Klinisk farmakologi af carbapenemer. Carbapenemer: virkningsspektrum, indikationer, bivirkninger

Oftere som reservelægemiddel, men i livstruende infektioner kan betragtes som førstelinje empirisk terapi.

Virkningsmekanisme

Carbapenemer har en kraftig bakteriedræbende effekt på grund af en krænkelse af dannelsen af ​​bakteriecellevæggen. Sammenlignet med andre β-lactamer er carbapenemer i stand til hurtigt at trænge igennem den ydre membran af gramnegative bakterier og desuden udøve en udtalt PAE mod dem.

Aktivitetsspektrum

Carbapenemer virker på mange gram-positive, gram-negative og anaerobe mikroorganismer.

Stafylokokker (undtagen MRSA), streptokokker, herunder S.pneumoniae(med hensyn til aktivitet mod ARP er carbapenemer ringere end vancomycin), gonokokker, meningokokker. Imipenem virker på E. faecalis.

Carbapenemer er meget aktive mod de fleste gram-negative bakterier i familien Enterobacteriaceae(E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella), herunder mod stammer, der er resistente over for III-IV generation cephalosporiner og inhibitor-beskyttede penicilliner. Lidt lavere aktivitet mod proteus, savtakning, H. influenzae. De fleste stammer P.aeruginosa oprindeligt følsomme, men i processen med at bruge carbapenemer bemærkes en stigning i modstanden. Således ifølge en multicenter epidemiologisk undersøgelse udført i Rusland i 1998-1999, resistens over for imipenem i nosokomiale stammer P.aeruginosa i ICU var 18,8%.

Carbapenemer har relativt lille effekt på B. cepacia, stabil er S. maltophilia.

Carbapenemer er meget aktive mod sporedannende (undtagen C.difficile) og ikke-sporedannende (herunder B. fragilis) anaerobe.

Sekundær resistens af mikroorganismer (undtagen P.aeruginosa) udvikler sig sjældent til carbapenemer. Til resistente patogener (undtagen P.aeruginosa) er karakteriseret ved krydsresistens over for imipenem og meropenem.

Farmakokinetik

Carbapenemer anvendes kun parenteralt. De er godt fordelt i kroppen og skaber terapeutiske koncentrationer i mange væv og sekreter. Med betændelse i hjernehinderne trænger de ind i BBB og skaber koncentrationer i CSF svarende til 15-20% af niveauet i blodplasmaet. Carbapenemer metaboliseres ikke, de udskilles hovedsageligt af nyrerne i uændret form, derfor er en betydelig opbremsning i deres elimination mulig i tilfælde af nyreinsufficiens.

På grund af det faktum, at imipenem inaktiveres i nyretubuli af enzymet dehydropeptidase I og ikke skaber terapeutiske koncentrationer i urinen, bruges det i kombination med cilastatin, som er en selektiv hæmmer af dehydropeptidase I.

Under hæmodialyse fjernes carbapenemer og cilastatin hurtigt fra blodet.

Bivirkninger

Allergiske reaktioner: udslæt, nældefeber, angioødem, feber, bronkospasme, anafylaktisk shock.

Lokale reaktioner: flebitis, tromboflebitis.

GIT: glossitis, hypersalivation, kvalme, opkastning, i sjældne tilfælde antibiotika-associeret diarré, pseudomembranøs colitis. Hjælpeforanstaltninger: hvis der opstår kvalme eller opkastning, bør administrationshastigheden reduceres; med udvikling af diarré - brug kaolin- eller attapulgitholdige antidiarrélægemidler; hvis der er mistanke om pseudomembranøs colitis - afskaffelse af carbapenemer, genoprettelse af vand- og elektrolytbalancen, om nødvendigt, udnævnelse af metronidazol eller vancomycin inde.

CNS: svimmelhed, nedsat bevidsthed, tremor, kramper (normalt kun ved brug af imipenem). Lindrende foranstaltninger: med udvikling af alvorlig tremor eller kramper er det nødvendigt at reducere dosis af imipenem eller annullere den; benzodiazepiner (diazepam) bør anvendes som antikonvulsiva.

Andet: hypotension (oftere ved hurtig intravenøs administration).

Indikationer

Alvorlige infektioner, overvejende nosokomielle, forårsaget af multiresistent og blandet mikroflora:

Bakterielle infektioner hos neutropene patienter.

neurotoksicitet. Imipenem (men ikke meropenem) udviser konkurrerende antagonisme med GABA og kan derfor have en dosisafhængig CNS-stimulerende effekt, hvilket resulterer i rysten eller kramper. Risikoen for anfald er øget hos patienter med traumatisk hjerneskade, slagtilfælde, epilepsi, nyreinsufficiens og hos ældre. Imipenem anvendes ikke til behandling af meningitis.

Nedsat leverfunktion. Doser af carbapenemer kræver ikke justering hos patienter med leversygdom, men passende klinisk og laboratorieovervågning er påkrævet.

Ændringer i laboratorieparametre. Under brugen af ​​carbapenemer er en midlertidig stigning i aktiviteten af ​​transaminaser, alkalisk fosfatase og lactatdehydrogenase mulig, såvel som en stigning i indholdet af bilirubin, urinstof, kreatinin i blodserumet og omvendt et fald i hæmoglobin og hæmatokrit.

Intravenøs administration. I/i introduktionen af ​​imipenem bør udføres som en langsom infusion. Doser på 0,125-0,5 g bør administreres inden for 20-30 minutter, 0,75-1,0 g - inden for 40-60 minutter. Ved hurtigere administration øges risikoen for at udvikle kvalme, opkastning, hypotension, flebitis, tromboflebitis. Hvis der opstår kvalme, bør administrationshastigheden reduceres. Meropenem kan indgives enten som en infusion eller som en bolus (over 5 minutter).

Lægemiddelinteraktioner

Carbapenemer bør ikke anvendes i kombination med andre β-lactamer (penicilliner, cephalosporiner eller monobactamer) på grund af deres antagonisme. Det anbefales ikke at blande carbapenemer i samme sprøjte eller infusionssæt med andre lægemidler.

Information til patienter

Under behandlingen er det nødvendigt at informere lægen om ændringer i velvære, udseendet af nye symptomer.

Bord. Lægemidler fra carbapenem-gruppen.
Hovedegenskaber og applikationsfunktioner

* Med normal nyrefunktion

Tilbage til værelset

Carbapenemer i moderne klinisk praksis

Resumé

Bakteriel resistens er et alvorligt problem ved antibiotikabehandling og kan i denne henseende have alvorlige sociale konsekvenser. Omkring 70.000 patienter med nosokomielle infektioner døde i USA i 2004, rapporterede Reuters, hvor halvdelen af ​​disse infektioner var forårsaget af flora, der er resistent over for de antibiotika, der almindeligvis bruges til at behandle sådanne infektioner. Publicerede data om højere dødelighed af patienter med infektioner forårsaget af resistent flora. Der er oplysninger om de ekstra omkostninger ved sundhedsvæsenet, der er forbundet med modstanden af ​​nosokomial flora, som ifølge nogle skøn spænder fra 100 millioner til 30 milliarder dollars om året.

De vigtigste mekanismer for resistens af mikroorganismer er produktionen af ​​enzymer, der inaktiverer antibiotika; krænkelse eller ændring i strukturen af ​​receptorer, som antibiotika skal kontakte for at undertrykke bakteriel vækst; et fald i koncentrationen af ​​antibiotika inde i bakterier, forbundet med umuligheden af ​​deres indtræden i bakterieceller på grund af en krænkelse af permeabiliteten af ​​den ydre skal eller aktiv udskillelse ved hjælp af specielle pumper.

