Razlike između glavnih načina transporta droge. Usisni mehanizmi

Slobodni Većina lijekova u krvnoj plazmi je samo djelomično vezana u slobodnom obliku, dok je ostatak vezanog oblika lijeka povezan s proteinima nosačima. Ovo vezivanje je reverzibilno i može se opisati shemom:

U skladu sa šemom (2.3), stepen vezivanja leka može se odrediti kao:

Što je veći stepen vezivanja, to je manje slobodnog lijeka u krvnoj plazmi i manje terapijskog efekta izaziva, jer Lijek vezan za protein nosač ne može stupiti u interakciju sa efektorskim sistemima (posebno receptorima), tj. djeluje kao depo.
Transport droga je važan proces. Osim toga, različite niskomolekularne biološki aktivne tvari se distribuiraju u tijelu, do mjesta djelovanja i organa za izlučivanje kroz krvotok. Cirkulacija transportirane supstance u krvi stvara uslove za njeno sistemsko delovanje, a trajanje ovog delovanja često je u korelaciji sa trajanjem prisustva leka u krvotoku.
Priroda interakcije lijekova sa sustavima za transport krvi određuje njihovu farmakološku aktivnost i selektivnu akumulaciju u određenom organu. Nevezana frakcija lijeka ulazi u eferentne organe i tkiva i metabolizira se, dok vezana frakcija služi samo kao rezerva za aktivnu supstancu. Dijagram utjecaja proteina nosača na farmakokinetiku lijekova prikazan je na Sl. 2.4.

Rice. 2.4. Utjecaj transportnih proteina na farmakokinetiku lijekova

Samo za određeni broj lijekova postoje specifični transportni proteini. Primjeri specifičnih transportnih proteina uključuju: globulin koji vezuje tiroksin za hormone štitnjače, transkortin za kortizol, kortikosteron i progesteron, globulin koji vezuje seks steroide za testosteron i estradiol, transferin za željezo, itd.
Većina lijekova nema specifične transportere u krvnoj plazmi, njihovi molekuli se transportuju vezanjem za nespecifične transportne proteine ​​u krvnoj plazmi, prvenstveno albumin. Drugi nespecifični transporteri mogu biti krvne ćelije, uglavnom eritrociti i trombociti.
Serum albumin
Serumski albumin ima jedinstvenu sposobnost da veže gotovo sve egzogene i endogene niskomolekularne supstance, što je vjerovatno zbog strukturnih karakteristika molekula. Zanimljivo je napomenuti da kompleksiranje albumina s lijekovima dovodi do povećanja hidrofobnosti potonjih. Ovo se također može smatrati jednim od faktora koji doprinose zadržavanju (taloženju) lijekova u tijelu*.
Nespecifičnu prirodu vezivanja lijekova na albumin ne treba shvatiti kao da formiranje kompleksa ne ovisi o strukturi molekula aktivne tvari. Vrlo često postoji takva zavisnost; ponekad uvođenje polarnih grupa čak pojačava afinitet lijekova za albumin, a za benzodiazepine i triptofan interakcija sa serumskim albuminom je stereospecifična. Prisustvo polarnih ostataka u molekuli lijeka uzrokuje izraženo formiranje kompleksa s molekulom albumina. U tabeli 2.2 navodi ljekovite tvari koje se, kada se unose u tijelo u terapijskim dozama, više od 80% vezuju za serumski albumin.
Serumski albumin ima jedinstvenu sposobnost da veže mnoge lijekove niske molekularne težine. Najmanje nekoliko mjesta vezivanja lijeka nalazi se na albuminu (Tabela 2.3). Supstance koje se vežu na isto mjesto mogu istisnuti druge spojeve, što rezultira promjenama njihove koncentracije u krvnoj plazmi. Ovo su glavna mjesta vezivanja humanog serumskog albumina4:

1. Mjesto na kojem se vežu masne kiseline (oleinska, palmitinska, stearinska, linolna i druge dugolančane masne kiseline). Ove kiseline su netopive u krvnoj plazmi pri fiziološkim pH vrijednostima. Vezivanje masnih kiselina na albumin važno je ne samo za njihov transport, već i za stabilnost

• Kao što će biti prikazano u pogl. 3, hidrofilne tvari se lakše uklanjaju iz tijela.

albumin: odmašćeni albumin je nestabilan. Albumin ima nekoliko mjesta koja vezuju masne kiseline s različitim stepenom specifičnosti. Vjerovatno je da ove regije ne mogu vezati druga jedinjenja.

