova A.D., Lebedev B.V. Nogle indikatorer for metabolismen af ​​phenylalanin og tyrosin i fenizhetonuri hos børn // Spørgsmål om moderskab og barndom. 1969. -T. 14. - Nr. 7. - S. 29-32.

41. Dyachkova A.Ya., Lebedev B.V. Krænkelse af metabolismen af ​​phenylalanin ved phenylketonuri// Journal of neuropathology and psychiatry opkaldt efter S.S. Korsakov 1969. - T. 69. - Udgave 10. - S. 1588-1591.

42. Dyachkova L.Ya., Lebedev B.V. Om spørgsmålet om bestemmelse af heterozygot transport for phenylketonuri-genet// Pædiatri. 1969. - nr. 8. - S. 50-53.

43. Dubinin N.P. Generel genetik. M.: Nauka, 1970.- S. 205-206.

44. Davini T., Gergey Ya Aminosyrer, peptider, proteiner: Pr. fra engelsk - M.: Mir, 1976, - S. 173-186.

45. Dugas G., Penny K. Bioorganisk kemi: Pr. fra engelsk.-M.: Mir, 1983.-S. 26-103.

46. ​​Duran B., Odelya P. Klyngeanalyse. M.: Statistik, 1977.38 s.

47. Egorova A.I., Aksenova N.M. Dynamik af indholdet af frie aminosyrer i blodserumet hos nyfødte med hæmolytisk sygdom// Vopr. och. måtte. og børn - 1972, - nr. 1. - S. 87-88.

48. Zaitseva H.A. Dannelse af den metaboliske fond af frie aminosyrer i humane væv i tidlig ontogenese. Abstrakt dis. til en læreplads trin. cand. biol. Videnskaber. Donetsk, 1972.- 25 s.

49. Zapadnkzh V.I., Kuprash L.P., Zaika M.U., Bezverkhaya I.S. Aminosyrer i medicin. Kiev: Zdorov "I", 1982.- 200 s.

50. Ivashchenko T.E., Belova E.G., Baranov V.C. En simpel pålidelig metode til påvisning af R408W-mutationen af ​​det 12. exon af phenylalaninhydroxylasegenet i den molekylære diagnose af phenylketonuri// Genetics.-1993.-T. 29. - Nr. 5. S. 862-865.

51. Iverla K. Faktoranalyse. Om. med ham. M.: Statistik, 1980.- 398 s.

52. Ismailova S.A., Aripjanov K.A., Niyazov E.L. Aminosyrespektrum af blod i post-term graviditet og nefropati// Jordemoder. og gin.- 1973. - nr. 6. - S. 68-69.

53. Kalinina L.V., Gusev E.I. Arvelige sygdomme i stofskiftet og phakomatoses. M.: Medicin, 1981.-248s.

54. Kozarenko T.D., Zuev S.N., Mulyar N.F. Ionbytterkromatografi af aminosyrer (teoretisk grundlag og praksis) - Novosibirsk: Nauka. Sibirisk gren, 1981. 159 s.

55. Kon R.M., Roth K.S. Tidlig diagnosticering af stofskiftesygdomme. M.: Medicin, 1986.- S. 332-337.

56. Korabelytsikova N.I. Indholdet af frie aminosyrer i blodserumet og deres udskillelse i urinen hos raske kvinder med normal graviditet // Obstetrik og gynækologi. 1970. -№5.-S. 58-61.

57. Korabelytsikova N.I. Om spørgsmålet om forstyrrelser i aminosyremetabolismen i blodserum hos gravide kvinder med reumatisk hjertesygdom// Vopr. gigt.-1970.-Nr. 4.- S. 43-48.

58. Korabelytsikova N.I. Reumatisme, dets forløb og behandling hos gravide kvinder i lyset af undersøgelsen af ​​nogle indikatorer for stofskifte. Auto-ref. dis. for en kandidat uch. trin. dok. honning. nauk.- M., 1972.- 35 s.

59. Koroleva I.A. Aminosyremetabolisme i phenylpyrodrueus oligofreni og Downs sygdom. Abstrakt dis. til en læreplads trin. cand. honning. Videnskaber. -M., 1968. 15 s.

60. Krasnopolskaya K.D. Genetiske baser og metoder til biokemisk diagnostik af arvelige stofskiftesygdomme. Abstrakt dis. for en kandidat uch. trin. dok. biol. nauk.- M., 1985.- 53 s.

61. Krasnopolskaya K.D., Vestinetskaya L.I., Lebedev B.V. Gat-ri test til bestemmelse af phenylalanin i blodet//Lab. en virksomhed. 1971.- nr. 11.-S. 687-689.

