17.06.2019

Beskadigelse af det vaskulære endotel er en udløser for udviklingen af åreforkalkning. Endotel dysfunktion

… "en persons helbred bestemmes af hans blodkars helbred."

Endotelet er et enkeltlagslag af specialiserede celler af mesenkymal oprindelse, der beklæder hjertets blod, lymfekar og hulrum.

Endotelceller, der beklæder blodkar har en fantastisk evneændre deres nummer og placering i overensstemmelse med lokale krav. Næsten alt væv har brug for en blodforsyning, og dette afhænger igen af endotelceller. Disse celler skaber et fleksibelt, tilpasningsdygtigt livsstøttesystem med forgreninger i hele kroppen. Uden denne evne hos endotelceller til at udvide og reparere blodkarnetværket ville vævsvækst og helingsprocesser ikke være mulige.

Endotelceller beklæder hele det vaskulære system - fra hjertet til de mindste kapillærer - og styrer overførslen af stoffer fra væv til blodet og tilbage. Desuden har embryonale undersøgelser vist, at arterierne og venerne selv udvikler sig fra simple små kar, der udelukkende er lavet af endotelceller og basalmembraner: bindevæv og glat muskulatur, hvor det er nødvendigt, tilføjes senere af signaler fra endotelceller.

I den velkendte form af menneskelig bevidsthed endotel er et organ, der vejer 1,5-1,8 kg (sammenlignelig med vægten af for eksempel leveren) eller et kontinuerligt monolag af endotelceller, der er 7 km langt, eller som optager arealet af en fodboldbane eller seks tennisbaner. Uden disse rumlige analogier ville det være svært at forestille sig, at en tynd semipermeabel membran, der adskiller blodgennemstrømningen fra karrets dybe strukturer, kontinuerligt producerer en enorm mængde af de vigtigste biologisk aktive stoffer og dermed er et kæmpe parakrint organ fordelt overalt hele den menneskelige krops område.

Histologi . Morfologisk ligner endotelet et enkeltlags pladeepitel og fremstår i rolig tilstand som et lag bestående af individuelle celler. I deres form ligner endotelceller meget tynde plader med uregelmæssig form og forskellige længder. Sammen med aflange, spindelformede celler kan man ofte se celler med afrundede ender. En oval-formet kerne er placeret i den centrale del af endotelcellen. Normalt har de fleste celler én kerne. Derudover er der celler, der ikke har en kerne. Det nedbrydes i protoplasmaet på samme måde, som det finder sted i erytrocytter. Disse ikke-nukleare celler repræsenterer utvivlsomt døende celler, der har afsluttet deres livscyklus. I protoplasmaet af endotelceller kan man se alle de typiske indeslutninger (Golgi-apparat, chondriosomer, små lipoidkorn, nogle gange pigmentkorn osv.). I sammentrækningsøjeblikket optræder meget ofte de tyndeste fibriller i cellernes protoplasma, som dannes i det exoplasmatiske lag og minder meget om myofibriller i glatte muskelceller. Forbindelsen af endotelceller med hinanden og dannelsen af et lag af dem tjente som grundlag for at sammenligne det vaskulære endotel med det virkelige epitel, hvilket dog er forkert. Det epiteloide arrangement af endotelceller bevares kun under normale forhold; under forskellige stimuli ændrer cellerne kraftigt deres karakter og antager udseendet af celler, der næsten ikke kan skelnes fra fibroblaster. I sin epithelioid tilstand er endotelcellernes kroppe syncytielt forbundet ved korte processer, som ofte er synlige i den basale del af cellerne. På den frie overflade har de sandsynligvis et tyndt lag af eksoplasma, der danner integumentære plader. Mange undersøgelser antager, at der udskilles et særligt cementerende stof mellem endotelceller, som limer cellerne sammen. I de seneste år er der opnået interessante data, der giver os mulighed for at antage, at lyspermeabiliteten af endotelvæggen i små kar afhænger netop af dette stofs egenskaber. Sådanne indikationer er meget værdifulde, men de har brug for yderligere bekræftelse. Ved at studere skæbnen og transformationen af det exciterede endotel kan det konkluderes, at endotelceller i forskellige kar er på forskellige stadier af differentiering. Endotelet i sinuskapillærerne i de hæmatopoietiske organer er således direkte forbundet med det retikulære væv, der omgiver det, og i sin evne til yderligere transformationer adskiller det sig ikke mærkbart fra cellerne i sidstnævnte - med andre ord er det beskrevne endotel dårligt differentieret og har nogle kræfter. Endotelet i store kar består efter al sandsynlighed allerede af mere højt specialiserede celler, der har mistet evnen til at gennemgå eventuelle transformationer, og derfor kan det sammenlignes med bindevævsfibrocytter.

Endotelet er ikke en passiv barriere mellem blod og væv, men et aktivt organ, hvis dysfunktion er en væsentlig komponent i patogenesen af næsten alle hjerte-kar-sygdomme, herunder åreforkalkning, hypertension, koronar hjertesygdom, kronisk hjertesvigt, og er også involveret i inflammatorisk reaktioner, autoimmune processer, diabetes, trombose, sepsis, vækst af ondartede tumorer mv.

Hovedfunktioner af det vaskulære endotel:
frigivelse af vasoaktive stoffer: nitrogenoxid (NO), endothelin, angiotensin I-AI (og muligvis angiotensin II-AII, prostacyclin, thromboxan
obstruktion af koagulation (blodkoagulation) og deltagelse i fibrinolyse- tromboresistent overflade af endotelet (den samme ladning af overfladen af endotelet og blodpladerne forhindrer "adhæsion" - adhæsion - af blodplader til karvæggen; koagulering forhindrer også dannelsen af prostacyclin, NO (naturlige antiblodplademidler) og dannelsen af t-PA (vævsplasminogenaktivator); ikke mindre vigtigt er ekspression på overfladen af endotelceller thrombomodulin - et protein, der er i stand til at binde thrombin og heparinlignende glycosaminoglycaner
immunfunktioner- præsentation af antigener til immunkompetente celler; sekretion af interleukin-I (stimulator af T-lymfocytter)
enzymatisk aktivitet- ekspression på overfladen af endotelceller af angiotensin-konverterende enzym - ACE (konvertering af AI til AII)
involveret i reguleringen af glat muskelcellevækst via sekretion af endotelvækstfaktor og heparinlignende væksthæmmere
beskyttelse af glatte muskelceller fra vasokonstriktoreffekter

Endokrin aktivitet af endotelet afhænger af dens funktionelle tilstand, som i høj grad er bestemt af den indkommende information, som den opfatter. Endotelet har talrige receptorer for forskellige biologisk aktive stoffer, det opfatter også trykket og volumen af bevægende blod - den såkaldte shear stress, som stimulerer syntesen af antikoagulantia og vasodilatorer. Derfor, jo større tryk og hastighed, der bevæger blod (arterier), jo sjældnere dannes blodpropper.

Endotelets sekretoriske aktivitet stimulerer:
ændring i blodgennemstrømningshastigheden såsom forhøjet blodtryk
udskillelse af neurohormoner- katekolaminer, vasopressin, acetylcholin, bradykinin, adenosin, histamin osv.
faktorer frigivet fra blodplader, når de aktiveres- serotonin, ADP, trombin

Følsomheden af endoteliocytter over for blodgennemstrømningshastighed, udtrykt i deres frigivelse af en faktor, der afslapper vaskulære glatte muskler, hvilket fører til en stigning i lumen af arterierne, blev fundet i alle undersøgte pattedyrs hovedarterier, inklusive mennesker. Relaksationsfaktoren, der udskilles af endotelet som reaktion på en mekanisk stimulus, er et meget labilt stof, der ikke fundamentalt adskiller sig i sine egenskaber fra mediatoren af endotelafhængige dilatatorreaktioner forårsaget af farmakologiske stoffer. Sidstnævnte position angiver den "kemiske" karakter af signaltransmission fra endotelceller til glatte muskelformationer af kar under dilatatorreaktionen af arterier som reaktion på en stigning i blodgennemstrømningen. Således justerer arterierne løbende deres lumen i henhold til hastigheden af blodgennemstrømningen gennem dem, hvilket sikrer stabilisering af trykket i arterierne i det fysiologiske område af ændringer i blodgennemstrømningsværdier. Dette fænomen er af stor betydning i udviklingen af arbejdshyperæmi af organer og væv, når der er en signifikant stigning i blodgennemstrømningen; med en stigning i blodets viskositet, hvilket forårsager en stigning i modstanden mod blodgennemstrømning i vaskulaturen. I disse situationer kan mekanismen for endotelvasodilatation kompensere for en overdreven stigning i modstanden mod blodgennemstrømning, hvilket fører til et fald i vævsblodforsyningen, en stigning i belastningen på hjertet og et fald i hjertevolumen. Det foreslås, at beskadigelse af mekanosensitiviteten af vaskulære endoteliocytter kan være en af de ætiologiske (patogenetiske) faktorer i udviklingen af udslettende endoarteritis og hypertension.

endotel dysfunktion, som forekommer under påvirkning af skadelige midler (mekaniske, infektiøse, metaboliske, immunkomplekser osv.), ændrer skarpt retningen af dets endokrine aktivitet til det modsatte: vasokonstriktorer, koagulanter dannes.