Antibiotikaresistens er allestedsnærværende og har en ugunstig opadgående tendens. Til dato er der udover resistens over for et bestemt lægemiddel eller gruppe af lægemidler isoleret polyresistente bakterier, dvs. resistente over for hovedgrupperne af antibakterielle lægemidler (β-lactamer, aminoglykosider, fluorquinoloner) og pan-resistente, mod hvilke der ifølge mikrobiologiske undersøgelser ikke er aktive antibiotika.

Historien om skabelsen af ​​antibakterielle lægemidler var direkte relateret til løsningen af ​​visse kliniske problemer: søgningen efter lægemidler med høj naturlig aktivitet til at undertrykke streptokokker (penicillin, ampicillin), stafylokokker (oxacillin), gram-negative flora (aminoglykosider); overvinde bivirkninger (allergi over for naturlige penicilliner); øget penetration af antibiotika i væv og celler (makrolider, fluorokinoloner). Imidlertid førte brugen af ​​antibiotika til aktiveringen af ​​processerne til beskyttelse af mikroflora fra dem. Derfor er det i udviklingen af ​​lægemidler, der i øjeblikket er meget udbredt i klinikken, blevet en presserende opgave at overvinde den naturlige og erhvervede resistens i den nosokomiale flora. De mest fremtrædende repræsentanter for denne relativt nye generation af lægemidler er carbapenemer.

Udvikling af carbapenemer og deres strukturelle og funktionelle egenskaber

Ligesom penicilliner og cephalosporiner har carbapenemer en naturlig kilde. Det første carbapenem, thienamycin, er et produkt af Streptomyces cattleya. Den grundlæggende struktur af thienamycin og efterfølgende carbapenemer, ligesom penicilliner, er en fem-leddet β-lactam ring. Det kemiske træk ved carbapenemer, som adskiller dem fra penicilliner, er udskiftningen af ​​kulstof med nitrogen i 1. position og tilstedeværelsen af ​​dobbeltbindinger mellem 2 og 3 carbonatomer, høj modstand mod hydrolyse af β-lactamringen i 6. position og tilstedeværelsen af ​​en thiogruppe i den 2. position femleddede ring. Det menes, at den sidste af disse forskelle er forbundet med øget antipseudomonal aktivitet af carbapenemer.

Den første af carbapenemerne, imipenem, kom ind i klinisk praksis i 1986. For at øge stabiliteten af ​​dette lægemiddel mod nyre-dihydropeptidase-1 blev imipenem kombineret med en hæmmer af dette enzym, cilastatin, som signifikant forbedrede dets farmakokinetik i nyrerne.

Meropenem dukkede op i klinisk praksis i 1996. Den vigtigste kemiske forskel fra imipenem var tilstedeværelsen af ​​en transhydroxyethylgruppe i den 6. position, som bestemte lægemidlets stabilitet til virkningen af ​​forskellige β-lactamaser, det unikke ved mikrobiologiske og farmakologiske egenskaber. Forekomsten af ​​enhio-gruppe i den 2. position af den fem-leddede ring øgede dramatisk lægemidlets aktivitet mod Pseudomonas aeruginosa og andre vigtige gram-negative bakterier. Methylgruppen i 1. position skabte lægemidlets stabilitet til virkningen af ​​renal dihydropeptidase-1, hvilket gjorde det muligt at bruge lægemidlet uden cilastatin.

Ertapenem blev det tredje lægemiddel i carbapenem-linjen i 2001. Ligesom meropenem er det stabilt over for renal dihydropeptidase-1 og forskellige β-lactamaser. Den kemiske forskel på dette lægemiddel var udskiftningen af ​​methylgruppen med en benzoesyrerest i den 2. position af den fem-leddede ring, hvilket dramatisk øgede dets binding til plasmaproteiner. Dette tal når 95%, for imipenem - 20% og 2% - for meropenem. Som et resultat steg halveringstiden for lægemidlet fra plasma, og det blev muligt at administrere det en gang om dagen. Ændring af den kemiske struktur har haft en negativ indvirkning på dens aktivitet mod ikke-fermenterende gramnegative bakterier såsom Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter baumannii. Med hensyn til Psedomonas aeruginosa antages det, at en signifikant ændring i ladning, en stigning i molekylvægt og lipofilicitet forringede penetrationen af ​​ertapenem gennem membranporinkanalen (OprD), som er den vigtigste portal for penetration af carbapenemer.

I 2010 dukkede et nyt carbapenem, doripenem, op. Dens kemiske struktur ligner meropenem og ertapenem og er kendetegnet ved tilstedeværelsen af ​​enthio-gruppe i den 2. position af den femleddede ring. Denne ændring resulterede i øget aktivitet mod Staphylococcus aureus, hvor aktivitet mod Gram-positiv flora ikke ændredes signifikant sammenlignet med meropenem.

Virkningsmekanisme og betydning af penicillinbindende proteiner

Carbapenemer er ligesom andre β-lactamantibiotika bakteriedræbende hæmmere af cellevægssyntese på grund af deres binding til penicillinbindende proteiner (PBP'er). PBP'er er cytoplasmatiske cellevægsproteiner, der fuldender syntesen af ​​peptidoglycan, skelettet af cellevæggen. Carbapenemer binder sig til alle større PBP'er af gramnegative bakterier. Hovedforskellen mellem bindingen af ​​carbapenemer og andre β-lactamer til PSB er den høje affinitet for PSB-1a og -1b af Pseudomonas aeruginosa og E. coli, hvilket fører til hurtig drab af bakterier og øger antallet af døde bakterier. Blandt carbapenemer er der til gengæld forskelle i affinitet for PSB-2 og -3 gram-negative bakterier. Imipenem har en større affinitet til PSB-2 end til PSB-3. Dette fører til det faktum, at bakterierne før lysisens begyndelse får en sfærisk eller elliptisk form. Affiniteten for PSB-2 og -3 Pseudomonas aeruginosa er dog den samme. Affiniteten af ​​meropenem og ertapenem til E. coli PSB-2 og -3 er signifikant højere end for imipenem. Tilsvarende er affiniteten for Pseudomonas aeruginosa PSB-2 højere for meropenem end for imipenem, men for PSB-3 er den 3-10 gange højere. Meropenem og doripenem har samme affinitet for PSB-2, -3. Samtidig er der individuelle forskelle mellem mikrobielle stammer i PSB's affinitet til forskellige carbapenemer.

Farmakodynamiske egenskaber ved carbapenemer

De er mere afhængige af hyppigheden af ​​lægemiddeladministration end af blodkoncentration, hvilket adskiller dem fra aminoglykosider og fluoroquinoloner, hvis effektivitet er direkte relateret til koncentrationen af ​​lægemidlet i plasma. Den maksimale bakteriedræbende effekt af carbapenemer observeres, når en plasmakoncentration overstiger den minimale hæmmende koncentration (MIC) med 4 gange. I modsætning til carbapenemer øges effektiviteten af ​​aminoglykosider og fluorquinoloner i forhold til deres plasmakoncentration og kan kun begrænses af den maksimalt tilladte enkeltdosis af lægemidlet.

Den vigtigste farmakodynamiske indikator for carbapenemer er forholdet mellem den tid, hvor koncentrationen af ​​lægemidlet overstiger MIC, og tiden mellem injektioner af lægemidlet. Denne indikator er udtrykt som en procentdel (T > IPC %). Teoretisk set ville det være ideelt at opretholde koncentrationen af ​​carbapenem hele 100 % af intervallet mellem injektioner af lægemidlet. Dette er dog ikke nødvendigt for at opnå et optimalt klinisk resultat. Desuden er dette interval forskelligt for forskellige β-lactam-antibiotika. For at opnå den bakteriostatiske effekt af antibiotikummet kræves en indikator på 30-40 % for penicilliner og cephalosporiner og 20 % for carbapenemer. For at opnå den maksimale bakteriedræbende effekt er det nødvendigt at opnå en indikator på 60-70% for cephalosporiner, 50% for penicilliner og 40% for carbapenemer. Selvom penicilliner, cephalosporiner og carbapenemer dræber bakterier ved den samme mekanisme, afspejler forskelle i T > MIC forskelle i drabshastigheden, som er langsomst for cephalosporiner og hurtigst for carbapenemer. Molekylære årsager til forskellen i denne proces i cephalosporiner og carbapenemer kan være forskellige affiniteter af disse lægemidler til PSB-1a og -1b.