62. Kupriyanova E.M., Stepanov A.A. Aminosyre- og proteinsammensætning af blodserum ved betændelse i kønsorganerne// Jordemoder. og gin.-1974,-№2.-S. 64-65.

63. Kucherenko N.E. Biokemi: lærebog - Kiev: Vyscha shkola, 1988. -434 s.

64. Lakin G.F. Biometri. M.: Højere skole, 1990. - 352 s.

65. Laboratorieforskningsmetoder i klinikken: en opslagsbog, red. prof. V.V. Menshikov. M.: Medicin, 1987, - S. 224.

66. Laptev A.V., Chestkov V.V. Dynamikken af ​​egenskaberne af leverphenylalaninhydroxylase i human embryogenese // Ontogenese. 1990. - V.21. -№2.-S. 138-144.

67. Lebedev B.V. Fenylketonuri hos børn. Abstrakt dis. til en læreplads trin. dok. honning. Videnskaber. M., 1970.- 47 s.

68. Lebedev B.V., Blyumina M.G. Fenylketonuri hos børn. M.: Medicin, 1972. -152 s.

69. Levin F.B. Ekspresmetode til bestemmelse af indholdet af phenylalanin i blodet// Vopr. honning. Kemi.-1970. T. 16, nr. 3.- S. 326-329.

70. Forelæsninger om medicinsk genetik / Udg. L.A. Prokofieva-Belgovskaya, V.P. Efroimson. M.: Medicin, 1974.- S. 57-64.

71. Lehninger A. Fundamentals of biochemistry: I 3 bind T.1. Om. fra engelsk. M.: Mir, 1985.-368 s.

72. Lilyin E.T., Bogomazov E.A., Hoffman-Kadoshnikov P.B. Genetik for læger. M.: Medicin, 1990. -254 s.

73. Lifanova V.M. Proteiner og nogle frie aminosyrer i blodserum under normal graviditet og sen toksikose hos gravide kvinder. Abstrakt dis. til konkurrencen uch. trin. cand. honning. Videnskaber. Omsk, 1966.- 13 s.

74. Makarov I.O. Den funktionelle tilstand af moder-placenta-foster-systemet i præeklampsi. Abstrakt dis. til konkurrencen uch. trin. dok. honning. nauk.-M., 1988.-48s.

75. Maksimov G.K., Spitsin A.N. Statistisk modellering af multidimensionelle systemer i medicin. M.: Medicin, 1981. -144 s.

76. Mandel I.D. klyngeanalyse. M.: Finans og statistik, 1986.-176 s.

77. Marincheva G.S., Gavrilov V.I. Mental retardering ved arvelige sygdomme. M.: Medicin, 1988. - S. 147-151.

78. Murray R., Grenner D., Meyes P., Rodwell W. Human biokemi: I 2 bind. T. 1. Pr. fra engelsk. M.: Mir, 1993. - 415 s.

79. Murray R., Grenner D., Meyes P., Rodwell W. Human biokemi: I 2 bind. T. 2. Pr. fra engelsk. M.: Mir, 1993. - 384 s.

80. Metzler D. Biokemi: kemiske reaktioner i en levende celle. I 3 bind. Om. fra engelsk. Ed. Braunstein A.E., Ginodman L.M., Severina E.S. - M.: Mir. 1980. -T.Z. - 488 s.

81. Murzabaeva S.Sh. Fenylketonuri i Republikken Bashkortostan (klinisk epidemiologisk og molekylærgenetisk undersøgelse). Autoref. dis. til en læreplads trin. cand. honning. Videnskaber - Perm, 1997. - 20 s.

82. Musil Ya Fundamentals af biokemi af patologiske processer / Pr. fra tjekkisk. V.V. Yazvikov. M.: Medicin, 1985. - 430 s.

83. Mukhamedzhanov E.K. Indflydelse af forskellige tilførsel af kroppen med protein og essentielle aminosyrer på puljen af ​​frie aminosyrer i blod og væv// Vopr. ernæring.-1988.-№ 2.- S. 27-32.

84. Arvelige sygdomme under graviditeten: Pr. fra engelsk / red. D.D. Shulman, D.L. Simpson M.: Medicin, 1985.- 512 s.

85. Arvelig menneskelig patologi: I 2 bind. Under. i alt udg. Yu.E. Veltishcheva, N.P. Bochkova., T. 1.- M. 1992. 276 s.

86. Narzykulova S.A. Indholdet af frie aminosyrer i blodserumet hos gravide med Botkins sygdom // Jordemødre. og gin.-1972. nr. 7. -S. 65-67.

87. Narzykulova S.A. Frie aminosyrer i blodserum og urin hos raske kvinder i graviditetens dynamik.// Med. magasin Usbekistan 1972. Nr. 6. - S. 43-45.