Biologisk aktive stoffer produceret af endotelet, virker hovedsageligt parakrint (på naboceller) og autokrint-parakrint (på endotelet), men karvæggen er en dynamisk struktur. Dens endotel bliver konstant opdateret, forældede fragmenter, sammen med biologisk aktive stoffer, kommer ind i blodbanen, spredes i hele kroppen og kan påvirke den systemiske blodgennemstrømning. Endotelets aktivitet kan bedømmes ud fra indholdet af dets biologisk aktive stoffer i blodet.

Stoffer syntetiseret af endoteliocytter kan opdeles i følgende grupper:
faktorer, der regulerer vaskulær glat muskeltonus:
- constrictors- endothelin, angiotensin II, thromboxan A2
- dilatatorer- nitrogenoxid, prostacyclin, endotelial depolarisationsfaktor
hæmostase faktorer:
- antitrombogen- nitrogenoxid, vævsplasminogenaktivator, prostacyclin
- protrombogenisk- blodpladevækstfaktor, plasminogenaktivatorhæmmer, von Willebrand-faktor, angiotensin IV, endothelin-1
faktorer, der påvirker cellevækst og -proliferation:
- stimulanser- endothelin-1, angiotensin II
- inhibitorer- prostacyclin
faktorer, der påvirker inflammation- tumornekrosefaktor, superoxidradikaler

Normalt, som reaktion på stimulering, reagerer endotelet ved at øge syntesen af stoffer, der forårsager afslapning af de glatte muskelceller i karvæggen, primært nitrogenoxid.

!!! den vigtigste vasodilator, der forhindrer tonisk sammentrækning af kar af neuronal, endokrin eller lokal oprindelse, er NO

Virkningsmekanisme af NO . NO er den vigtigste stimulator for cGMP-dannelse. Ved at øge mængden af cGMP reducerer det calciumindholdet i blodplader og glatte muskler. Calciumioner er obligatoriske deltagere i alle faser af hæmostase og muskelsammentrækning. cGMP skaber ved at aktivere cGMP-afhængig proteinase betingelser for åbning af talrige kalium- og calciumkanaler. Proteiner spiller en særlig vigtig rolle - K-Ca-kanaler. Åbningen af disse kanaler for kalium fører til afslapning af glatte muskler på grund af frigivelse af kalium og calcium fra musklerne under repolarisering (dæmpning af virkningens biostrøm). Aktivering af K-Ca-kanaler, hvis tæthed på membraner er meget høj, er den vigtigste virkningsmekanisme for nitrogenoxid. Derfor er nettoeffekten af NO antiaggregatorisk, antikoagulerende og vasodilaterende. NO forhindrer også vækst og migration af glatte vaskulære muskler, hæmmer produktionen af klæbende molekyler og forhindrer udviklingen af spasmer i karrene. Nitrogenoxid fungerer som en neurotransmitter, en oversætter af nerveimpulser, deltager i hukommelsesmekanismer og giver en bakteriedræbende effekt. Den vigtigste stimulator for nitrogenoxidaktivitet er forskydningsspænding. Dannelsen af NO øges også under påvirkning af acetylcholin, kininer, serotonin, katekolaminer osv. I intakt endotel virker mange vasodilatorer (histamin, bradykinin, acetylcholin osv.) karudvidende gennem nitrogenoxid. Særligt stærkt NO udvider cerebrale kar. Hvis endotelets funktioner er svækket, forårsager acetylcholin enten en svækket eller perverteret reaktion. Derfor er reaktionen af kar til acetylcholin en indikator for tilstanden af det vaskulære endotel og bruges som en test af dets funktionelle tilstand. Nitrogenoxid oxideres let og bliver til peroxynitrat - ONOO-. Denne meget aktive oxidative radikal, som fremmer oxidationen af lavdensitetslipider, har cytotoksiske og immunogene virkninger, beskadiger DNA, forårsager mutation, hæmmer enzymfunktioner og kan ødelægge cellemembraner. Peroxynitrat dannes under stress, lipidmetabolismeforstyrrelser og alvorlige skader. Høje doser af ONOO- øger de skadelige virkninger af frie radikaler oxidationsprodukter. Faldet i niveauet af nitrogenoxid sker under påvirkning af glukokortikoider, som hæmmer aktiviteten af nitrogenoxidsyntase. Angiotensin II er den vigtigste antagonist af NO, der fremmer omdannelsen af nitrogenoxid til peroxynitrat. Som følge heraf etablerer tilstanden af endotelet et forhold mellem nitrogenoxid (blodpladehæmmende middel, antikoagulant, vasodilator) og peroxynitrat, hvilket øger niveauet af oxidativ stress, hvilket fører til alvorlige konsekvenser.

I øjeblikket forstås endoteldysfunktion som- en ubalance mellem mediatorer, der normalt sikrer det optimale forløb af alle endotelafhængige processer.

Funktionel omlejring af endotelet under påvirkning af patologiske faktorer går gennem flere stadier:
den første fase - øget syntetisk aktivitet af endotelceller
den anden fase er en krænkelse af den afbalancerede sekretion af faktorer, der regulerer vaskulær tone, hæmostasesystemet og processerne for intercellulær interaktion; på dette stadium er endotelets naturlige barrierefunktion forstyrret, og dets permeabilitet for forskellige plasmakomponenter øges.
den tredje fase er udtømningen af endotelet, ledsaget af celledød og langsomme processer af endotelregenerering.

Så længe endotelet er intakt, ikke beskadiget, syntetiserer det hovedsageligt antikoagulerende faktorer, som også er vasodilatorer. Disse biologisk aktive stoffer forhindrer væksten af glatte muskler - karrets vægge bliver ikke tykkere, dens diameter ændres ikke. Derudover adsorberer endotelet adskillige antikoagulanter fra blodplasmaet. Kombinationen af antikoagulantia og vasodilatorer på endotelet under fysiologiske forhold er grundlaget for tilstrækkelig blodgennemstrømning, især i mikrocirkulationskar.

Skader på det vaskulære endotel og eksponeringen af de subendoteliale lag udløser aggregerings- og koagulationsreaktioner, der forhindrer blodtab, forårsager en spasme af karret, som kan være meget stærk og ikke elimineres ved denervering af karret. Stopper dannelsen af blodpladehæmmende midler. Med en kortvarig virkning af skadelige midler fortsætter endotelet med at udføre en beskyttende funktion, der forhindrer blodtab. Men med langvarig skade på endotelet begynder endotelet ifølge mange forskere at spille en nøglerolle i patogenesen af en række systemiske patologier (aterosklerose, hypertension, slagtilfælde, hjerteanfald, pulmonal hypertension, hjertesvigt, dilateret kardiomyopati, fedme , hyperlipidæmi, diabetes mellitus, hyperhomocysteinæmi osv.). Dette skyldes endotelets deltagelse i aktiveringen af renin-angiotensin og sympatiske systemer, skiftet af endotelaktivitet til syntese af oxidanter, vasokonstriktorer, aggreganter og trombogene faktorer, samt et fald i deaktivering af endotel biologisk aktive stoffer på grund af beskadigelse af endotelet i nogle vaskulære områder (især i lungerne). Dette lettes af sådanne modificerbare risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme som rygning, hypokinesi, saltbelastning, forskellige forgiftninger, forstyrrelser af kulhydrat, lipid, proteinstofskifte, infektion osv.

Læger støder som regel på patienter, hvor konsekvenserne af endoteldysfunktion allerede er blevet symptomer på hjerte-kar-sygdomme. Rationel terapi bør sigte mod at eliminere disse symptomer (kliniske manifestationer af endotel dysfunktion kan være vasospasme og trombose). Behandling af endoteldysfunktion er rettet mod at genoprette den dilatatoriske vaskulære respons.

Lægemidler med potentiale til at påvirke endotelfunktionen kan opdeles i fire hovedkategorier:
erstatter naturlige projektive endotelstoffer- stabile analoger af PGI2, nitrovasodilatorer, r-tPA
inhibitorer eller antagonister af endotelkonstriktorfaktorer- angiotensin-konverterende enzym (ACE) hæmmere, angiotensin II receptor antagonister, TxA2 syntetase hæmmere og TxP2 receptor antagonister
cytobeskyttende stoffer: frie radikaler, superoxiddismutase og probucol, en lazaroidhæmmer af produktionen af frie radikaler
lipidsænkende medicin

For nylig installeret magnesiums vigtige rolle i udviklingen af endoteldysfunktion. Det blev vist administration af magnesiumpræparater kan signifikant forbedre (næsten 3,5 gange mere sammenlignet med placebo) endotelafhængig dilatation af brachialisarterien efter 6 måneder. Samtidig blev der også afsløret en direkte lineær korrelation - sammenhængen mellem graden af endotelafhængig vasodilatation og koncentrationen af intracellulært magnesium. En af de mulige mekanismer, der forklarer magnesiums gavnlige virkning på endotelfunktionen, kan være dets antiatherogene potentiale.