En anden vigtig egenskab ved disse lægemidler er varigheden af ​​den post-antibiotiske effekt (PAE). PAE er virkningen af ​​et lægemiddel, der fortsætter, efter at det er blevet fjernet fra systemet. Blandt β-lactamer er PAE oftest observeret i carbapenemer. PAE af imipenem mod nogle mikrober, herunder P. aeruginosa, varer 1-4,6 timer. Det skal bemærkes, at denne indikator kan variere betydeligt blandt stammer, der tilhører samme slægt. Meropenem har en PAE, der ligner imipenem. Varigheden af ​​PAE af ertapenem mod gram-positive bakterier er 1,4-2,6 timer. I doripenem blev PAE observeret mod S.aureus, K.pneumoniae, E.coli og P.aeruginosa i ca. 2 timer og kun mod stammer af S.aureus og P.aeruginosa.

Spektrum af aktivitet og klinisk effekt

Carbapenemer har det bredeste aktivitetsspektrum blandt alle antibakterielle lægemidler. De er aktive mod Gram-positive og Gram-negative mikrober, herunder aerobe og anaerobe. MIC50-indekset gør det muligt at evaluere deres naturlige aktivitet og resistens; ifølge denne indikator ligner de fluorquinoloner og aminoglykosider. Nogle bakterier mangler naturlig følsomhed over for carbapenemer, såsom S.maltophila, B.cepacia, E.faecium og methicillin-resistente stafylokokker. Der er visse forskelle mellem carbapenemer i naturlig aktivitet, som kan være forbundet med en krænkelse af indtrængning af lægemidler gennem cellemembranen og aktiviteten af ​​effluxpumper. Data om den sammenlignende aktivitet af alle 4 lægemidler mod de samme kliniske stammer af mikrober er meget begrænsede. Der er dog eksperimentelle data fra globale sammenlignende undersøgelser af disse lægemidlers aktivitet, som heller ikke er udtømmende. For eksempel er der i en af ​​dem ingen sammenlignende vurdering af visse MIC-værdier: minimumskoncentrationen for doripenem og meropenem var 0,008 µg/ml, for ertapenem 0,06 µg/ml og for imipenem 0,5 µg/ml, så i 3023 stammer E . coli-sammenligning af MIC90 var kun mulig med ovenstående indikatorer. Direkte sammenligningsdata for MIC'er af doripenem, meropenem og imipenem mod enterobakterier, P. aeruginosa, Haemophylus influenza og Bordetella pertussis er imidlertid tilgængelige, hvilket indikerer deres lignende naturlige aktivitet i form af MIC50, som var ens eller adskilt med en til to fortyndinger. Kun mod Proteus mirabilis var aktiviteten af ​​meropenem 4 gange højere end aktiviteten af ​​doripenem, og begge lægemidler var signifikant mere aktive end imipenem, de samme tendenser fortsatte for MIC90. Alle tre lægemidler var lige aktive mod penicillinfølsomme og resistente S.pneumoniae. Resistensen forbundet med modifikationen af ​​penicillin-bindende proteiner havde en signifikant effekt på aktiviteten af ​​carbapenemer: MIC50 og MIC90 af penicillin-resistente stammer var 32-64 gange højere end dem for følsomme stammer, mens MIC90 forblev under 1 μg/ml. Doripenem havde aktivitet svarende til imipenem mod S.aureus og E.faecalis. Mod ceftazidim-følsomme enterobakterier, der ikke producerede udvidet spektrum β-lactamase (ESBL), var aktiviteten af ​​ertapenem, meropenem og doripenem lig med og overlegen imipenems aktivitet. Imidlertid var aktiviteten af ​​ertapenem signifikant lavere mod ikke-fermenterende gramnegativ flora (P.aeruginosa, A.baumannii). Mod S.pneumoniae, S.aureus, S.epidermidis og E.faecalis var aktiviteten af ​​carbapenemer omtrent den samme, inklusive ertapenem. I forhold til gram-positive og gram-negative anaerober var aktiviteten af ​​carbapenemer også den samme med en MIC50 på 1 μg/ml og lavere.

Carbapenemer og resistensmekanismer

Resistens over for β-lactamer er til stede i gram-negative og gram-positive mikroorganismer. Gram-positive bakterier har ikke resistensmekanismer forbundet med ændringer i egenskaberne af den ydre membran, eller enzymer, der er i stand til at ødelægge carbapenemer. Fremkomsten af ​​resistens i Gram-positive bakterier er forbundet med ændringer i penicillin-bindende proteiner (PBP'er), såsom fremkomsten af ​​PBP-2a med lav affinitet for alle β-lactamer i methicillin-resistente S. aureus (MRSA). Hos gramnegative bakterier førte tilstedeværelsen af ​​den ydre membran og forskellige β-lactamaser til fremkomsten af ​​resistens forbundet med produktionen af ​​inaktiverende enzymer (β-lactamaser), forstyrrelse af PBP-strukturen og reduceret akkumulering af lægemidlet i periplastisk rum på grund af et fald i permeabiliteten af ​​porinproteinerne i den ydre membran eller effluxpumper, der fjerner forskellige antibiotika fra den mikrobielle celle. Af disse er produktionen af ​​β-lactamaser og et fald i cellepermeabilitet af størst betydning.

Udvidet spektrum og AmpC-klasse beta-lactamaser

Produktionen af ​​β-lactamase er den mest almindelige resistensmekanisme hos gramnegative bakterier. Placeringen af ​​hydroethylgruppen i position 6 bestemmer den høje stabilitet af carbapenemer sammenlignet med cephalosporiner og penicilliner til hydrolyse af β-lactamaser, især cephalosporinaser (ESBL og AmpC). Derfor er den reelle forskel mellem carbapenemer og andre β-lactam antibiotika netop stabiliteten over for virkningen af ​​ESBL og AmpC.

AmpC er cephalosporinaser med et bredt aktivitetsspektrum, der ødelægger penicilliner (inklusive beskyttede) og de fleste cephalosporiner. En nødvendig betingelse for destruktion af antibiotika er et højt niveau af produktion af dette enzym af mikroben. Hos P.aeruginosa og mange enterobakterier (E.coli, K.pneumoniae) indeholder kromosomerne information om syntesen af ​​AmpC, men syntesen begynder under visse forhold - ved kontakt med et antibiotikum. Denne karakter af dannelsen og frigivelsen af ​​enzymet kaldes inducerbar. Men i nærvær af en medfødt disposition for overproduktion af enzymet, som et resultat af en mutation, kan dets depression forekomme. AmpC cephalosporinaser er til stede på plasmiderne af nogle enterobakterier, mest almindeligt i K.pneumoniae og E.coli. Nogle plasmid-transmitterede AmpC'er kan have en inducerbar fænotype. Uanset om AmpC er kromosomalt eller plasmid, fører dets overproduktion i enterobakterier og P. aeruginosa til resistens over for næsten alle β-lactamer. Ikke desto mindre forbliver mange enterobakterier - AmpC hyperproducenter følsomme over for cefepim og carbapenemer, og de fleste P.aeruginosa - AmpC hyperproducenter er følsomme over for imipenem, meropenem og doripenem.