88. Netahata Zh.N., Lyapun S.N. Indikatorer for aminosyremetabolisme i indre organers patologi (litteraturgennemgang) // Sovjetisk medicin.- 1973. Nr. 3. - S. 38-43.

89. Odai D. Molekylær basis for fænotypisk variabilitet i phenylketonuri hos børn. Abstrakt for en kandidat uch. trin. cand. biol. Videnskaber. M., 1994. - s. 23.

90. Hovedretningerne i kampen mod arvelige og medfødte menneskelige sygdomme., M. VNIIMI, V. 3. - 66 s.

91. Patologisk anatomi af det menneskelige genom. / Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Novosibirsk: Nauka, Sibirisk afdeling af Det Russiske Videnskabsakademi, 1997. -224 s.

92. Pogorelova T.N. Indholdet af frie aminosyrer i moderkagen, navlestrengsblod og veneblod hos kvinder i barsel under præmatur graviditet// Vopr. honning. Kemi - 1970. - T. 16, nr. 4, - S. 339 342.

93. Pogorelova T.N. Nogle enzymer af aminosyremetabolisme i moderkagen og fosterets membraner i ukompliceret graviditet// Jordemoder. og gin.-1971. nr. 8, - S. 36-39.

94. Pogorelova T.N. Fordelingen af ​​aminosyrer i hjerneregionerne under normale forhold og ved iltforgiftning. Abstrakt dis. til konkurrencen uch. trin. cand. biol. Videnskaber. Rostov ved Don, 1966.- 15 s.

95. Pokrovsky A.A., Somin V.I., Ekimovsky A.P. Om forholdet mellem indholdet af frie aminosyrer i væv og blodplasma ved beige mangel i forsøget// Vopr. ernæring.-1974.-№ 1.- S. 8-15.

96. Forebyggelse af arvelige sygdomme (Samling af værker). Moskva: Højere skole. 1987. -151 s.

97. Rakhimbaeva R.M. Udveksling af frie aminosyrer mellem mor og foster under fødslen / / Med. zhur. Usbekistan.-1971.- Nr. 7.-S. 56-57.

98. Safronova E.E., Anennkov G.A. Ændring af Eiling-metoden til bestemmelse af aktiviteten af ​​phenylalaninhydroxylase // Lab, sag -1982, - nr. 5. - S. 40-43.

99. Safronova E.E., Rybakova N.A., Anennkov G.A. Anvendelse af den modificerede Eyling-metode til at identificere homo- og heterozygoter for phenylketonuri-genet// Questions of Medical Chemistry. 1982. - nr. 3. -S. 70-73.

100. Semenov N.V. Biokemiske komponenter og konstanter af flydende medier og humant væv.-M.: Medicin, 1971.- 151 s.

101. Sitnichenko E.I. Biokemisk polymorfi af phenylketonuri. Abstrakt for en kandidat uch. trin. cand. biol. Videnskaber. M., 1974.-27 s.

102. Sitnichenko E.I., Blyumina M.G. En forenklet metode til bestemmelse af koncentrationen af ​​phenylalanin i blodserum // Lab. sag.- 1972.-№7,-S. 441-442.

103. Skachkov M.M. Relevans af phenylalanin hydroxylase og phenylalanin metabolisme i phenylketonuri og eksogen leverskade: Sammendrag af afhandlingen. for en kandidat uch. trin. cand. honning. Videnskaber. M., 1975. - 30 s.

104. Sorokina T.T., Grigorieva N.K. Manifestation af PKU-genet i heterozygote bærere: Tez. rapport// All-Union Symposium: Aktuelle spørgsmål om forebyggelse af arvelige sygdomme. M., 1986. S. 150.

105. Sorokina T.T., Grigorieva N.K. Tidlige manifestationer af phenylketonuri hos børn. Tez. rapport// All-Union Symposium: Aktuelle spørgsmål om forebyggelse af arvelige sygdomme. Moskva, 1986.- S. 117.

106. Strayer L. Biokemi: I 3 bind Pr. fra engelsk - M .: Mir, 1985.-T. 2.-312 s.

107. Strayer L. Biokemi: I 3 bind Pr. fra engelsk - M .: Mir, 1985.-T. 3.-400 s.

108. Tutova I.M. Om indholdet af frie aminosyrer i kvinders blod under normal graviditet// Obstetrik og gynækologi. -1970 - nr. 5. S. 59-61.

109. Tyutina E.M. Indholdet af frie aminosyrer i blodet hos kvinder under normal graviditet// Jordemoder. og gin. - 1968. N 7. - S. 2629.