H Hvad forårsager udviklingen af metabolisk syndrom og insulinresistens (IR) i væv? Hvad er sammenhængen mellem IR og progressionen af åreforkalkning? Disse spørgsmål har endnu ikke fået et klart svar. Det antages, at den primære defekt, der ligger til grund for udviklingen af IR, er dysfunktion af vaskulære endotelceller.

Det vaskulære endotel er et hormonaktivt væv, som betinget kaldes den største menneskelige endokrine kirtel. Hvis alle endotelceller er isoleret fra kroppen, vil deres vægt være cirka 2 kg, og den samlede længde vil være cirka 7 km. Endotelcellernes unikke position på grænsen mellem cirkulerende blod og væv gør dem til de mest sårbare over for forskellige patogene faktorer i system- og vævscirkulationen. Det er disse celler, der er de første til at mødes med reaktive frie radikaler, med oxiderede lavdensitetslipoproteiner, med hyperkolesterolæmi, med højt hydrostatisk tryk inde i karene foret af dem (med arteriel hypertension), med hyperglykæmi (med diabetes mellitus). Alle disse faktorer fører til skade på det vaskulære endotel, dysfunktion af endotelet som et endokrint organ og accelereret udvikling af angiopati og åreforkalkning. Listen over endotelfunktioner og deres lidelser er anført i tabel 1.

Funktionel omstrukturering af endotelet under påvirkning af patologiske faktorer går gennem flere stadier:

jeg iscenesætter - øget syntetisk aktivitet af endotelceller, endotelet fungerer som en "biosyntetisk maskine".

II fase - krænkelse af den afbalancerede sekretion af faktorer, der regulerer vaskulær tone, hæmostasesystem, processer af intercellulær interaktion. På dette stadium er endotelets naturlige barrierefunktion forstyrret, og dets permeabilitet for forskellige plasmakomponenter øges.

III trin - udtømning af endotelet, ledsaget af celledød og langsomme processer af endotelregenerering.

Af alle de faktorer, der syntetiseres af endotelet, hører rollen som "moderator" af endotelets hovedfunktioner til endotelafslapningsfaktoren eller nitrogenoxid (NO). Det er denne forbindelse, der regulerer aktiviteten og sekvensen af "lancering" af alle andre biologisk aktive stoffer produceret af endotelet. Nitrogenoxid forårsager ikke kun vasodilatation, men blokerer også spredningen af glatte muskelceller, forhindrer vedhæftning af blodceller og har blodpladehæmmende egenskaber. Således er nitrogenoxid den grundlæggende faktor for antiatherogen aktivitet.

Desværre er det den NO-producerende funktion af endotelet, der er den mest sårbare. Årsagen til dette er den høje ustabilitet af NO-molekylet, som i sagens natur er et frit radikal. Som et resultat udjævnes den gunstige antiatherogene virkning af NO og giver plads til den toksiske atherogene virkning af andre faktorer i det beskadigede endotel.

I øjeblikket Der er to synspunkter på årsagen til endoteliopati i metabolisk syndrom. . Tilhængere af den første hypotese hævder, at endoteldysfunktion er sekundær til den eksisterende IR, dvs. er en konsekvens af de faktorer, der karakteriserer tilstanden af IR - hyperglykæmi, arteriel hypertension, dyslipidæmi. Hyperglykæmi i endotelceller aktiverer proteinkinase-C-enzymet, som øger permeabiliteten af vaskulære celler for proteiner og forstyrrer endotelafhængig vaskulær afslapning. Derudover aktiverer hyperglykæmi peroxidationsprocesserne, hvis produkter hæmmer endotelets vasodilaterende funktion. Ved arteriel hypertension fører øget mekanisk tryk på blodkarvæggene til en forstyrrelse af endotelcellernes arkitektur, en stigning i deres permeabilitet for albumin, en stigning i sekretionen af vasokonstriktiv endotelin-1 og ombygning af blodets vægge. fartøjer. Dyslipidæmi øger ekspressionen af adhæsive molekyler på overfladen af endotelceller, hvilket giver anledning til dannelsen af atherom. Således bidrager alle disse tilstande, ved at øge permeabiliteten af endotelet, ekspressionen af adhæsive molekyler, hvilket reducerer den endotelafhængige afslapning af blodkar, til progressionen af atherogenese.

Tilhængere af en anden hypotese mener, at endoteldysfunktion ikke er en konsekvens, men årsagen til udviklingen af IR og relaterede tilstande (hyperglykæmi, hypertension, dyslipidæmi). For at binde sig til dets receptorer skal insulin faktisk krydse endotelet og komme ind i det intercellulære rum. I tilfælde af en primær defekt i endotelceller er transendoteltransporten af insulin svækket. Derfor kan der udvikles en IR-tilstand. I dette tilfælde vil IR være sekundær til endoteliopati (fig. 1).

Ris. 1. Mulig rolle af endoteldysfunktion i udviklingen af insulinresistenssyndrom

For at bevise dette synspunkt er det nødvendigt at undersøge tilstanden af endotelet før indtræden af symptomer på IR, dvs. hos personer med høj risiko for at udvikle metabolisk syndrom. Formodentlig har børn født med lav fødselsvægt (under 2,5 kg) høj risiko for at udvikle IR-syndrom. Det er hos disse børn, at senere i voksenalderen opstår alle tegn på det metaboliske syndrom. Dette tilskrives utilstrækkelig intrauterin kapillarisering af udviklende væv og organer, herunder bugspytkirtlen, nyrerne og skeletmusklerne. Ved undersøgelse af børn i alderen 9-11 år, født med lav fødselsvægt, blev der fundet et signifikant fald i endotelafhængig vaskulær afslapning og et lavt niveau af anti-atherogen high-density lipoproteinfraktion, på trods af fraværet af andre tegn på IR. Denne undersøgelse tyder på, at endoteliopati faktisk er primær i forhold til IR.

Til dato har der ikke været tilstrækkelige data til fordel for den primære eller sekundære rolle af endoteliopati i tilblivelsen af IR. Det er samtidig ubestrideligt at endoteldysfunktion er det første led i udviklingen af åreforkalkning forbundet med IR-syndrom . Derfor er søgningen efter terapeutiske muligheder for at genoprette svækket endotelfunktion fortsat den mest lovende inden for forebyggelse og behandling af åreforkalkning. Alle tilstande inkluderet i begrebet metabolisk syndrom (hyperglykæmi, arteriel hypertension, hyperkolesterolæmi) forværrer endotelcelledysfunktion. Derfor vil eliminering (eller korrektion) af disse faktorer helt sikkert forbedre endotelets funktion. Antioxidanter, der eliminerer de skadelige virkninger af oxidativt stress på vaskulære celler, såvel som lægemidler, der øger produktionen af endogent nitrogenoxid (NO), såsom L-arginin, forbliver lovende lægemidler, der forbedrer endotelfunktionen.

Tabel 2 viser lægemidler, der har vist sig at være anti-atherogene ved at forbedre endotelfunktionen. Disse omfatter: statiner ( simvastatin ), angiotensin-konverterende enzymhæmmere (især, enalapril ), antioxidanter, L-arginin, østrogener.

Eksperimentelle og kliniske undersøgelser for at identificere det primære led i udviklingen af IR er i gang. Samtidig søges der efter lægemidler, der kan normalisere og afbalancere endotelets funktioner i forskellige manifestationer af insulinresistenssyndromet. På nuværende tidspunkt er det blevet ret indlysende, at dette eller hint stof kun kan have en antiaterogen effekt og forhindre udviklingen af hjerte-kar-sygdomme, hvis det direkte eller indirekte genopretter endotelcellernes normale funktion.

Simvastatin -

Zokor (handelsnavn)

(Merck Sharp & Dohme-idé)

Enalapril -

Vero-enalapril (handelsnavn)

(Veropharm CJSC)

Funktionel omstrukturering af endotelet under påvirkning af patologiske faktorer går gennem flere stadier:

jeg iscenesætter - øget syntetisk aktivitet af endotelceller, endotelet fungerer som en "biosyntetisk maskine".

III trin - udtømning af endotelet, ledsaget af celledød og langsomme processer af endotelregenerering.