ESBL-produktion er den anden mekanisme for resistens over for β-lactamer. Produktionen af ​​disse enzymer resulterer i resistens over for penicilliner og cephalosporiner. Kilden til disse enzymer for enterobakterier var Kluyvera spp. . Det skal bemærkes, at denne type β-lactamase kan undertrykkes af β-lactamase-hæmmere (sulbactam, tazobactam, clavulansyre), så beskyttede penicilliner og cephalosporiner kan bevare deres aktivitet mod ESBL-producenter. Carbapenemer betragtes dog som de foretrukne lægemidler til behandling af infektioner forårsaget af enterobakterier - ESBL-producenter. Det er vist, at E. coli og K. pneumoniae forbliver følsomme over for alle carbapenemer, med undtagelse af ertapenem, og MIC90 ændres ikke væsentligt. MIC90 for ertapenem hos ESBL-producenter er ca. 4 gange højere end i vilde stammer.

Carbapenemaser

Ud over ESBL og AmpC har nogle bakterier enzymer (carbapenemaser), hvis information er kodet på kromosomet eller plasmiderne. Sådanne enzymer er i stand til at producere nogle enterobakterier, P. aeruginosa og Acinetobacter spp. Carbapenemase udgør en udfordring for behandlingen af ​​alvorlige infektioner med carbapenemer, men der er ikke identificeret nogen direkte sammenhæng mellem carbapenemaseproduktion og carbapenemresistens. En af forklaringerne på dette faktum er forskellen i den hydrolytiske aktivitet af carbapenemase i forhold til forskellige substrater, som er forskellige præparater af carbapenemer. Andre årsager kan være et samtidig fald i penetration gennem bakterievæggen (ændring i strukturen af ​​porinproteiner) eller utilgængeligheden af ​​mål-penicillin-bindende proteiner (tilstedeværelse af carbapenemase i det periplastiske rum). Ved tilstedeværelse af carbapenemase-produktion i kliniske situationer bør carbapenemer ikke anvendes til behandling af infektioner forårsaget af sådanne mikrober.

Porin modstand

Nedsat penetration i bakteriecellen er en af ​​mekanismerne for resistens over for carbapenemer i Enterobacteriaceae. Resistensen af ​​P. aeruginosa forbundet med en ændring i strukturen af ​​OprD porin, som passivt fanger basiske aminosyrer og korte peptider, men også fungerer som en kanal for carbapenemer, er bedst undersøgt. Det er denne resistensmekanisme, der er karakteristisk for carbapenemer og ikke påvirker følsomheden over for andre β-lactam-antibiotika. Hos P.aeruginosa er denne mekanisme forbundet med en række genetiske mekanismer og fører til en stigning i MIC af imipenem med 4-16 gange, meropenem - med 4-32 gange, doripenem - med 8-32 gange. På trods af den tilsyneladende fordel ved imipenem stiger dets MIC over det niveau, der anses for følsomt (4 μg/ml), mens MIC'erne for doripenem og meropenem forbliver under 4 μg/ml.

Efflux-relateret resistens af P.aeruginosa

Potentielt resistente P.aeruginosa har gener i kromosomet, der koder for information om flere effluxpumper, der fjerner forskellige antibiotika fra cellen. De mest undersøgte er Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN og MexXY. Disse pumper er i stand til at pumpe forskellige lægemidler ud af cellens cytoplasma og periplastiske rum. Som et resultat af undersøgelsen af ​​disse pumper er der åbnet perspektiver for udviklingen af ​​nye antibakterielle lægemidler, der kan styre processen med deres drift. Med dette i tankerne blev behovet for en særskilt overvejelse af deres rolle i resistens over for imipenem, meropenem og doripenem hos P. aeruginosa klart.

De pumper, der fjerner imipenem, er ikke præcis installeret. Det er dog blevet vist, at høj ekspression af to effluxpumper (MexCD-OprJ og MexEF-OprN) fører til et signifikant fald i P. aeruginosas følsomhed over for imipenem. Denne mekanisme viste sig ikke at være relateret til kombinationen af ​​β-lactamase-aktiviteten af ​​AmpC og OprD. Samtidig fører høj ekspression af MexCD-OprJ og MexEF-OprN til et signifikant fald i følsomheden over for imipenem på grund af et fald i OprD-ekspression.

I modsætning til imipenem er meropenem et egnet substrat til effluxpumper: det har vist sig at blive fjernet fra celler af MexAB-OprM, MexCD-OprJ og MexEF-OprN. Ifølge andre undersøgelser er det kun hyperproduktion af MexAB-OprM, der bestemmer resistens over for meropenem. Indflydelsen af ​​denne mekanisme forklarer forskellen i resistens over for imipenem og meropenem af P. aeruginosa-stammer, der har sådanne pumper. Det er vigtigt at bemærke, at øget produktion af MexAB-OprM ikke nødvendigvis resulterer i BMD over følsomhedsniveauet, men indikerer en mulig interaktion af denne mekanisme med andre (f.eks. resistens forbundet med OprD) og har derfor vigtige kliniske implikationer. For doripenem har det vist sig at være et substrat for MexAB-OprM, MexCD-OprJ og MexEF-OprN effluxpumper, ingen yderligere detaljer er tilgængelige i litteraturen. Interaktionen mellem mekanismer forbundet med udskillelse, nedsat permeabilitet, β-lactamase-aktivitet og PBP-tilgængelighed fører således til klinisk signifikant resistens over for carbapenemer.

Dosering og klinisk farmakokinetik

Alle carbapenemer er vandopløselige og administreres intravenøst ​​eller intramuskulært på grund af lav absorption fra mave-tarmkanalen. De vigtigste doser af lægemidler er vist i tabellen. en.

Mængden af ​​proteinbinding er en vigtig indikator for lægemidlers farmakokinetik og antibakterielle aktivitet. Farmakodynamisk analyse af antibakterielle lægemidler kræver, at proteinbinding tages i betragtning og at kinetikken af ​​det "frie" lægemiddel diskuteres. Som vist i tabel. 1 er proteinbindingen af ​​imipenem (20%), doripenem (8%) og meropenem (3%) signifikant forskellig. Ændring af strukturen af ​​ertapenem øgede signifikant dosisafhængig proteinbinding: op til 95 % ved plasmakoncentrationer under 100 mg/l og 85 % over 300 mg/l. Den høje proteinbinding fører til en længere eliminationshalveringstid for ertapenem er 4 timer sammenlignet med 1 time for andre carbapenemer. Den farmakokinetiske profil af det "frie" lægemiddel efter en dosis på 500 mg viser dets ækvivalens i imipenem, meropenem og ertapenem. Samtidig observeres overvejende renal clearance af lægemidlet i imipenem, meropenem og doripenem.

På grund af dets lange halveringstid er ertapenem det eneste carbapenem, der administreres én gang dagligt (500 mg eller 1 g). Meropenem administreres i 500 mg eller 1 g efter 8 timer, og imipenem i 500 mg eller 1 g efter 6-8 timer. Et fald i renal clearance kræver en reduktion i dosis af lægemidler, men med ertapenem bør denne clearance være under 30 ml / min, med meropenem - under 51 ml / min. Imipenems krampepotentiale kræver særlig opmærksomhed ved valg af dosis af lægemidlet under hensyntagen til nyrefunktion og kropsvægt. Dosisreduktion af imipenem bør begynde efter clearance er faldet til under 70 ml/min og hos patienter, der vejer mindre end 70 kg.