110. Tyutina E.M. Indholdet af frie aminosyrer i blodet og urinen hos kvinder med normal og kompliceret af sen toksikose af graviditeten. Abstrakt dis. til konkurrencen uch. trin. cand. honning. Videnskaber. L., 1969.- 19 s.

111. Tyutina E.M., Tyutin L.A. Den kliniske betydning af bestemmelsen af ​​frie aminosyrer i blod og urin hos kvinder, der lider af toksikose i anden halvdel af graviditeten// Obstetrik og gynækologi. 1970. - nr. 5. -S. 62-65.

112. Urbakh V.Yu. Statistisk analyse i biologisk og medicinsk forskning. Moskva: Medicin, 1975. 295 s.

113. Usacheva N.T., Lebedev B.V. Om karakteristika ved endogen aminosyreubalance i PKU// Pædiatri. 1969. - nr. 8. - S. 48-50.

114. Fadeeva M.A., Deshchekina M.F. Indholdet af frie aminosyrer i blodserumet og deres udskillelse i urinen hos børn med intrakranielt fødselstraume// Vopr. och. måtte. går. -1970. -T. 15, nr. 12.-S. 55.

115. Khazan M.A., Tsivin B.C., Kanchuk L.A. Ændring af adskillelsen af ​​aminosyrer i aminosyreanalysatoren // Lab. en virksomhed. 1982. -№ 3. -S. 54.

116. Khashen R., Sheikh D. Essays om patologisk biokemi. M.: Medicin, 1981 .-S. 60-61.

117. Henschen A., Hupe K.-P., Lotspeich F., Welter W. Højtydende væskekromatografi i biokemi. Om. fra engelsk. M.: Mir, 1988.-687 s.

118. Khmelevsky Yu.V., Usatenko O.K. De vigtigste biokemiske konstanter for en person under normale og patologiske forhold. K .: Sund "I. - 1984. - 120 s.

119. Khosh G.M., Budyka L.A. Aminosyresammensætning af blod hos raske fuldbårne nyfødte// Vopr. och. måtte. og det.-1970.- nr. 12-S. 54-55.

120. Khosh G.M., Budyka L.A. Fuldblodsaminosyrer hos nyfødte med intrakranielt fødselstraume// Vopr. och. måtte. og børn - 1972, - T. 17, nr. 3.-S. 90

121. Khosh G.M., Budyka L.A. Frie aminosyrer af fuldblod hos raske fuldbårne, for tidligt fødte og efterbårne nyfødte// Vopr. och. måtte. og børn - 1971, - T. 16, nr. 8. - S. 30-32.

122. Tsvetkova IV Prænatal diagnose af arvelige metaboliske defekter// Resultater af videnskab og teknologi. Menneskelig genetik. -1991.- T. 9.-S. 5-53.

123. Chestkov V.V., Kovalev L.I., Shishkin S.S. et al. Oligomerisering af phenylalaninhydroxylase efter aktivering med phenylalanin// spørgsmål om medicinsk kemi. -1985. -T.31. -Problem. 4. S. 60-65.

124. Chestkov V.V. Shishkin S.S. Genetisk heterogenitet og tilgange til prænatal diagnose af phenylketonuri// spørgsmål om medicinsk kemi. 1986. - T. 32. - Udgave. 4. - S. 7-12.

125. Chistik F.D., Zhiltsova I.V., Veropotvelyan P.N. et al. Erfaring med at organisere regional forebyggelse af phenylketonuri // 2nd All-Union. lægekongres genetikere. Alma-Ata, 4.-6. december 1990, Abstracts. dokl.- M., 1990.-S. 480.

126. Shishkin S.S., Kalinin V.N. Medicinske aspekter af biokemisk og molekylær genetik. Moskva.: Higher School - 1992. -216 s.

127. Yurgelyavichyus V. Massepåvisning af fenizhetonuri og diagnose af heterozygot transport i den litauiske SSR. Tez. rapport// All-Union Symposium: Aktuelle spørgsmål om forebyggelse af arvelige sygdomme. Moskva, 1986. - S. 137.

128. Yurgelyavichyus V.V. Organisation og resultater af tidlig påvisning af fenizhetonuri i den litauiske SSR og problemer med biokemisk bestemmelse af heterozygoter. Tez. rapport// Spørgsmål om forebyggelse af arvelige sygdomme hos børn. Vilnius, 1987.- S. 119-129.

129. Jakubke H-D., Eshkayt X. Aminosyrer. Peptider. Egern. Om. med ham. M.: Mir, 1985.- 456 s.

130. Yalviste H.I. Indholdet af aminosyrer i blodserum og urin ved sen toksikose hos gravide kvinder // Proceedings in Medicine fra Tartu State University. Univ. - 1973. - Nr. 27, udg. 303, - S. 56-66.