Ris. 1. Mulig rolle af endoteldysfunktion i udviklingen af insulinresistenssyndrom

Simvastatin -

Zokor (handelsnavn)

(Merck Sharp & Dohme-idé)

Enalapril -

Vero-enalapril (handelsnavn)

(Veropharm CJSC)

Det kardiovaskulære systems patologi fortsætter med at indtage hovedpladsen i strukturen af morbiditet, dødelighed og primært handicap, hvilket forårsager et fald i den samlede varighed og forringelse af livskvaliteten for patienter både rundt om i verden og i vores land. En analyse af indikatorerne for sundhedstilstanden for befolkningen i Ukraine viser, at forekomsten og dødeligheden af kredsløbssygdomme forbliver høj og tegner sig for 61,3 % af den samlede dødelighed. Derfor er udvikling og implementering af foranstaltninger rettet mod at forbedre forebyggelsen og behandlingen af hjerte-kar-sygdomme (CVD) et presserende problem i kardiologien.

Ifølge moderne koncepter spiller endothelial dysfunktion (ED) en af hovedrollerne i patogenesen af debut og progression af mange hjerte-kar-sygdomme - koronar hjertesygdom (CHD), arteriel hypertension (AH), kronisk hjertesvigt (CHF) og pulmonal hypertension (PH).

Endotelets rolle i normal

Endotelet er som bekendt en tynd semipermeabel membran, der adskiller blodstrømmen fra karrets dybere strukturer, som kontinuerligt producerer en enorm mængde biologisk aktive stoffer, og derfor er et kæmpe parakrint organ.

Endotelets hovedrolle er at opretholde homeostase ved at regulere de modsatte processer, der forekommer i kroppen:

vaskulær tonus (balance mellem vasokonstriktion og vasodilatation);
karrenes anatomiske struktur (potentiering og hæmning af spredningsfaktorer);
hæmostase (forstærkning og hæmning af faktorer af fibrinolyse og blodpladeaggregation);
lokal betændelse (produktion af pro- og anti-inflammatoriske faktorer).

Endotelets hovedfunktioner og de mekanismer, hvormed det udfører disse funktioner

Det vaskulære endotel udfører en række funktioner (tabel), hvoraf den vigtigste er reguleringen af vaskulær tonus. Mere R.F. Furchgott og J.V. Zawadzki beviste, at afslapning af blodkar efter administration af acetylcholin sker på grund af frigivelsen af endotelafslapningsfaktor (EGF) af endotelet, og aktiviteten af denne proces afhænger af endotelets integritet. En ny bedrift i undersøgelsen af endotelet var bestemmelsen af den kemiske natur af EGF - nitrogenoxid (NO).

Hovedfunktioner af det vaskulære endotel

Funktioner af endotelet	Vigtigste aktiveringsmekanismer
Atrombogenicitet af karvæggen	NO, t-RA, trombomodulin og andre faktorer
trombogenicitet af karvæggen	Willebrand faktor, PAI-1, PAI-2 og andre faktorer
Regulering af leukocytadhæsion	P-selectin, E-selectin, ICAM-1, VCAM-1 og andre adhæsionsmolekyler
Regulering af vaskulær tonus	Endotel (ET), NO, PGI-2 og andre faktorer
regulering af vaskulær vækst	VEGF, FGFb og andre faktorer

Nitrogenoxid som en endotelafslapningsfaktor

INGEN er et signalmolekyle, som er et uorganisk stof med egenskaber som et radikal. Lille størrelse, mangel på ladning, god opløselighed i vand og lipider giver den høj permeabilitet gennem cellemembraner og subcellulære strukturer. Levetiden for NO er ca. 6 s, hvorefter den under deltagelse af ilt og vand bliver til nitrat (NO2) og nitrit (NO3).

NO dannes ud fra aminosyren L-arginin under påvirkning af NO-syntase (NOS) enzymer. I øjeblikket er tre isoformer af NOS blevet identificeret: neuronal, inducerbar og endotelial.

Neuronal NOS udtrykt i nervevæv, skeletmuskulatur, kardiomyocytter, bronkial- og tracheale epitel. Dette er et konstitutionelt enzym, der moduleres af det intracellulære niveau af calciumioner og er involveret i hukommelsesmekanismerne, koordinering mellem nervøs aktivitet og vaskulær tonus og implementeringen af smertestimulering.

Inducerbar NOS lokaliseret i endoteliocytter, cardiomyocytter, glatte muskelceller, hepatocytter, men dens hovedkilde er makrofager. Det afhænger ikke af den intracellulære koncentration af calciumioner, det aktiveres under påvirkning af forskellige fysiologiske og patologiske faktorer (pro-inflammatoriske cytokiner, endotoksiner) i tilfælde, hvor dette er nødvendigt.

endotelNOS- et konstitutionelt enzym reguleret af calciumindholdet. Når dette enzym aktiveres i endotelet, syntetiseres det fysiologiske niveau af NO, hvilket fører til afslapning af glatte muskelceller. NO dannet ud fra L-arginin, med deltagelse af NOS-enzymet, aktiverer guanylatcyclase i glatte muskelceller, hvilket stimulerer syntesen af cyklisk guanosinmonofosfat (c-GMP), som er den vigtigste intracellulære budbringer i det kardiovaskulære system og reducerer calciumindhold i blodplader og glatte muskler. Derfor er sluteffekterne af NO vaskulær dilatation, hæmning af blodplade- og makrofagaktivitet. De vasobeskyttende funktioner af NO består i at modulere frigivelsen af vasoaktive modulatorer, blokere oxidationen af lavdensitetslipoproteiner, undertrykke adhæsionen af monocytter og blodplader til karvæggen.

NO's rolle er således ikke begrænset til reguleringen af vaskulær tonus. Det udviser angiobeskyttende egenskaber, regulerer proliferation og apoptose, oxidative processer, blokerer blodpladeaggregation og har en fibrinolytisk effekt. NO er også ansvarlig for anti-inflammatoriske virkninger.

Så, NO har multidirektionale effekter:

direkte negativ inotrop virkning;
vasodilaterende virkning:

- anti-sklerotisk(hæmmer celleproliferation);
- antitrombotisk(forhindrer adhæsion af cirkulerende blodplader og leukocytter til endotelet).

Virkningerne af NO afhænger af dets koncentration, produktionsstedet, graden af diffusion gennem karvæggen, evnen til at interagere med iltradikaler og niveauet af inaktivering.

Eksisterer to niveauer af NO-sekretion:

Basal sekretion- under fysiologiske forhold, opretholder vaskulær tonus i hvile og sikrer ikke-klæbeevne af endotelet i forhold til blodceller.
stimuleret sekretion- øget NO-syntese med dynamisk spænding af karrets muskulære elementer, nedsat iltindhold i vævet som reaktion på frigivelsen af acetylcholin, histamin, bradykinin, noradrenalin, ATP osv. til blodet, hvilket sikrer vasodilatation som reaktion på blodet flyde.

Krænkelse af biotilgængeligheden af NO opstår på grund af følgende mekanismer:

Fald i dets syntese (mangel på NO-substratet - L-arginin);
- fald i antallet af receptorer på overfladen af endotelceller, hvis irritation normalt fører til dannelsen af NO;
- forstærkning af nedbrydning (destruktion af NO sker, før stoffet når sit virkested);
- forøgelse af syntesen af ET-1 og andre vasokonstriktorer.

Ud over NO indbefatter endotelvasodilaterende midler prostacyclin, endotelhyperpolarisationsfaktor, natriuretisk peptid af C-type osv., som spiller en vigtig rolle i reguleringen af vaskulær tonus med et fald i NO-niveauer.

De vigtigste endoteliale vasokonstriktorer inkluderer ET-1, serotonin, prostaglandin H2 (PGN2) og thromboxan A2. Den mest berømte og undersøgte af dem - ET-1 - har en direkte sammensnørende effekt på væggen i både arterier og vener. Andre vasokonstriktorer omfatter angiotensin II og prostaglandin F2a, som virker direkte på glatte muskelceller.

endotel dysfunktion

I øjeblikket forstås ED som en ubalance mellem mediatorer, der normalt sikrer det optimale forløb af alle endotel-afhængige processer.

Nogle forskere forbinder udviklingen af ED med manglende produktion eller biotilgængelighed af NO i arterievæggen, andre med en ubalance i produktionen af vasodilaterende, angiobeskyttende og angioproliferative faktorer på den ene side og vasokonstriktor, protrombotiske og proliferative faktorer, på den anden. Hovedrollen i udviklingen af ED spilles af oxidativt stress, produktionen af kraftige vasokonstriktorer samt cytokiner og tumornekrosefaktor, som undertrykker produktionen af NO. Ved langvarig eksponering for skadelige faktorer (hæmodynamisk overbelastning, hypoxi, forgiftning, betændelse) er funktionen af endotelet udtømt og perverteret, hvilket resulterer i vasokonstriktion, proliferation og trombedannelse som reaktion på almindelige stimuli.

Ud over disse faktorer, ED er forårsaget af:

Hypercholesterolæmi, hyperlipidæmi;
- AG;
- vasospasme;
- hyperglykæmi og diabetes mellitus;
- rygning;
- hypokinesi;
- hyppige stressende situationer;
- iskæmi;
- overvægtig;
- mandligt køn;
- ældre alder.