1. Vezivno mjesto bilirubina. Indirektni bilirubin, nastao razgradnjom hemoglobina, nerastvorljiv je u vodi. Njegov transport u krv obavlja albumin, koji ima nekoliko mjesta vezivanja za njega s različitim stupnjevima afiniteta. Vezanje bilirubina za albumin mijenja konformaciju potonjeg, što dovodi do promjene njegovog afiniteta za druge transportirane molekule. Mnogi lijekovi (varfarin, sulfonamidi, steroidni hormoni, organske boje, masne kiseline, radiokontrastna sredstva itd.) mogu istisnuti bilirubin iz njegovog kompleksa s albuminom, što povećava njegovu koncentraciju u krvnoj plazmi. Povećanje koncentracije indirektnog bilirubina može biti popraćeno simptomima intoksikacije i suprahepatične žutice.
2. Mjesto vezanja varfarina apsorbira mnoge endogene spojeve i lijekove niske molekularne težine. Sposobnost vezivanja mjesta ima izraženu stereospecifičnost, tako da L(-)- i R(+)-fenprokumon imaju različite afinitete za ovo mjesto. Glavni lijekovi koji se vezuju za mjesto vezivanja varfarina su: varfarin, testosteron, kortizol, klorfibrat, derivati ​​homopirimidazola, bromsulftalein, bilignost, trijotrast.
3. Mjesto vezanja indola formira komplekse sa triptofanom, L-tiroksinom, benzodiazepinskim trankvilizatorima, ibuprofenom i penicilinima. Benzodiazepini mogu istisnuti druge lijekove, kao i triptofan, iz njihovog kompleksa sa serumskim albuminom, čime se povećava njihova koncentracija u krvnoj plazmi.

Tabela 2.2. Vezivanje nekih lijekova za albumin3

Tabela 2.3. Lijekovi koji stupaju u interakciju s različitim mjestima serumskog albumina

• pa -

1. Najčešće se lijekovi vežu za serumski albumin, jer su njegov sadržaj u krvi i kapacitet vezivanja značajno veći u odnosu na druge transportne proteine ​​- P-globuline i kisele glikoproteine.
2. Uočeno je izraženo kršenje vezivanja lijeka sa smanjenjem koncentracije albumina u krvi (hipoalbuminemija).

• lekovite supstance

koncentracija lekovite supstance. Pošto sistemi za transport krvi imaju ograničen kapacitet, prekomerno povećanje koncentracije leka dovodi do smanjenja stepena vezivanja, povećanja slobodne frakcije i verovatnoće neželjenih efekata (slika 2.5a);
koncentracija albumina. Što je veća koncentracija albumina, to se lijek više vezuje za njega (slika 2.5b). Hipoalbuminemija dovodi do smanjenja stepena vezivanja lekova i povećanja verovatnoće razvoja nuspojava, posebno onih lekova čiji je stepen vezivanja visok (digitoksin, varfarin, fenitoin itd.);
prisustvo drugih lijekova koji su u interakciji s albuminom. Posebnu pažnju treba obratiti na lekove sa visokim stepenom vezivanja za albumin (videti tabelu 2.2), jer ovi lijekovi mogu istisnuti druge iz vezivanja za albumin, što može dovesti do promjene njihovog djelovanja 6 7, kao i do povećanja vjerovatnoće neželjenih reakcija;
prisustvo supstanci endogenog porijekla koje mogu istisnuti lijekove iz vezivanja s albuminom. Prije svega, ove tvari uključuju masne kiseline i bilirubin. Premještanje lijeka iz njegove veze s albuminom dovodi do povećanja koncentracije njegove slobodne frakcije i, shodno tome, do vjerojatnosti razvoja nuspojava.