131. Annenkov G.A. Phenylketonuri og hyperphenylalaninæmi: klinisk-genetisk klassificering af 14 former.// Zh. Nevropatol. Psykiatri. 1984.-Vol. 84. - Nr. 3. - S. 351-356.

132. Antonozzi I., Carducci C., Vestri L. Plasmaaminosyreværdier og pancreas beta-cellefunktion ved phenylketonuri.// J. Inherit. Metab. Dis. -1987,- Vol.10.-№1,-P. 66-72.

133. Benevenga N.J., Steele R.D. Bivirkninger af overdreven indtagelse af aminosyrer.// Annu. Rev. Nutr.- 1984.- nr. 4.- S. 157-181.

134. Clemens P. C., Burmester J. G., Prankel B. H. og et. al. Phenylalanin og andre aminosyrer ved phenylketonuri.// J. Inherit. Metab. sygdom. -1993.- Bd. 16, nr. 16, -P. 1045-1046.

135. Clemens P.C., Burmester J.G., Wiegand G. og et.al. Phenylalanin, andre store neutrale aminosyrer og RNA-katabolitter som markører for proteinbiosyntese i phenylketonuri brev, kommentar.// Metabolism.-1993.~ Vol. 42.-№4.- S. 518-521.

136. Di Leila A.G., Marvit J., Brayton K., Woo S.L. En aminosyresubstitution involveret i phenylketonuri er i koblingsuligevægt med DNA-haplotype 2// Nature. 1987. - Vol. 327. - nr. 6120. - S. 333-336.

137. Domer K., Schulze S. Refrense værdier for plasma aminosyrer i løbet af graviditeten.// Z. Geburtshilfe. Perinatol.- 1993.- Vol.197.- Nr. 3.- S. 141-143.

138. Duczynska N., Cabalska B., Nowaczewska I. og et.al. Evaluering af aminosyrer i plasma og fostervand hos kvinder fra genetiske risikogrupper.// Probl. Med. Wieku. Rozwoj. 1990, - nr. 16. - S. 103-115.

139 Eisensmith R.C.; Martinez D.R.; Kuzmin A.I. og et al. Molekylær basis for phenylketonuri og en sammenhæng mellem genotype og fænotype i en heterogen sydøstlig amerikansk befolkning.// Pædiatri. 1996. - Vol.97. - Nr. 4. -P.512-516.

140 Evans S. J.; Wynne-Williams T.C.; Russell C.A. og et al. Hyperphenylalaninæmi hos nyfødte babyer, der ernærede forældre (brev).// Lancet.1986. bind. 2.- nr. 8520. - P. 1404-1405.

141. Farquhar D.L., Simpson G.K., Steven F. og et.al. Præ-konceptuel diætstyring for maternel phenylketonuri// Acta. pædiatri. Scand.1987. bind. 76. - Nr. 2. - S. 279-283.

142. Freehauf C.L.; Lezotte D.; Goodman S.L.; Mc Cabe E.R. Bærerscreening for phenylketonuri: sammenligning af to diskriminantanalyseprocedurer.// Am. J. Hum. Genet. 1984.-Vol. 36. - Nr. 6. - S. 1180-1189.

143. Frits A., Hommes G., Editor B. Teknikker i diagnostisk human biokemisk genetik. 1994.

144. Furesz T.C., Moe A.J., Smith C.H. To kationiske aminosyretransportsystemer i humane placentale basale plasmamembraner.// Am. J. Physiol.-" 1991.- Vol. 281.- Nr. 8.- S. 246-252.

145. Gardiner R.M. Transport af aminosyrer over blod-hjerne-barrieren: implikationer for behandling af maternal phenylketonuri.// J. Inherit. Metab. Dis. 1990. - Bd. 13. - Nr. 4. - P. 627-633.

146. Guldberg Per., Guttler Flemming. PCR- ved diagnosticering af phenylketonuri// Ann. Med. 1992. - Bd. 24. - Nr. 3. - S. 187-190.

147. Guttler F., Lou H. Diætproblemer ved phenylketonuri: effekt på CNS-transmittere og deres mulige rolle i adfærd og neuropsykologisk funktion.// J.Inherit.Metab.Dis. -1986. -9 Supple 2. S. 169-177.

148 Guttler F.; Woo S.L. Molecular genetics of PCU.// J.Inherit.Met ab.Dis. 1986. - 9 Smidig. 1. - S. 58-68.

149 Guttler F., Ledley F.D., Lidsky A.S. DiLella A.G. og et al. Korrelation mellem polymorfe DNA-haplotyper ved phenylalanin-hydroxylase-locus og kliniske fænotyper af phenylketonuri // J. Pediatr. -1987. - bind. 110.-№1.-P. 68-71.