Derfor er hovedårsagerne til endotelskader risikofaktorer for åreforkalkning, som realiserer deres skadelige virkning gennem øgede oxidative stressprocesser. ED er den indledende fase i patogenesen af åreforkalkning. In vitro der blev etableret et fald i NO-produktion i endotelceller ved hyperkolesterolæmi, hvilket forårsager skader fra frie radikaler på cellemembraner. Oxiderede lavdensitetslipoproteiner øger ekspressionen af adhæsionsmolekyler på overfladen af endotelceller, hvilket fører til monocytisk infiltration af subendotelet.

Ved ED forstyrres balancen mellem humorale faktorer, der har en beskyttende effekt (NO, PHN) og faktorer, der beskadiger karvæggen (ET-1, thromboxan A 2 , superoxidanion). En af de mest betydningsfulde forbindelser, der er beskadiget i endotelet under åreforkalkning, er en krænkelse af NO-systemet og hæmning af NOS under påvirkning af forhøjede niveauer af kolesterol og lavdensitetslipoproteiner. Den ED, der udvikles i dette tilfælde, forårsager vasokonstriktion, øget cellevækst, proliferation af glatte muskelceller, ophobning af lipider i dem, adhæsion af blodplader, trombedannelse i kar og aggregering. ET-1 spiller en vigtig rolle i processen med aterosklerotisk plakdestabilisering, hvilket bekræftes af resultaterne af undersøgelse af patienter med ustabil angina og akut myokardieinfarkt (MI). Undersøgelsen noterede det mest alvorlige forløb af akut MI med et fald i niveauet af NO (baseret på bestemmelsen af slutprodukterne af NO-metabolisme - nitritter og nitrater) med den hyppige udvikling af akut venstre ventrikelsvigt, rytmeforstyrrelser og dannelsen af kronisk aneurisme i hjertets venstre ventrikel.

I øjeblikket betragtes ED som hovedmekanismen for dannelsen af AH. I AH er en af hovedfaktorerne i udviklingen af ED hæmodynamisk, som hæmmer endotelafhængig afslapning på grund af et fald i NO-syntese med bevaret eller øget produktion af vasokonstriktorer (ET-1, angiotensin II), dets accelererede nedbrydning og ændringer i blodkarrenes cytoarkitektonik. Således overstiger niveauet af ET-1 i blodplasmaet hos patienter med hypertension allerede i de indledende stadier af sygdommen betydeligt niveauet hos raske individer. Den største betydning for at reducere sværhedsgraden af endotelafhængig vasodilatation (EDVD) tillægges intracellulært oxidativt stress, da frie radikaler oxidation kraftigt reducerer NO-produktion fra endoteliocytter. ED, som interfererer med den normale regulering af cerebral cirkulation, hos hypertensive patienter er også forbundet med en høj risiko for cerebrovaskulære komplikationer, hvilket resulterer i encefalopati, forbigående iskæmiske anfald og iskæmisk slagtilfælde.

Blandt de kendte mekanismer for involvering af ED i patogenesen af CHF skelnes følgende:

1) øget aktivitet af endothelial ATP, ledsaget af en stigning i syntesen af angiotensin II;
2) undertrykkelse af ekspressionen af endotelial NOS og et fald i NO-syntese på grund af:

Kronisk fald i blodgennemstrømningen;
- en stigning i niveauet af pro-inflammatoriske cytokiner og tumornekrosefaktor, som undertrykker syntesen af NO;
- en stigning i koncentrationen af frit R (-), der inaktiverer EGF-NO;
- en stigning i niveauet af cyclooxygenase-afhængige endotelkonstriktionsfaktorer, der forhindrer den dilaterende virkning af EGF-NO;
- nedsat følsomhed og regulerende indflydelse af muskarine receptorer;

3) en stigning i niveauet af ET-1, som har en vasokonstriktor og proliferativ effekt.

NO kontrollerer lungefunktioner såsom makrofagaktivitet, bronkokonstriktion og dilatation af lungearterierne. Hos patienter med PH falder niveauet af NO i lungerne, en af årsagerne til dette er en krænkelse af metabolismen af L-arginin. Hos patienter med idiopatisk PH bemærkes således et fald i niveauet af L-arginin sammen med en stigning i arginaseaktivitet. Nedsat metabolisme af asymmetrisk dimethylarginin (ADMA) i lungerne kan initiere, stimulere eller opretholde kronisk lungesygdom, herunder arteriel PH. Forhøjede ADMA-niveauer er noteret hos patienter med idiopatisk PH, kronisk tromboembolisk PH og PH med systemisk sklerose. I øjeblikket bliver NO's rolle også aktivt undersøgt i patogenesen af pulmonale hypertensive kriser. Øget NO-syntese er en adaptiv reaktion, der modvirker en overdreven trykstigning i lungearterien på tidspunktet for akut vasokonstriktion.

I 1998 blev det teoretiske grundlag dannet for en ny retning af fundamental og klinisk forskning i studiet af ED i patogenesen af AH og andre CVD'er og metoder til dens effektive korrektion.

Principper for behandling af endotel dysfunktion

Da patologiske ændringer i endotelfunktionen er en uafhængig prædiktor for dårlig prognose for de fleste hjerte-kar-sygdomme, ser endotelet ud til at være et ideelt mål for terapi. Målet med terapi for ED er at eliminere paradoksal vasokonstriktion og ved hjælp af øget NO-tilgængelighed i karvæggen at skabe et beskyttende miljø mod faktorer, der fører til CVD. Hovedformålet er at forbedre tilgængeligheden af endogen NO ved at stimulere NOS eller hæmme nedbrydning.

Ikke-medicinske behandlinger

I eksperimentelle undersøgelser blev det fundet, at indtagelse af fødevarer med højt indhold af lipider fører til udvikling af hypertension på grund af den øgede dannelse af frie iltradikaler, der inaktiverer NO, hvilket dikterer behovet for at begrænse fedt. Højt saltindtag undertrykker virkningen af NO i perifere resistive kar. Fysisk træning øger NO-niveauet hos raske personer og hos patienter med hjerte-kar-sygdomme, så de velkendte anbefalinger til at reducere saltindtaget og data om fordelene ved fysisk aktivitet ved hypertension og koronararteriesygdom finder deres anden teoretiske begrundelse. Det menes, at brugen af antioxidanter (vitamin C og E) kan have en positiv effekt på ED. Administrationen af C-vitamin i en dosis på 2 g til patienter med koronar hjertesygdom bidrog til et signifikant kortsigtet fald i sværhedsgraden af EDV, hvilket blev forklaret ved opfangning af iltradikaler med C-vitamin og dermed en stigning i tilgængeligheden af NO.

Medicinsk terapi

Nitrater. Til en terapeutisk effekt på koronar tonus har man længe brugt nitrater, som er i stand til at donere NO til karvæggen uanset endothelets funktionelle tilstand. Men på trods af effektiviteten med hensyn til vasodilatation og et fald i sværhedsgraden af myokardieiskæmi, fører brugen af lægemidler fra denne gruppe ikke til en langsigtet forbedring af endotelreguleringen af koronarkarrene (rytmen af ændringer i vaskulære kar). tonus, som styres af endogent NO, kan ikke stimuleres af eksogent administreret NO).
Angiotensin-konverterende enzym (ACE) hæmmere og angiotensin II receptor hæmmere. Renin-angiotensin-aldosteron-systemets (RAS) rolle i forhold til ED er hovedsageligt relateret til den vasokonstriktor-effekt af angiotensin II. Hovedlokaliseringen af ACE er membranerne af endotelceller i karvæggen, som indeholder 90% af det samlede volumen af ACE. Det er blodkarrene, der er hovedstedet for omdannelsen af inaktivt angiotensin I til angiotensin II. De vigtigste RAS-blokkere er ACE-hæmmere. Derudover udviser lægemidler fra denne gruppe yderligere vasodilaterende egenskaber på grund af deres evne til at blokere nedbrydningen af bradykinin og øge dets niveau i blodet, hvilket bidrager til ekspressionen af endoteliale NOS-gener, en stigning i NO-syntese og et fald i dets ødelæggelse. .
Diuretika. Der er evidens for, at indapamid har effekter, der udover vanddrivende virkning har en direkte vasodilaterende effekt på grund af antioxidantegenskaber, øger biotilgængeligheden af NO og reducerer dets ødelæggelse.
calciumantagonister. Blokering af calciumkanaler reducerer pressoreffekten af den vigtigste vasokonstriktor ET-1 uden direkte at påvirke NO. Derudover reducerer lægemidler fra denne gruppe koncentrationen af intracellulært calcium, hvilket stimulerer udskillelsen af NO og forårsager vasodilatation. Samtidig falder blodpladeaggregering og ekspression af adhæsionsmolekyler, og makrofagaktivering undertrykkes også.
Statiner. Da ED er en faktor, der fører til udvikling af åreforkalkning, er der i sygdomme forbundet med det et behov for at korrigere svækkede endotelfunktioner. Virkningerne af statiner er forbundet med et fald i kolesterolniveauer, hæmning af dets lokale syntese, hæmning af proliferation af glatte muskelceller, aktivering af NO-syntese, som bidrager til stabilisering og forebyggelse af aterosklerotisk plaque-destabilisering, samt reducerer sandsynligheden. af spastiske reaktioner. Dette er blevet bekræftet i adskillige kliniske undersøgelser.
L-arginin. Arginin er en betinget essentiel aminosyre. Det gennemsnitlige daglige behov for L-arginin er 5,4 g. Det er en væsentlig forløber for syntesen af proteiner og biologisk vigtige molekyler såsom ornithin, prolin, polyaminer, kreatin og agmatin. Imidlertid er arginins hovedrolle i den menneskelige krop, at det er et substrat for NO-syntese. L-arginin taget med mad absorberes i tyndtarmen og kommer ind i leveren, hvor dets hovedmængde udnyttes i ornithin-cyklussen. Resten af L-arginin bruges som substrat for NO-produktion.