Som tidligere nævnt afhænger effektiviteten af ​​carbapenemer af varigheden af ​​intervallerne mellem injektioner af lægemidlet, når dets koncentration er over MIC. Optimering af farmakodynamiske parametre kan opnås ved at indføre en højere dosis, forkorte perioden mellem injektioner og øge varigheden af ​​lægemiddelinfusionen. Den mest attraktive metode er at øge varigheden af ​​infusionen, fordi. dette muliggør optimering af farmakodynamiske parametre uden en væsentlig stigning i økonomiske omkostninger. Varigheden af ​​infusionen er dog begrænset af lægemidlets stabilitet i opløsning: meropenem og imipenem ved stuetemperatur skal administreres inden for 3 timer; stabiliteten af ​​doripenem når 12 timer. I øjeblikket kan kontinuerlig infusion af carbapenemer overvejes for meropenem og doripenem. Den maksimalt tilladte dosis af meropenem er dog 6 g af lægemidlet om dagen og doripenem - 1,5 g om dagen. For at optimere farmakodynamiske parametre er det nødvendigt at bruge den maksimale dosis og langvarig infusion af lægemidlet. Farmakodynamisk modellering viste, at brugen af ​​meropenem i en dosis på 6 g pr. dag og en 3-timers infusion skaber betingelser for undertrykkelse af floraen, som ved mikrobiologisk testning tolkes som resistent (op til 64 µg/ml). Muligheden for at bruge doripenem i sådanne situationer er begrænset af den lave tilladte daglige dosis (1,5 g).

Carbapenemer og anfald

Alle β-lactamer er i stand til at fremkalde kramper, især hvis de doseres forkert under tilstande med nedsat nyrefunktion eller lav kropsvægt, visse kroniske patologier eller øget anfaldsaktivitet. En stigning i anfaldsaktivitet blev identificeret under det kliniske fase III-studie med imipenem og senere meropenem og ertapenem. Forskellige mekanismer kan føre til anfald, men for carbapenemer er hovedmekanismen nedregulering af GABAa-receptorer. Sidekæden i position 2 af den 5-leddede carbapenemring har vist sig at være ansvarlig for denne komplikation. Ved den højeste koncentration (10 mmol/l) hæmmer imipenem desuden 95% af GABAa-receptorer, der binder 3H-muscimol, meropenem hæmmer 49% og doripenem - 10%. Denne mekanisme forklarer forekomsten af ​​anfald hos 1,5-6 % af patienterne behandlet med imipenem. I et retrospektivt dosis-respons-studie bør lav kropsvægt, nedsat nyrefunktion, anfaldshistorie, anden CNS-patologi og høje doser af imipenem/cilastatin betragtes som risikofaktorer for anfald. En overdosis af imipenem/cilastatin er den, der overstiger den anbefalede daglige dosis med 25 % og den sædvanlige dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion eller samtidig CNS-patologi. Omhyggelig kontrol med doseringen af ​​lægemidlet gjorde det muligt at reducere forekomsten af ​​anfald til det niveau, der blev observeret ved brug af meropenem og ertapenem (~0,5%).

Konklusion

Carbapenemer er i øjeblikket det mest pålidelige lægemiddel til behandling af nosokomiale infektioner hos svære patienter, især i tilfælde af infektioner forårsaget af resistent flora. Under hensyntagen til aktuelle tendenser i vækst og spredning af resistens af den nosokomiale flora er carbapenemer de vigtigste lægemidler til behandling af infektioner forårsaget af resistente gramnegative mikrober (enterobakterier, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Tilladte daglige doser og mulighed for forlænget infusion giver os mulighed for at betragte meropenem som det eneste lægemiddel, hvis farmakodynamik kan optimeres til at undertrykke floraen, som ud fra et mikrobiologisk synspunkt er bestemt til at være resistent over for meropenem og andre carbapenemer.

Bibliografi

1. Chow J.W. et al. // Ann. Praktikant. Med. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. et al. // Rev. Inficere. Dis. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. Phelps C.E. // Med. omsorg. - 1989. - 27. - 193-203.
4Firtsche T.R. et al. // klinik. mikrobiol. Inficere. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. Jones R.N. et al. // J. Antimikrob. Kemother. - 2004. - 54. - 144-154.
7. Hammond M.L. // J. Antimikrob. Kemother. - 2004. - 53 (Suppl. 2). — ii7-ii9.
8. Kohler T.J. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1999. - 43. - 424-427.
9. Iso Y. et al. // J. Antibiot. - 1996. - 49. - 199-209.
10 Davis T.A. et al. // ICAAC. - 2006 (Abstract C1-0039).
11. Fujimura T. et al. // Jpn. J. Chemother 2005. - 53 (Suppl. 1). — 56-69.
12. Craig W. // Diagn. mikrobiol. Inficer Dis. - 1995. - 22. - 89-96.
13. Craig W. // Clin. Inficere. Dis. - 1998. - 26. - 1-12.
14. Craig W. // Scand. J. Infect. Dis. - 1991. - 74. - 63-70.
15. Wogelman D. et al. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378.
16 Roosendaal R. et al. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke C.A. et al. //medicin. - 2006. - 66. - 1-14.
18 Hanberger H. et al. // EUR. J. Clin Microbiol. Inficere. Dis. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. et al. // Antimikrob. Agenter Chtmother. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. et al. // J. Antimikrob. kemomiddel. - 1986. - 18. - 67-73.
21. Nadler H.L. et al. // J. Antimikrob. kemomiddel. - 1989. - 24 (Suppl. 1). — 225-231.
22. Odenholt I. // Ekspertudtalelse. Undersøg. stoffer. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Totsuka K., Kikuchi K. // Jap. J Chemother. - 2005. - 53 (Suppl.1). — 51-55.
24. Livermore D.M. et al. // J. Antimikrob. kemomiddel. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. // Ann. Pharmacother. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. Jones R.N. // Am J. Med. - 1985. - 78 (Suppl. 6A). - 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimikrob. kemomiddel. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Tsuji et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1998. - 42. - 94-99.
29Cassidy P.J. // dev. Ind. mikrobiol. - 19881. - 22. - 181-209.
30. Miyashita K. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1996. - 6. - 319-322.
31. Hanson N.D., Sanders C.C. // Curr. Pharm. Des. - 1999. - 5. - 881-894.
32. Hanson N.D. // J Antimikrob. kemomiddel. - 2003. - 52. - 2-4.
33. Perez F., Hanson N.D. // J. Antimikrob. kemomiddel. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. Jacoby G.A. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35 Bradford P.A. // Clin Microbiol. Rev. - 2001. - 14. - 933-951.
36. Jacoby G.A. // Eur J. Clin. mikrobiol. Inficere. Dis. - 1994. - 13 (Suppl. 1). — 2-11.
37. Motorhjelm R. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2004. - 48. - 1-14.
38 Bradford P.A. et al. // klinik. Inficere. Dis. - 2004. - 39. - 55-60.
39. Jones R.N. et al. // Diag. mikrobiol. Inficere. Dis. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. et al. //Ekspertudtalelse. Undersøg. stoffer. - 2002. - 11. - 529-544.
41. Livermore D.M. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42 Mushtag S. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Koh T.N. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. Jacoby G.A. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. ​​Trias J., Nikaido H. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chem. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. et al. // FEMS Microbiol. Lett. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. Ochs M.M. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. et al. // J. Antibiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. Lister P. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53 Fukuda H. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Lister P., Wilter D.J. // Clin/ Inficere. Dis. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. Masuda N. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1995. - 39. - 645-649.
56 Masuda N. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. Lægernes skrivebordsreference. - Thomson, 2005.
58. Mattoes H.M. et al. // Clin Ther. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. Psathas P. et al. // American Society of Health-System Pharmacists. - San Francisco, 2007. - Abst 57E.
60. Calandra G.B. et al. // Am J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. et al. // Neurofarmakologi. - 1989. - 28. - 359-365.
62. Williams P.D. et al. // Antimikrob. Agenter Chemother. - 1988. - 32. - 758-760.
63. Barrons R.W. et al. // Ann. Pharmacother. - 1992. - 26. - 26-29.
64. Lucasti C. et al. // Europa. Kong. Clin. mikrobiol. Inficere. Dis. - 2007. - Abstr. P834
65. Dag L.P. et al. // Toxicol. Lett. - 1995. - 76. - 239-243.
66. Shimuda J. et al. // Drug Exp. Clin. Res. - 1992. - 18. - 377-381.
67 Horiuchi M. et al. // Toksikologi. - 2006. - 222. - 114-124.
68. Job M.I., Dretler R.H. // Ann. Pharmacother. - 1990. - 24. - 467-469.
69. Pestotnik S.L. et al. // Ann. Pharmacother. - 1993. - 27. - 497-501.
70. Rodloff A.C. et al. // J. Antimikrob. Kemother. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. //Narkotika. - 2005. - 65. - 2151-2178.

gruppe carbapenemer er beta-lactam-antibiotika med et meget bredt aktivitetsspektrum. Disse lægemidler er mere modstandsdygtige end penicilliner og cephalosporiner over for virkningen af ​​beta-lactamaser af bakterieceller og har en bakteriedræbende virkning ved at blokere syntesen af ​​cellevæggen.