150. Hanley W.B., Clarke J.T., Schoonheyt W. Maternal phenylketonuria (PKU) en anmeldelse// Clin. Biochem. - 1987.- Bd. 20. - nr. 3. -P. 149-156.

151. Hørte G.S.; Secor-McVoy J.R.; Wolf B. En screeningsmetode for biotinidasemangel hos nyfødte.// Clin.Chem. 1984. - Bd. 30. - Nr. 1. -P. 125-127.

152. Hilton M. A., Sharpe J. N., Hicks L. G., Andrews B. F. En simpel metode til påvisning af heterozygote bærere af genet for klassisk PNA.// J. Pediatr. 1986. - Vol. 10, nr. 4. - S. 601-604.

153. Hjelm M., Seakins J., Antoshechkin A. Indikationer på ændret aminosyrehomeostase i ubehandlet og behandlet PKU.// Acta. Pædiatr. Suppl.-1994.- nr. 407.-P. 57-59.

154. Hoskins J.A., Holliday S.B., Greenway A.M. Metabolismen af ​​kanelsyre af raske og phenylketonuriske voksne: en kinetisk undersøgelse// Biomed. Masse. Spectrom.- 1984. Vol. 11.- nr. 6.- S. 296-300.

155. Hyanek J., Bendl J., Zeman J. og et.al. Maternel hyperphenylala-ninæmi i en population af raske tjekkiske kvinder: 18 års erfaring med mas screening, diætterapi og metabolisk overvågning / / Cas. Lek. Cesk. 1996. - Vol. 135, - No. 2. - S. 50 - 53.

156. Jordan M.K., Brunner R.L., Yunt M.M., Berry H.K. Foreløbig støtte til oral administration af valin, isoleucin og leucin til phenylketonuri.// Dev. Med. barn. Neurol. -1985. bind. 27. - nr. 1, - S. 33-39.

157 Karl P.I., Tkaczevski H., Fisher S.E. Karakteristika for histidinoptagelse af humane placentale mikrovilløse membranvesikler.// Pediatr. Res. -1989.- Bd. 25. - nr. 1. S. 19-26.

158. Kaufman S. Enzymology of the phenylalanin-hydroxylating system// Enzyme. -1987. bind. 38. - Nr. 1 - 4. - S. 286-295.

159. Koch R., Friedman E. G., Wenz E. og et.al. Maternal phenylketonuri.// J.Inherit.Metab.Dis. -1986. -9 Supple 2. S. 159-168.

160. Kremenski I., Borisov I., Barov D, Katsulov A. Plasmaaminosyreprofilen for kvinder med en normal graviditet og i præeklampsi.// Akush. Ginekol. Sofia.- 1990,- Bd. 29, - nr. 6. - S. 5-9.

161. Kudo Y., Boyd C.A. Transport af aminosyrer af den humane placenta: forudsagte virkninger herpå af maternel hyperphenylalaninæmi. // J. Inherit. Metab. Dis.-1990. bind. 13. - Nr. 4. - P. 617-626.

162. Kudo Y., Boyd C.A. Human placenta L-tyrosintransport: en sammenligning af børstekant- og basalmembranvesikler. // J. Physiol. Lond. 1990. -№426.- S. 381-395.

163. Kwok S.C.M, Ledley F.D., DiLella A.G. og et al. Nukleotidsekvens af en komplementær DNA-klon i fuld længde og aminosyresekvens af Human Phenylalanine Hydroxylase// Biochemistry, 1985. Nr. 24. - S. 556-561.

164. Lehmann W.D. Fremskridt i identifikation af heterozygoten ved phenylketonuri// J. Pediatr. -1989, bind. 114. -nr. 6. S. 915-923.

165. Lellis W.A., Speer V.C. Den diegivende sos behov for aromatiske aminosyrer.// J. Anim. sci. 1985. - Bd. 61.- nr. 6. - P. 1448-1453.

166. Levy H. L. Maternal phenylketonuria. Gennemgang med vægt på patogenese// Enzym. 1987. - V. 38.- Nr. 1 - 4. - S. 312-320.

167. Levy H.L., Lobbregt D., Sanaricq C., Snyderman S.E. Sammenligning af phenylketonuriske og nonphenylketonuriske søskende fra ubehandlede graviditeter hos en mor med phenylketonuri// Amer. J. Med. Genet. 1992. - V. 44. - Nr. 4, -P. 439-472.

168. Levy H.L.; Lobbregt D.; Barnes P.D.; Poussaint T.Y. Maternal phenylketonuria: magnetisk resonansbilleddannelse af hjernen hos afkom.// J. Pediatr 1996. Vol. 128.- nr. 6,- S. 770-775.