Endotel afhængige mekanismerL-arginin:

Deltagelse i NO-syntese;
- fald i adhæsion af leukocytter til endotelet;
- reduktion af blodpladeaggregation;
- fald i niveauet af ET i blodet;
- øget elasticitet af arterierne;
- restaurering af EZVD.

Det skal bemærkes, at systemet med syntese og frigivelse af NO fra endotelet har betydelige reservekapaciteter, men behovet for konstant stimulering af dets syntese fører til udtømning af NO-substratet, L-arginin, som skal genopbygges vha. en ny klasse af endotelbeskyttere, INGEN donorer. Indtil for nylig eksisterede en separat klasse af endotelbeskyttende lægemidler ikke; lægemidler af andre klasser med lignende pleiotropiske virkninger blev betragtet som midler, der var i stand til at korrigere ED.

Kliniske effekter af L-arginin som N-donorO. Tilgængelige data indikerer, at virkningen af L-arginin afhænger af dets plasmakoncentration. Når L-arginin indtages oralt, er dets virkning forbundet med en forbedring af EDVD. L-arginin reducerer blodpladeaggregation og reducerer monocytadhæsion. Med en stigning i koncentrationen af L-arginin i blodet, som opnås ved intravenøs administration, manifesteres virkninger, der ikke er forbundet med produktionen af NO, og et højt niveau af L-arginin i blodplasmaet fører til uspecifik dilatation.

Indflydelse på hyperkolesterolæmi. I øjeblikket er der evidensbaseret medicin om forbedring af endotelfunktionen hos patienter med hyperkolesterolæmi efter at have taget L-arginin, bekræftet i en dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse.

Under påvirkning af oral administration af L-aprinin hos patienter med angina pectoris øges træningstolerancen ifølge testen med en 6-minutters gåtur og med en cykeløvelse. Lignende data blev opnået med kortvarig brug af L-arginin hos patienter med kronisk koronararteriesygdom. Efter infusion af 150 µmol/l L-aprinin hos patienter med koronararteriesygdom blev der noteret en stigning i diameteren af karlumenet i det stenotiske segment med 3-24 %. Brugen af argininopløsning til oral administration hos patienter med stabil angina II-III funktionsklasse (15 ml 2 gange dagligt i 2 måneder) ud over traditionel terapi bidrog til en signifikant stigning i sværhedsgraden af EDVD, øget træningstolerance og forbedret livskvalitet. Hos patienter med hypertension er en positiv effekt blevet påvist, når L-arginin tilsættes standardbehandling i en dosis på 6 g/dag. Indtagelse af lægemidlet i en dosis på 12 g / dag hjælper med at reducere niveauet af diastolisk blodtryk. I et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie, en positiv effekt af L-arginin på hæmodynamikken og evnen til at udføre fysisk aktivitet hos patienter med arteriel PH, som tog lægemidlet oralt (5 g pr. 10 kg kropsvægt 3 gange en dag) blev bevist. En signifikant stigning i koncentrationen af L-citpylline i blodplasmaet hos sådanne patienter blev etableret, hvilket indikerer en stigning i NO-produktionen samt et fald på 9% i det gennemsnitlige pulmonale arterielle tryk. Ved CHF bidrog indtagelse af L-arginin i en dosis på 8 g/dag i 4 uger til en stigning i træningstolerance og en forbedring af acetylcholin-afhængig vasodilatation af den radiale arterie.

I 2009, V. Bai et al. præsenterede resultaterne af en meta-analyse af 13 randomiserede forsøg udført for at studere effekten af oral administration af L-arginin på endotelets funktionelle tilstand. Disse undersøgelser undersøgte effekten af L-arginin i en dosis på 3-24 g/dag ved hyperkolesterolæmi, stabil angina pectoris, perifer arteriel sygdom og CHF (behandlingsvarighed - fra 3 dage til 6 måneder). En meta-analyse viste, at oral administration af L-arginin, selv i korte forløb, signifikant øgede sværhedsgraden af EVR i brachialisarterien sammenlignet med placebo, hvilket indikerer en forbedring af endotelfunktionen.

Resultaterne af talrige undersøgelser udført i de seneste år indikerer således muligheden for effektiv og sikker anvendelse af L-arginin som en aktiv NO-donor for at eliminere ED i CVD.

Konopleva L.F.

I øjeblikket er der stigende interesse for endotelfunktionens rolle i patogenesen af hjerte-kar-sygdomme.

Endotelet er et monolag af endoteliocytter, der fungerer som en transportbarriere mellem blodet og den vaskulære væg, der reagerer på den mekaniske virkning af blodgennemstrømningen og spændingen af den vaskulære væg, og er følsom over for forskellige neurohumorale midler. Endotelet producerer løbende en enorm mængde af de vigtigste biologisk aktive stoffer. I det væsentlige er det et kæmpe parakrint organ i den menneskelige krop. Dens hovedrolle bestemmes af opretholdelsen af kardiovaskulær homeostase ved at regulere ligevægtstilstanden for de vigtigste processer:

a) vaskulær tonus (karudvidelse/karkonstriktion);

b) hæmovaskulær hæmostase (produktion af prokoagulerende/antikoagulerende mediatorer);

c) celleproliferation (aktivering/inhibering af vækstfaktorer);

d) lokal inflammation (produktion af pro- og antiinflammatoriske faktorer) (tabel 1).

Blandt overfloden af biologisk aktive stoffer produceret af endotelet er den vigtigste nitrogenoxid - NO. Nitrogenoxid er en kraftig vasodilator, derudover er det en mediator i produktionen af andre biologisk aktive stoffer i endotelet; kortlivede middel, hvis virkninger kun manifesteres lokalt. Nitrogenoxid spiller en nøglerolle i kardiovaskulær hæmostase, ikke kun ved at regulere vaskulær tonus, men også ved at hæmme adhæsion og aggregering af cirkulerende blodplader, forhindre spredning af vaskulære glatte muskelceller, forskellige oxidative og migrerende atherogeneseprocesser.

tabel 1

Funktioner og mediatorer af endotelet

	Endotelmediatorer
Vasoregulerende (sekretion af vasoaktive mediatorer)	Vasodilatorer (NO, prostacyclin, bradykinin) Vasokonstriktorer (endothelin-1, thromboxan A2, angiotensin II, endoperoxider)
Deltagelse i hæmostase (sekretion af koagulationsfaktorer og fibrinolyse)	Prokoagulanter (trombin, plasminogenaktivatorhæmmer) Antikoagulanter (NO, prostacyclin, trombomodulin, vævsplasminogenaktivator)
Regulering af spredning	sekretion af endotelvækstfaktor, blodpladeafledt vækstfaktor, fibroblastvækstfaktor) Sekretion af heparinlignende væksthæmmere, NO
Regulering af inflammation	Sekretion af adhæsionsfaktorer, selectiner Produktion af superoxidradikaler
Enzymatisk aktivitet	Sekretion af proteinkinase C, et angiotensin-konverterende enzym

I øjeblikket er endoteldysfunktion defineret som en ubalance mellem modsatrettede mediatorer, fremkomsten af "onde cirkler", der forstyrrer kardiovaskulær homeostase. Alle større kardiovaskulære risikofaktorer er forbundet med endotel dysfunktion: rygning, hyperkolesterolæmi, hypertension og diabetes mellitus. Forstyrrelser i endotelets funktion indtager tilsyneladende et af de første steder i udviklingen af mange hjerte-kar-sygdomme - hypertension, koronararteriesygdom, kronisk hjertesvigt, kronisk nyresvigt. Endotel dysfunktion er det tidligste stadie i udviklingen af åreforkalkning. Talrige prospektive undersøgelser har vist sammenhængen mellem endoteldysfunktion og udvikling af uønskede kardiovaskulære komplikationer hos patienter med koronararteriesygdom, hypertension og perifer aterosklerose. Derfor er konceptet om endotelet som målorgan til forebyggelse og behandling af hjerte-kar-sygdomme nu blevet formuleret.