Carbapenemer er aktive mod mange Gr(+)- og Gr(-) mikroorganismer. Det drejer sig først og fremmest om enterobakterier, stafylokokker (bortset fra methicillin-resistente stammer), streptokokker, gonokokker, meningokokker, samt Gr (-)-stammer, der er resistente over for de sidste to generationer af cephalosporiner og beskyttede penicilliner. Derudover er carbapenemer yderst effektive mod sporedannende anaerober.

Alle lægemidler i denne gruppe anvendes parenteralt.. Skab hurtigt og permanent terapeutiske koncentrationer i næsten alle væv. Med meningitis er de i stand til at trænge igennem blod-hjerne-barrieren. Fordelen ved alle carbapenemer er, at de ikke metaboliseres, de udskilles af nyrerne i deres oprindelige form. Sidstnævnte skal tages i betragtning ved behandling af patienter med nyreinsufficiens med carbapenemer. I dette tilfælde vil udskillelsen af ​​carbapenemer blive betydeligt bremset.

Carbapenemer er antibiotika med reserve anvendes i tilfælde af ineffektivitet fra behandling, for eksempel cephalosporiner af yngre generationer. Indikationer: alvorlige infektiøse processer i luftvejene, urinvejene, bækkenorganerne, generaliserede septiske processer og så videre. Brug med forsigtighed ved nyresvigt (individuel dosisjustering), leverpatologi, neurogene lidelser. Brug af carbapenemer under graviditet anbefales ikke. Kontraindiceret i tilfælde af individuel intolerance over for carbapenemer, såvel som ved parallel brug af beta-lactamer fra andre grupper. Krydsallergiske reaktioner med lægemidler af penicillin- og cephalosporin-serien er mulige.

Imipenem- har en høj aktivitet mod Gr(+) og Gr(-) flora. Til behandling af alvorlige gramnegative infektioner er meropenem dog bedre. Det bruges ikke til behandling af meningitis, men bruges til behandling af infektionssygdomme i led og knogler samt til behandling af bakteriel endocarditis. Dosering: voksne - intravenøst ​​0,5-1,0 g hver 6-8 timer (men ikke mere end 4,0 g / dag); børn over 3 måneder med en kropsvægt på mindre end 40 kg - intravenøst ​​15-25 mg/kg hver 6. time Frigivelsesform: pulver til intravenøs injektion i hætteglas á 0,5 g.

Meropenem- mere aktiv end imipenem i forhold til gram-negativ flora, mens aktivitet mod gram-positiv flora i meropenem er svagere. Det bruges til behandling af meningitis, men bruges ikke til behandling af infektionssygdomme i led og knogler, såvel som til behandling af bakteriel endocarditis. Det er ikke inaktiveret i nyrerne, hvilket gør det muligt at behandle alvorlige infektionsprocesser, der udvikler sig der. Kontraindiceret til børn under tre måneder. Frigivelsesform: pulver til infusion, 0,5 eller 1,0 g i hætteglas.

Jeg tror, ​​I alle husker ankomsten af ​​denne gruppe lægemidler i klinisk praksis. Det var ligesom antibiotika-æraen, der var begyndt igen, hvor tilsyneladende håbløse patienter var i stand til at komme på fode igen ... omend med kolossale økonomiske omkostninger, som det forekom os dengang (hvor naive vi nu var for et tetracyklinpræparat , vi betaler beløbet mere end en dags behandling med carbapenemer).

Lad os huske placeringen af ​​hvert af stofferne i denne gruppe i vores kliniske praksis.

I øjeblikket er fire lægemidler af carbapenem-gruppen registreret i Rusland, som er opdelt i antiseudomonal(på grund af en vis aktivitet mod Pseudomonas aeruginosa):

Imipenem

Meropenem

Doripenem

OG ikke-pyocyanisk:

Ertapenem

På egen hånd vil jeg gerne bemærke, at al denne "pseudomonisme" og dens fravær ikke er andet end et markedsføringstrick, da du altid skal huske, at du på egen hånd, uden støtte fra de anti-eudomonale lægemidler, som vi talte om tidligere, ikke en enkelt carbapenem med P.aeruginosa vil ikke gøre det.

På dette tidspunkt forbliver carbapenemer medikamenter med det bredest mulige aktivitetsspektrum, samtidig med at de opretholder maksimal sikkerhed ved brug, som alle beta-lactamer, da de har en fælles klasseeffekt og virker på mikroorganismers cellevæg og forstyrrer dens dannelse ( og hvordan du husker, vi er ikke Pinocchio, så vi har netop denne væg). Derudover er der ikke beskrevet et eneste tilfælde af krydsallergiske reaktioner med en gruppe af penicilliner eller cephalosporiner. Samtidig har carbapenemer maksimal modstandsdygtighed over for hydrolyse af udvidet spektrum beta-lactamaser (ESBL), selvom der i øjeblikket er en stigende fare for spredning af carbapenemaser generelt og metal-beta-lactamaser i særdeleshed, som ødelægger dette gruppe af stoffer.

Grundlaget for virkningsspektret af carbapenemer er deres udtalte gram-negative aktivitet, da de er hurtigere end nogen beta-lactamer er i stand til at trænge ind i væggen af ​​gram-negative bakterier. De er aktive mod familien Enterobacteriaceae (Klebsiellaspp., Enterobacterspp., E.coli etc.), herunder ESBL-producerende stammer.

Carbapenemer er også aktive mod gram-positive flora, nemlig pneumokokker, gonokokker, meningokokker og stafylokokker (undtagen MRSA)

Derudover er carbapenemer meget aktive mod anaerobe, bortset fra C.vanskelig.

I betragtning af spektret af ultrabred virkning kan der skabes en falsk illusion om, at denne gruppe af stoffer kan bruges som bredspektrede stoffer, det vil sige i enhver mere eller mindre vanskelig situation, som i øvrigt er sket og er sker på nogle hospitaler den dag i dag. En sådan tilgang ville være en stor fejltagelse, da carbapenemer kan ses som en tornado, der blæser alt på sin vej. De vil slå ikke kun patogen, men også saprofytisk flora ud, og ifølge princippet "et helligt sted er aldrig tomt" efter en effektivt behandlet gram-negativ infektion, vil en gram-positiv superinfektion (oftest forårsaget af MRSA) tage sit sted, som er vigtigt ikke at overse, for at forstå, hvor det kom fra og starte så meget som muligt hurtig terapi med lægemidler med gram-positiv aktivitet.