169. Lewis S.A., Lyon I.C., Elliott R.B. Resultat af graviditet hos rotter med mild hyperphenylalaninæmi: implikationer for håndteringen af ​​"human maternal PKU".// J. Inherit. Metab. Dis. 1985. - Bd. 8.- nr. 3.-P. 113-117.

170. Lidsky A.S.; Robson K.J.; Thirumalachary C. og et.al.

171. PKU-locuset hos mennesket er på kromosom 12.// Am. J. Hum. Genet. 1984. Bd. 36. -#3. -P. 527-533.

172. Loo Y.H., Hyde K.R., Lin F.H., Wisniewski H.M. Celebrale biokemiske abnormiteter i eksperimentel maternal phenylketonuria: gangliosider og sialoglycoproteins.// Life Sci.- 1985. Vol.37. - Nr. 22. - S. 2099-2109.

173 Lou H.C., Lykkelund C., Gerdes A.M. og et al. Øget årvågenhed og dopaminsyntese ved store doser af tyrosin eller phenylalanin-restriktion ved phenylketonuri.// Acta. pædiatri. Scand. 1987. - Vol. 76.-#4. - S. 560-565.

174 Mac Mahon R.A., Erampton R.J., Yardley R.W. Virkning på fosteret af infusion af et kommercielt aminosyrepræparat til et drægtigt får.// Biol. nyfødt. -1990.- Vol.57. nr. 3 - 4. - S. 231-237.

175. Mary A., Hilton Ph.D., Lee G. og et.al. En simpel metode til påvisning af hetrozygote bærere af genet for klassisk phenylketonuri.// The Journ. af pædiatrien. 1986. - Vol. 109. - Nr. 4. - S. 601-604.

176. Matalon R., Michals K. Phenylketonuria: screening, behandling og maternal PKU.// Clin. Biochem. 1991. - Vol. 24. - Nr. 4. - S. 337-342.

177. Morris N.H., Burston D., Ramsay B. Frie aminosyrekoncentrationer i normale og unormale placentavilli i tredje trimester.// Eur. J.Clin. Invest.- 1995.-№10.-P. 796-798.

178 Naylor E.W, Ennis D., Davidson A.G. og et al. Guanosintrifosfatcyclohydrolase I-mangel: tidlig diagnose ved rutinemæssig urinpteridinscreening// Pædiatri. 1987. Bd. 79. - Nr. 3. - S. 374 - 378.

179. Niwa T. Massespektrometri ved forstyrrelser af organisk syremetabolisme.// Clin. Chim. acta. 1995, - nr. 9 -10. - s. 241-242; 293-384.

180. Okano Y.; Chow I.Z.; Isshiki G. og et.al. Effekter af phenylalanin-belastning på proteinsyntese i føtalt hjerte og hjerne hos rotter: en eksperimentel tilgang til maternal phenylketonuri.// J. Inherit. Metab. Dis. -1986,-Vol.9.-No.1.-P. 15-24.

181. Okano Y.; Isshiki G. Newborn massescreening og molekylær genetik af phenylketonuria i Østasien.// Sydøst. Asien. J Trop. Med. offentlig. sundhed. -1995. - bind. 26 Suppl 1. S. 123-129.

182. Ponzone A., Guardamagna O., Spada M. og et.al. Hyperphenylalaninæmi og pterin metabolisme i serum og erytrocytter.// Clin. Chim. acta. 1993. - Vol. 216.- nr. 1 - 2. - S. 63-71.

183 Pueschel S.M., Boylan J.M., Jackson B.T. og et al. Føtomaternele placentaoverførselsmekanismer af aromatiske aminosyrer i Macaca mulatta.// J. Reprod. Med. 1985. - Bd. 30, - nr. 11. - P. 879-883.

184. Rey F.; Munnich A., Lyonnet S.; Rey J. Klassificering og heterogenitet af hyperphenylalaninæmi forbundet med en phenylalaninhydroxylase-mangel// Arch. fr. Pædiatr. 1987. - Vol. 44. - Suppl 11. - P. 639642.

185. Rouse B., Lockhart L., Matalon R. og et.al. Maternal phenylketonuri graviditetsudfald: a formationer// J. Arve. Metab. Sygdom.-1990. bind. 13. - Nr. 3. - S. 289-291.

186. Rudy J.L., Rutledge J.C., Lewis S.L. Phenylalanin og tyrosin i serum og elueres fra tørrede blodpletter som bestemt ved omvendt-fase væskekromatografi.// Clin. Chem. 1987. - Vol. 33,- nr. 7.- S. 1152 - 1154.