Hos patienter med hypertension manifesteres endoteldysfunktion primært ved nedsat endotelafhængig vasodilatation (EDVD) i arterierne i forskellige regioner, herunder hud, muskler, nyre- og kranspulsårer og mikrovaskulaturen. Mekanismen for udvikling af endotel dysfunktion i AH er baseret på hæmodynamisk og oxidativ stress, som beskadiger endoteliocytter og ødelægger nitrogenoxidsystemet.

Diagnose af endotel dysfunktion

Metoder til undersøgelse af funktionen af endotelet i perifere arterier er baseret på vurdering af endotelets evne til at producere NO som reaktion på farmakologiske (acetylcholin, methacholin, bradykinin, histamin) eller fysiske (ændringer i blodgennemstrømningen) stimuli, direkte bestemmelse af niveau af NO og andre NO-afhængige mediatorer, samt om vurdering af "surrogat"-indikatorer for endotelfunktion. Følgende metoder bruges til dette:

veno-okklusiv plethysmografi;

koronar angiografi;

MR scanning;

ultralyds dupleksscanning af perifere arterier med prøveudtagning;

vurdering af mikroalbuminuri.

Den mest praktiske ikke-invasive metode er duplex scanning af perifere arterier, især vurdering af ændringer i diameteren af brachialis arterien før og efter kortvarig iskæmi i ekstremiteten.

Metoder til at korrigere endoteldysfunktion

Terapi af endothelial dysfunktion er rettet mod at genoprette balancen af faktorerne beskrevet ovenfor, begrænse virkningen af nogle endoteliale mediatorer, kompensere for andres mangel og genoprette deres funktionelle balance. I denne henseende er data om virkningen af forskellige lægemidler på endotelets funktionelle aktivitet af stor interesse. Tilstedeværelsen af evnen til at påvirke NO-afhængig vasodilatation er blevet vist for nitrater, ACE-hæmmere, calciumantagonister, samt for nye sidste generations b-blokkere med yderligere vasodilaterende egenskaber.

Nebivolol er den første af b-blokkerne, hvis vasodilaterende virkning er forbundet med aktiveringen af frigivelsen af NO fra det vaskulære endotel. I sammenlignende kliniske undersøgelser øgede dette lægemiddel endotelets vasodilaterende aktivitet, mens andengenerations β-blokkere (atenolol) ikke påvirkede vaskulær tonus. Ved undersøgelse af nebivolols farmakologiske egenskaber blev det vist, at det er en racemisk blanding af D- og L-isomerer, hvor D-isomeren har en b-adrenerg blokerende virkning, og L-isomeren stimulerer produktionen af NO.

Kombinationen af blokade af b-adrenerge receptorer og NO-afhængig vasodilatation giver ikke kun den hypotensive effekt af nebivolol, men også en gavnlig effekt på systolisk og diastolisk myokardiefunktion. Tidlige undersøgelser af nebivolols vasodilaterende virkning hos raske frivillige viste, at når det administreres akut intravenøst eller intraarterielt, forårsager det en dosisafhængig NO-medieret vasodilatation af arterielle og venøse kar. Den vasodilaterende virkning af nebivolol blev manifesteret i forskellige områder af det vaskulære og mikrocirkulatoriske leje og blev ledsaget af en stigning i arteriel elasticitet, hvilket også blev bekræftet hos patienter med hypertension. Beviser for en NO-afhængig mekanisme for den vasodilaterende effekt af nebivolol blev opnået ikke kun i eksperimentelle undersøgelser, men også i kliniske omgivelser ved brug af tests med acetylcholin, en hæmmer af arginin/NO-systemet. Hæmodynamisk aflastning af myokardiet, leveret af nebivolol, reducerer myokardiets iltbehov, øger hjertets output hos patienter med diastolisk myokardiedysfunktion og hjertesvigt. Det er evnen til at modulere den reducerede produktion af nitrogenoxid, som har angiobeskyttende og vasodilaterende egenskaber, der er grundlaget for lægemidlets anti-aterosklerotiske virkning.

I moderne undersøgelser af undersøgelsen af den vasodilaterende effekt af nebivolol hos patienter med hypertension blev det vist, at nebivolol i en dosis på 5 mg pr. dag sammenlignet med bisoprolol i en dosis på 10 mg eller atenolol i en dosis på 50 mg pr. dag forårsager et signifikant fald i det vaskulære modstandsindeks, en stigning i hjerteindekset, en stigning i mikrovaskulær blodgennemstrømning i forskellige dele af karlejet, i fravær af forskelle i graden af reduktion i blodtrykket og fraværet af disse effekter i atenolol og bisoprolol.

Nebivolol har således klinisk signifikante fordele i forhold til andre b-blokkere. Tilstedeværelsen af den NO-afhængige vasodilaterende effekt af nebivolol hos patienter med hypertension kan være af stor betydning ud fra synspunktet om nitrogenoxids beskyttende rolle mod kardiovaskulære risikofaktorer og især udviklingen af åreforkalkning. Ved at genoprette balancen i nitrogenoxidsystemet kan nebivolol eliminere endothelial dysfunktion hos patienter med hypertension både i de arterielle og mikrocirkulatoriske kanaler og have en organobeskyttende effekt, som var målet for vores undersøgelse.

Undersøgelse af nebivolols vasoprotektive virkning

Undersøgelsen af den karbeskyttende virkning af nebivolol sammenlignet med ACE-hæmmeren quinapril blev udført hos 60 patienter med hypertension (gennemsnitsalder 56 år). Den karbeskyttende effekt blev vurderet ved dynamikken i endotelets vasodilaterende funktion ved hjælp af ikke-invasive vasodilatationstests med reaktiv hyperæmi (endotelafhængig vasodilatation) og nitroglycerin (endoteluafhængig vasodilatation) og tilstanden af intima-mediekomplekset af carotis. arterievæg i bifurkationsområdet.

Patienterne gennemgik en generel klinisk undersøgelse, vurdering af kontorblodtryk og ABPM, duplex scanning af halspulsårerne med bestemmelse af tykkelsen af intima-media-komplekset (ITM), vurdering af endotel-afhængig vasodilatation (EDVD) og endotel-uafhængig vasodilatation (ENVD) under ultralydsundersøgelse af arterien brachialis . En stigning i arteriel dilatation med 10 % blev taget som en normal EZVD, en stigning på mere end 15 % blev taget som en normal EZVD; desuden blev vasodilatationsindekset (IVD) vurderet - forholdet mellem graden af stigning i ENZVD og stigningen i EZVD (normalt indeks 1,5-1,9). Ved vurdering af IMT - op til 1,0 mm blev taget som normalt, 1,0-1,4 mm - fortykkelse blev mere end 1,4 mm betragtet som dannelsen af en aterosklerotisk plak.

Kontorblodtryksdata efter 6 måneders behandling

nebivolol og quinapril

Efter 6 måneders behandling var faldet i SBP/DBP under nebivololbehandling 17/12,2 mm Hg. Art., På baggrund af quinapril-terapi - 19,2 / 9,2 mm Hg. Kunst. Nebivolol viste et mere udtalt fald i DBP: ifølge kontormålingen nåede DBP 86,8 mod 90 mm Hg. Kunst. (R

Analyse af den vasodilaterende funktion af brachialisarterien

Til at begynde med udviste patienter med AH signifikante forstyrrelser i den vasodilaterende funktion af arterien brachialis, hovedsageligt i form af et fald i EDVD: en normal EDVD i en prøve med reaktiv hyperæmi (stigning i arteriel diameter med mere end 10%) blev kun registreret hos én patient; 22 patienter (36%) havde normale baseline-værdier af ENZVD i nitroglycerin-testen (stigning i arteriel diameter med mere end 15%), mens IVD var 2,4 ± 0,2.

Efter 6 måneders terapi steg arteria brachialis diameter i hvile med 1,9 % i nebivolol-gruppen og med 1,55 % i quinapril-gruppen (p = 0,005), hvilket er en manifestation af lægemidlernes vasodilatoriske virkning. Forbedring i karudvidende funktion af karrene blev bemærket i højere grad på grund af EVD: stigningen i karets diameter i prøven med reaktiv hyperæmi nåede 12,5 og 10,1 % under behandling med henholdsvis nebivolol og quinapril. Sværhedsgraden af virkningen af nebivolol på EDVD var større både med hensyn til graden af stigning i EDVD (p = 0,03) og i hyppigheden af normalisering af EDVD-parametre (hos 20 patienter (66,6 %) versus 15 patienter (50 %) i quinapril-gruppen). Forbedringen i ENZVD var mindre udtalt: kun 10% af patienterne viste en stigning i vasodilatation i testen med nitroglycerin i begge grupper (fig. 1). IVD ved slutningen af behandlingen var 1,35 ± 0,1 i nebivolol-gruppen og 1,43 ± 0,1 i quinapril-gruppen.