Jeg vil også gerne udtrykke min personlige mening om nedtrapningsterapi. Jeg har intet imod at starte terapi med carbapenemer hos en kritisk syg patient, som er indiceret til dem, men jeg er imod at skifte antibiotikabehandling efter at have modtaget resultaterne af en mikrobiologisk undersøgelse, hvis terapien med cabrapenemer har virket. Lad os huske efter, hvor mange dage vi modtager data fra en mikrobiologisk undersøgelse - tidligst efter fem, og i de fleste tilfælde efter en uge, hvis vi ikke har et laboratorium udstyret efter moderne principper. Hvornår foretager vi klinisk overvågning af effektiviteten af ​​antibiotikabehandling? I tilfælde af carbapenemer, efter 48 timer. Det vil sige, at vi efter to dage skal tage stilling til, om terapien er effektiv, eller om vi har overset noget, eller om patientens tilstand har ændret sig på grund af hovedforløbet eller forværringen af ​​den samtidige sygdom. Generelt, når data modtages fra laboratoriet, på den ene eller anden måde, vil det mikrobefremkaldende middel allerede være blevet ødelagt af "tæppebombning" af carbapenem eller carbapenem i kombination med et antistafylokok- eller anti-eudomonalt lægemiddel og ingen effektiv overgang til et andet, billigere antibakterielt talemiddel kan det ikke være. Hvis vi allerede er begyndt at behandle med carbapenemer, og de har vist deres effektivitet, er det også nødvendigt at afslutte behandlingen med dem og ikke skynde sig med valget.

Et par ord om hver repræsentant.

Dette lægemiddel er bemærkelsesværdigt ved, at det har en lang halveringstid, hvilket gør det muligt at administrere det en gang om dagen, hvilket er meget vigtigt. Da carbapenemer, som alle beta-lactam antibakterielle lægemidler, er tidsafhængige lægemidler, som er ekstremt vigtige at blive administreret strengt på timebasis, ellers falder den bakteriedræbende koncentration under minimum, og udvælgelsen af ​​resistente stammer begynder. Derudover er det ganske enkelt praktisk, i modsætning til andre carbapenemer, som kræver 4 enkelt- og langvarig intravenøs administration. Hvis afdelingen er udstyret med infusionspumper, er problemet ikke så akut, men når de ikke er der, og så fire gange bliver introduktionen et problem, og personen er indrettet på en sådan måde, at problemer i hans liv minimeres ( samt omkostninger), og situationer er derfor ikke sjældne, når de forsøger at skifte til 3 eller endda 2 enkeltinjektioner. I tilfælde af en alvorlig infektiøs proces er sådanne manipulationer ikke tilladt. Og det er her ertapenem er praktisk, som administreres 1 g om dagen ad gangen. Du kan gøre indsigelse mod mig og påpege, at dette lægemiddel ikke har anti-eudomonal aktivitet. Men kolleger, den antipseudomonale aktivitet af meropenem, imipenem og doripenem er sådan, at den kan (og bør) negligeres, og hvis du har mistanke om tilstedeværelsen af ​​P.aeruginosa, skal du blot yderligere bruge amikacin eller ciprofloxacin, som de mest kraftfulde antipseudomonale lægemidler , det vigtigste er at vælge en effektiv dosis (den første vi regner med et kilo kropsvægt, den anden - baseret på patogenets IPC)

Hvad vidnesbyrd eksisterer for brug af ertapenem:

Alvorlige intra-abdominale infektioner

Alvorlig samfundserhvervet lungebetændelse

Alvorlige urinvejsinfektioner

Alvorlige hud- og bløddelsinfektioner. Inklusive diabetisk fod uden tegn på osteomyelitis

Akutte infektioner i bækkenområdet

Intraabdominale infektioner af moderat sværhedsgrad (cholicestitis, cholangitis, diverticulitis, miltabsces og leverabsces), som ikke kræver dræning eller operation.

2. Imipenem/cilastatin

Det var med ham, at den højtidelige procession af carbapenemer i Rusland begyndte. Men hvor meget markedsføringsspekulation var der omkring ham i fremtiden, hvoraf en af ​​dem er "stoffet forårsager kramper." Imipenem øger kun konvulsiv beredskab i visse tilfælde, hvilket skal tages i betragtning:

Infektioner i centralnervesystemet

Doser større end 2 g om dagen

Alder over 60 - 65 år

Anamnese med anfald eller CNS-læsioner - slagtilfælde, TBI, epilepsi

Og hvornår gør vi det vi bruger:

Bakteriel endocarditis

Septikæmi

Cody- og bløddelsinfektioner (undtagen MRSA)

Nedre luftvejsinfektioner, herunder nosokomiel lungebetændelse

· Gynækologiske infektioner

Intra-abdominale infektioner

Infektioner forårsaget af polymikrobiel flora

Komplicerede og ukomplicerede urinvejsinfektioner (pyelonefritis)

Kan bruges til:

§ Gas koldbrand

§ Diabetisk fod

§ Infektioner i knogler og led.

Doseringsregime:

Imipenem anvendes i et regime på 250-500 mg 4 gange dagligt intravenøst ​​ved drop, helst langsomt ved urinvejsinfektioner

Infektioner af moderat sværhedsgrad - 500 mg intravenøst ​​dryp langsomt hver 6. til 8. time

· Ved alvorlige og infektioner forårsaget af Pseudomonas aeruginosa: 1 g IV drop hver 6. til 8. time.

Ved dosering skal nyrernes tilstand tages i betragtning, og dosisjustering bør foretages i tilfælde af nyresvigt.

3. Meropenem

I modsætning til imipenem kan det bruges til CNS-infektioner uden begrænsninger.

Indikationer til ansøgning.

Antibiotikatabletter er stoffer, der forhindrer vækst af mikroorganismer og som følge heraf dræber dem. Bruges til at behandle patologier af infektiøs karakter. De kan være 100% naturlige eller semisyntetiske. Så hvilke lægemidler er antibiotika?

Udskrivning af generiske antibiotika

Det er berettiget at ordinere de beskrevne lægemidler i følgende tilfælde:

1. Terapi vælges på baggrund af kliniske symptomer, dvs. uden identifikation af årsagsagenset. Dette gælder for aktivt flydende lidelser, for eksempel meningitis - en person kan dø på blot et par timer, så der er ikke tid til komplekse begivenheder.
2. Smitten har ikke én, men flere kilder.
3. Mikroorganismen, der forårsager sygdommen, er immun over for smalspektrede antibiotika.
4. Et sæt forebyggende foranstaltninger udføres efter operationen.

Klassificering af antibiotika af universel karakter

De lægemidler, vi overvejer, kan opdeles i flere grupper (med navne):

• penicilliner - Ampicillin, Amoxicillin, Tikarcillin;
• tetracykliner - disse inkluderer lægemidlet af samme navn;
• fluorquinoloner - Ciprofloxacin, Levofloxatin, Moxifloxacin; Gatifloxacin;
• aminoglycosider - Streptomycin;
• amfenikoler - Levomycetin;
• carbapenemer - Imipenem, Meropenem, Ertapenem.

Dette er hovedlisten.

Penicilliner

Med opdagelsen af ​​benzylpenicillin kom forskerne til den konklusion, at mikroorganismer kan dræbes. På trods af det faktum, at der allerede, som de siger, "er løbet meget vand under broen", er dette sovjetiske antibiotikum ikke udelukket. Der er dog også skabt andre penicilliner:

• dem, der mister deres kvaliteter, passerer gennem syre-base-miljøet i mave-tarmkanalen;
• dem, der ikke mister deres kvaliteter, passerer gennem syre-base-miljøet i mave-tarmkanalen.

Ampicillin og Amoxicillin

Separat bør man dvæle ved sådanne antibiotika som Ampicillin og Amoxicillin. I aktion adskiller de sig praktisk talt ikke fra hinanden. Kan håndtere:

• gram-positive infektioner, især stafylokokker, streptokokker, enterokokker, listeria;
• gram-negative infektioner, især Escherichia og Haemophilus influenzae, salmonella, shigella, kighoste og gonoré.