187. Saraiva J.M., Seakins J.W.T., Smith I. Plasma-phenylalanin- og tyrosinniveauer revideret i heterozygoter for hyperphenylalaninæmi// J. Inherit. Metab. sygdom. 1993. - Vol.16. - Nr. 1. - S. 105-109.

188 Schroter J.; Schott K. J.; Purtill M.A.; Neuhoff V. Lysosomal proteinnedbrydning ved eksperimentel hyperphenylalaninæmi.// J. Inherit. Metab. Dis. 1986. - Vol. 9. - Nr. 3. -P. 273 - 282.

189. Smith I., Howells D.W., Hyland K. Pteridiner og mono-aminer: relevans for neurologisk skade.// Postgrad. Med. J. 1986. - Vol. 62,- nr. 724.-P. 113-123.

190. Speer A., ​​​​Bollman R., Michel A. og et.al. Prænatal diagnose af klassisk phenylketonuri ved bundet restriktionsfragmentlængde polymorfianalyse// Prenat. Diagn. 1986. - Vol. 6. - Nr. 6. - S. 447 - 450.

191. Speer V.C., Kile D.L., Trew J.C. Estimering af isoleucin- og aromatiske aminosyrebehov hos drægtige svin.// J. Anim. Sci.- 1990.-Vol. 68. nr. 8.- P. 2394 - 2399.

192. Stegink L.D., Wolf-Novak L.C., Filer L.J. og et al. Aspartam-sødet drik: effekt på plasma aminosyrekoncentrationer hos normale voksne og voksne heterozygote for phenylketonuri.// J. Nutr.- 1987.- Vol. 117.-№11.-P. 1989-1995.

193. Svensson E., Iselins L., Hagenfeldt L. Sværhedsgraden af ​​mutation i phenylalaninhydroxylasegenet påvirker phenylalaninmetabolisme i phenylketonuri og hyperphenylalaninæmi heterozygoter//J/ Arv. Metab. Dis.-1994. bind. 17. - Nr. 2 - S. 215-222.

194. Teerlink T., P. A. M. Van Leeuwen, Huudijk A. Plasmaaminosyrer bestemt ved væskekromatografi inden for 17 minutter // Clin. Chem. -1994.- Bd. 40.- nr. 2. S. 245 - 249.

195. Trefz F.K., Burgard P., Konig T. og et.al. Genotype-fænotype korrelationer i phenylketonuri.// Clin. Chim. Acta.-1993.- Vol.217.- Nr. 1. S. 15-21.

196. Tushman M., Fisch R.O., Ramnaraine M.L., Krivit W. Sure metabolitter af phenylalanin i plasma af phenylketonurics. Biochem. Med.-1985. Vol.34.- Nr. 2.- S. 203 - 206.

197. Van-Winkle L.J., Mann D.F., Campione A.L., Parrington B.H. Transport af benzenoidaminosyrer med system T og fire brede systemer i præimplantationsmusekoncepter.//Biochim. Biofys. Acta.- 1990. Bd. 1027,- nr. 3.-P. 268-277.

198. Vina J.R., Puertes I.R., Rodriguez A. og et.al. Effekt af faste på aminosyremetabolisme ved ammende mælkekirtel: undersøgelser hos kvinder og rotter.// J. Nutr. 1987 bind. 117,- nr. 3.- P .533 - 538.

199. Vogel F. Kliniske konsekvenser af heterozygositet for autosomal-recessive sygdomme// Clin. Genet. 1984.-Vol. 25. - Nr. 5. - S. 381-415.

200. Vorhees C.V., Berry H.K. Aminosyrer med forgrenet kæde forbedrer kompleks labyrintlæring hos rotteafkom, der er udsat for hyperphenylalaninæmi: implikationer for maternal phenylketonuri.// Pediatr. Res. 1989. Bd. 25,- nr. 6.-P. 568 - 572.164

201. Walter J.H., Tyfield L.A., Holton J.B., Johnson C. Biokemisk kontrol, genetisk analyse og magnetisk resonansbilleddannelse hos patienter med phenylketonuri.// Eur. J. Pediatr. -1993.- Bd. 152. -Nr. 10, - S. 822 827.

202. Wengler S.L., Vieira P.W., Breck J.M., Steele M.W. Relativ pålidelighed af tre forskellige diskriminantanalysemetoder til påvisning af PKU-genbærere// Clin.Genet. -1986. bind. 30. - Nr. 1. - S. 38 - 40.

203. Wyse A.T., Sarkis J.J., Cunha-Filho J.S. og et. al. Virkning af phenylalanin og dets metabolitter på ATP diphosphohydrolase aktivitet i synapto-somer fra rotte celebral cortex.// Neurochem. Res. -1994.- Bd. 19.- nr. 9.-P. 1175-1180.