Resultaterne af undersøgelsen af intima-madia-komplekset af halspulsårerne

Oprindeligt normale parametre for intima-mediekomplekset af halspulsårerne i bifurkationsområdet (IMT 1,4 mm).

Efter 6 måneders behandling ændrede antallet af patienter med aterosklerotiske plaque sig ikke; resten viste et fald i IMT med 0,06 mm (7,2%, s

Ved analyse af korrelationsforholdet mellem EDVD og ENZVD og niveauet af den indledende "kontor" BP, blev der fundet en statistisk signifikant negativ sammenhæng mellem niveauet af SBP og DBP og graden af stigning i EDVD og ENZVD. Dette tyder på, at jo højere initialt blodtryksniveau er hos hypertensive patienter, jo lavere er karrenes evne til normal vasodilatation (tabel 2). Ved analyse af forholdet mellem EDVD og ENZVD og sværhedsgraden af den hypotensive effekt efter 6 måneders behandling, blev der afsløret en statistisk signifikant negativ sammenhæng mellem det opnåede niveau af DBP og graden af stigning i EDVD og ENZVD, hvilket indikerer rollen af normalisering af DBP til at sikre den vasodilaterende funktion af blodkar, og denne afhængighed fandt kun sted i forhold til nebivolol og fraværende for quinapril.

tabel 2

Korrelationsanalyse af forholdet mellem blodtryk og karudvidende funktion af blodkar

Indikatorer	n	Spearman	s
Vækst i HELV og SBP kontor baseline
Vækst i EZVD og DBP kontor baseline
Vækst ENZVD og SAD kontor oprindeligt
Vækst ENZVD og DBP kontor oprindeligt
Vækst af EZVD og SBP kontor efter 6 måneder
Vækst af ENZVD og CAD kontor efter 6 måneder
Vækst af EZVD og DBP kontor efter 6 måneder
Vækst af ENZVD og DBP kontor efter 6 måneder

I vores undersøgelse blev det således vist, at næsten alle patienter med AH har endothelial dysfunktion i form af en forsinket og utilstrækkelig vasodilaterende effekt i en test med reaktiv hyperæmi, som indikerer en forstyrret EZVD, med et let fald i EZVD (i en tredjedel af patienterne forblev EZVD normal ), hvilket korrelerede med graden af stigning i blodtrykket. Som et resultat af behandling i nebivolol-gruppen blev der observeret mere udtalte ændringer i vasodilaterende vaskulær funktion, og hovedsageligt EDVD, hvilket kan indikere tilstedeværelsen af NO-afhængige virkningsmekanismer i lægemidlet. Derudover blev effekten på endotelfunktionen ledsaget af en mere udtalt hypotetisk effekt af nebivolol, især på niveauet af DBP, hvilket er en yderligere bekræftelse af den vasodilaterende effekt af denne b-blokker. Ved at normalisere endotelfunktionen reducerede nebivolol IMT hos patienter med hypertension og bidrog til hæmningen af progressionen af aterosklerotiske plaques. Denne effekt af nebivolol var sammenlignelig med den mest lipofile og vævsspecifikke ACE-hæmmer, quinapril, hvis anti-atherogene egenskaber blev vist i det store QUIET-studie.

Undersøgelse af nebivolols nefroprotektive virkning

Endotel dysfunktion er en udløsende patogenetisk mekanisme for udvikling af nefropati hos patienter med AH. En stigning i systemisk blodtryk og en krænkelse af intraglomerulær hæmodynamik, der beskadiger endotelet i de glomerulære kar, øger filtreringen af proteiner gennem basalmembranen, som i de tidlige stadier manifesteres af mikroproteinuri, og i fremtiden - ved udvikling af hypertensiv nefroangiosklerose og kronisk nyresvigt. De vigtigste mediatorer af udviklingen af nefroangiosklerose er angiotensin II og en ringere forløber for NO - unormal dimethylarginin, som bidrager til udviklingen af en mangel i dannelsen af nitrogenoxid. Derfor kan genoprettelse af funktionen af glomerulære endoteliocytter give en nefroprotektiv virkning på baggrund af antihypertensiv terapi. I denne forbindelse undersøgte vi mulighederne for virkningen af nebivolol på mikroproteinuri hos 40 patienter med hypertension (gennemsnitsalder 49,2 år) sammenlignet med quinapril.

Ifølge kontormålinger af blodtryk var den hypotensive effekt af nebivolol og quinapril efter 6 måneders behandling sammenlignelig: 138/85 og 142/86 mm Hg. hhv. Opnåelsen af målniveauet for blodtryk ved behandlingens afslutning blev imidlertid observeret hos 41 % af patienterne behandlet med nebivolol, og kun hos 24 % af patienterne behandlet med quinapril, og tilføjelse af HCT var påkrævet hos 6 og 47 %. af henholdsvis sager.

I starten blev der påvist mikroproteinuri hos 71 % af patienterne med AH, og hos disse patienter var blodtryksniveauet signifikant højere end hos patienter uden mikroproteinuri. Under behandling med nebivolol og quinapril var der et fald i albuminudskillelsen til normale niveauer i både daglige og morgenportioner af urin; niveauet af udskillelse af b2-mikroglobulin under hele behandlingsperioden forblev forhøjet i begge grupper (fig. 2).

Således forbedrede begge lægemidler effektivt glomerulær filtration og som et resultat reducerede albuminuri hos patienter med hypertension. Det er kendt, at mekanismen for den nefroprotektive virkning af ACE-hæmmeren quinapril er elimineringen af den skadelige virkning af angiotensin II; for nebivolol, som ikke har en direkte effekt på angiotensin II, realiseres den nefroprotektive effekt kun gennem en direkte vasodilaterende effekt gennem NO-systemet.

Konklusion

Nebivolol er en repræsentant for en ny generation af β-blokkere med vasodilaterende virkning og tilhører klassen af moderne vasoaktive lægemidler, der regulerer endotelfunktionen gennem NO-systemet. Nebivolol viste udtalte organiske beskyttende egenskaber hos patienter med hypertension. I betragtning af den kliniske betydning af endothelial dysfunktion i udviklingen af kardiovaskulær sygdom, kan nebivolol være et alternativ til ACE-hæmmere.

Litteratur
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatoriske funktioner af det vaskulære endotel // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. S. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Vaskulært endotel: en integrator af patofysiologiske stimuli i aterosklerose // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. S. 67B-70B.
3. Drexler H. Endothelial dysfunktion: kliniske implikationer // Prog. Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. S. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endotel dysfunktion, oxidativ stress og risiko for kardiovaskulære hændelser hos patienter med koronarsygdom // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostisk betydning af endothelial dysfunktion hos hypertensive patienter // Cirkulation. 2001. V. 104. S. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Patogenesen af kardiovaskulær sygdom: endotelets rolle som mål og mediator // Atherosclerosis.1995. V. 118(suppl.). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension – A review // Blood Pressure. 2000. V. 9. S. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endothelial dysfunktion ved essentiel hypertension: kliniske implikationer // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Endotelafledt nitrogenoxids rolle i den unormale endotelafhængige vaskulære afslapning hos patienter med essentiel hypertension // Cirkulation. 1993. V. 87. S. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Selektiv defekt i nitrogenoxidsyntese kan forklare den svækkede endotelafhængige vasodilatation ved essentiel hypertension // Cirkulation. 1998. V. 97. S. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolol: En tredjedel - Generation ß-Blocker, der øger vaskulær nitrogenoxidfrigivelse endotel ß2-adrenerg receptor-medieret nitrogenoxidproduktion // Cirkulation. 2000. V. 102. S. 677.
12. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. et al. Den vasodilatoriske virkning af nebivolol i underarmens vaskulatur hos personer med essentiel hypertension // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. S. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta-blokade med nebivolol øger den acetylcholin-inducerede kutan vasodilatation. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. S. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Nebivolol reverserer endothelial dysfunktion ved essentiel hypertension. En randomiseret, dobbeltblind, cross-over undersøgelse // Circulation. 2001. V. 104. S. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Gunstige virkninger på systolisk og diastolisk venstre ventrikelfunktion af nebivolol sammenlignet med atenolol hos patienter med ukompliceret essentiel hypertension // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. S. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et al. Sammenligning af virkningerne af nebivolol og bisoprolol på systemisk vaskulær modstand hos patienter med essentiel hypertension // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. S. 355-359.

17. Celermajer DS, Sørensen KE, Gooch VM, et al. Ikke-invasiv påvisning af endoteldysfunktion hos børn og voksne med risiko for åreforkalkning // Lancet. 1992. V. 340. S. 1111-1115.

Gigt og artrose

1 0 0

Hvis du finder en fejl, skal du vælge et stykke tekst og trykke på Ctrl+Enter.

Beskadigelse af det vaskulære endotel er en udløser for udviklingen af ​​åreforkalkning. Endotel dysfunktion