Men deres farmakologiske egenskaber er forskellige.

Ampicillin er karakteriseret ved:

• biotilgængelighed - ikke mere end halvdelen;
• perioden for udskillelse fra kroppen er flere timer.

Den daglige dosis varierer i området fra 1000 til 2000 mg. Ampicillin kan, i modsætning til Amoxicillin, administreres parenteralt. I dette tilfælde kan injektioner foretages både intramuskulært og intravenøst.

Til gengæld er Amoxicillin karakteriseret ved:

• biotilgængelighed - fra 75 til 90%; afhænger ikke af fødeindtagelse;
• halveringstiden er flere dage.

Den daglige dosis varierer fra 500 til 1000 mg. Varighed af optagelse - fem til ti dage.

parenterale penicilliner

Parenterale penicilliner har en vigtig fordel i forhold til Ampicillin og Amoxicillin - evnen til at klare Pseudomonas aeruginosa. Det fører til dannelsen af ​​purulente sår og bylder, og er også årsag til blærebetændelse og enteritis - infektion i henholdsvis blæren og tarmene.

Listen over de mest almindelige parenterale penicilliner omfatter Ticarcillin, Carbenicillin, Piperacillin.

Den første er ordineret til peritonitis, sepsis, septikæmi. Effektiv til behandling af gynækologiske, luftvejs- og hudinfektioner. Det er ordineret til patienter, hvis immunsystem er i en utilfredsstillende tilstand.

Den anden er ordineret i nærvær af mikroorganismer i bughulen i det genitourinære system, knoglevæv. Det administreres intramuskulært og i vanskelige tilfælde intravenøst ​​via en dråbe

Den tredje er ordineret til pus i bughulen, genitourinary system, knoglevæv, led og hud.

Forbedrede penicilliner

Ampicillin og Amoxicillin bliver ubrugelige i nærværelse af beta-lactamaser. Men menneskehedens store sind fandt en vej ud af denne situation - de syntetiserede forbedrede penicilliner. Ud over det vigtigste aktive stof indeholder de beta-lactamase-hæmmere, disse er:

1. Amoxicillin med tilsætning af clavulansyre. Generiske lægemidler - Amoxiclav, Flemoklav, Augmentin. Det sælges i injektioner og i form til oral administration.
2. Amoxicillin med tilsætning af sulbactam. På apoteker hedder det Trifamox. Det sælges i tabletter og i form til oral administration.
3. Ampicillin med tilsætning af sulbactam. På apoteker hedder det Ampisid. Det implementeres i injektioner. Det bruges på hospitaler til sygdomme, som er svære at genkende af en almindelig person.
4. Ticarcillin med tilsætning af clavulansyre. På apoteker hedder det Timmentin. Sælges i form til oral administration.
5. Piperacillin med tilsætning af tazobactam. På apoteker hedder det Tacillin. Det leveres som infusionsdryp.

Tetracykliner

Tetracykliner er ikke modtagelige for beta-lactamaser. Og i dette er de et trin højere end penicilliner. Tetracykliner ødelægger:

• gram-positive mikroorganismer, især stafylokokker, streptokokker, listeria, clostridier, actinomycetes;
• gram-negative mikroorganismer, især Escherichia og Haemophilus influenzae, salmonella, shigella, kighoste, gonoré og syfilis.

Deres funktion er passagen gennem cellemembranen, som giver dig mulighed for at dræbe klamydia, mycoplasma og ureaplasma. Men Pseudomonas aeruginosa og Proteus er ikke tilgængelige for dem.

Tetracyklin er almindeligt forekommende. Også på listen er doxycyclin.

Tetracyclin

Uden tvivl er tetracyclin et af de mest effektive antibiotika. Men han har svagheder. Først og fremmest utilstrækkelig aktivitet med høj sandsynlighed for ændringer i tarmmikrofloraen. Af denne grund bør tetracyclin ikke vælges i tabletter, men i form af en salve.

Doxycyclin

Doxycyclin, sammenlignet med tetracyclin, er ret aktiv med en lav sandsynlighed for ændringer i tarmmikrofloraen.

Fluoroquinoloner

De første fluorquinoloner, såsom Ciprofloxacin, Ofloxacin, Norfloxacin, kunne ikke kaldes universelle antibiotika. De var kun i stand til at klare gram-negative bakterier.

Moderne fluorquinoloner, Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin, er universelle antibiotika.

Ulempen ved fluoroquinoloner er, at de forstyrrer syntesen af ​​peptidoglycan, en slags byggemateriale til sener. Som følge heraf er de ikke tilladt til personer under 18 år.

Levofloxacin

Levofloxacin er ordineret i nærværelse af mikroorganismer i luftvejene, bronkitis og lungebetændelse, infektioner i de øvre luftveje, otitis og bihulebetændelse, infektioner i huden samt sygdomme i mave-tarmkanalen og urinvejene.

Varighed af optagelse - syv, nogle gange ti, dage. Dosis er 500 mg ad gangen.

Det sælges på apoteker som Tavanik. Generika er Levolet, Glevo, Flexil.

Moxifloxacin

Moxifloxacin er ordineret i nærvær af mikroorganismer i luftvejene, ENT-organer, hud og også som en profylakse efter operationen.

Varighed af optagelse - fra syv til ti dage. Dosis er 400 mg ad gangen.

Det sælges på apoteker som Avelox. Der er få generiske lægemidler. Den vigtigste aktive ingrediens er en del af Vigamox - øjendråber.

Gatifloxacin

Gatifloxacin er ordineret i nærvær af mikroorganismer i luftvejene, ENT-organer, urogenitale kanaler samt alvorlige øjensygdomme.

Dosis - 200 eller 400 mg én gang.

På apoteker sælges det som Tabris, Gafloks, Gatispan.

Aminoglykosider

En fremtrædende repræsentant for aminoglykosider er Streptomycin, et lægemiddel, som enhver person har hørt om mindst én gang i deres liv. Det er uundværligt i behandlingen af ​​tuberkulose.

Aminoglykosider er i stand til at klare de fleste gram-positive og gram-negative bakterier.

Streptomycin

Afviger i effektivitet. Det kan bruges til at helbrede ikke kun tuberkulose, men også sygdomme som pest, brucellose og tularæmi. Med hensyn til tuberkulose er lokalisering ikke vigtig ved brug af streptomycin. Implementeret i injektioner.

Gentamicin

Det er efterhånden ved at være fortid, da det er meget, meget kontroversielt. Faktum er, at der var høreskader op til fuldstændig døvhed, hvilket lægerne slet ikke havde forventet. I dette tilfælde er den toksiske effekt irreversibel, dvs. efter at have stoppet modtagelsen, returneres intet.

Amikacin

Amikacin er ordineret til peritonitis, meningitis, endocarditis, lungebetændelse. Sælges i ampuller.

Amfenikoler

Denne gruppe omfatter Levomycetin. Det er ordineret til tyfus og paratyfus, tyfus, dysenteri, brucellose, kighoste, tarminfektioner. Det sælges i form af injektioner og salver.

Carbapenemer

Carbapenemer er til behandling af alvorlige infektioner. De er i stand til at klare mange bakterier, inklusive dem, der er resistente over for alle ovennævnte antibiotika.

Carbapenem er:

• Meropenem;
• Ertapenem;
• Imipenem.

Carbapenemer administreres ved hjælp af en speciel dispenser.

Nu kender du navnene på antibiotika, hvilke lægemidler der er antibiotika i tabletter, og hvilke der ikke er. På trods af dette bør du under ingen omstændigheder selvmedicinere, men søge hjælp fra en specialist. Husk, at forkert brug af disse stoffer kan alvorligt underminere helbredet. Være sund!