Moguće je izračunati odgovarajuću promjenu doze lijeka u odnosu na originalnu dozu tako da koncentracija vezane frakcije lijeka ostane nepromijenjena. Ovi proračuni su grafički prikazani na Sl. 2.6. Podaci prikazani na slici su tačni ako pretpostavimo linearnu vezu između doze lijeka i njegove koncentracije u krvnoj plazmi.
Rezultati proračuna (slika 2.6) pokazuju da ako je stepen vezivanja lijeka za proteine ​​u krvi oko 99%, onda se u slučaju hipoalbuminemije njegova doza mora smanjiti proporcionalno stepenu smanjenja koncentracije proteina u krvi. U slučajevima teške hipoalbuminemije ove lijekove ne treba koristiti, jer pod ovim uvjetima, linearni odnos između doze lijeka i njegove koncentracije u krvnoj plazmi može biti poremećen. Osim toga, čak i blagi višak koncentracije slobodne frakcije ljekovite tvari može dovesti do razvoja nuspojava.

Sadržaj proteina u krvi, % od standardnih vrijednosti
Rice. 2.6. Približna promjena doze lijekova za hipoalbuminemiju
Brojevi pored linija označavaju stepen vezivanja (CC) ljekovite supstance za proteine ​​krvne plazme. Da bi se pronašla željena doza lekovite supstance, potrebno je pronaći stepen hipoalbuminemije duž X ose i podići okomicu od ove tačke dok se ne preseče sa linijom koja odgovara CC željene lekovite supstance. Vrijednost rezultirajuće točke na Y osi dat će preporučenu dozu lijeka.

Za lijekove koji imaju nizak stepen vezivanja za proteine ​​u krvi, prilagođavanje doze je potrebno samo u slučajevima teške hipoalbuminemije.
Imajte na umu da otopine za zamjenu krvi (dekstrani, reopoliglucin, itd.) omogućuju vraćanje volumena cirkulirajuće krvi. Međutim, oni praktično nemaju transportnu funkciju.

• pa -

1. Glavni faktori koji određuju stepen formiranja kompleksa leka sa proteinima krvne plazme uključuju: hemijsku strukturu i koncentraciju leka, prisustvo drugih lekova ili endogenih jedinjenja koja se mogu takmičiti za određena mesta vezivanja na albuminu.
2. Stepen vezivanja za proteine ​​krvi mijenja se s hipoalbuminemijom. Ovo može imati najveći klinički značaj za lijekove koji se vežu za proteine ​​u krvi za više od 90%. U slučaju hipoalbuminemije, doza takvih lijekova mora se smanjiti proporcionalno stupnju smanjenja koncentracije proteina u krvi.

Opća farmakologija. Farmakokinetika. Načini i metode unošenja ljekovitih tvari u organizam.

Predmet i zadaci kliničke farmakologije.

klinička farmakologija (CP)– nauka koja proučava principe i metode efikasne i bezbedne farmakoterapije, metode za određivanje kliničke vrednosti i optimalnu upotrebu lekova.

Predmet kliničke farmakologije je lijek u kliničkoj praksi.

Farmakokinetika– promene koncentracije lekovitih supstanci u okolini organizma zdrave i bolesne osobe, kao i mehanizmi kojima se te promene provode.

Farmakokinetika - apsorpcija, distribucija, depozicija, transformacije

i izlučivanje lijekova.

Svi putevi unošenja lijeka u organizam mogu se podijeliti na enteralne i parenteralne. Enteralni putevi primjene ( enteros– crijeva) osiguravaju unošenje lijeka u organizam kroz sluzokožu gastrointestinalnog trakta. Enteralni putevi primjene uključuju:

· Oralna primjena (oralno, per os)– unošenje lijeka u organizam gutanjem. U tom slučaju, lijek prvo ulazi u želudac i crijeva, gdje se u roku od 30-40 minuta apsorbira u sistem portalne vene. Zatim, kroz krvotok, lijek ulazi u jetru, zatim u donju šuplju venu, desnu stranu srca i, na kraju, u plućnu cirkulaciju. Na ovaj način najčešće se daju čvrsti i tečni oblici doziranja (tablete, dražeje, kapsule, rastvori, pastile itd.).

· Rektalni put (>per rectum)- davanje lijeka kroz anus u ampulu rektuma. Na taj način se primjenjuju meki oblici doziranja (čepići, masti) ili otopine (koristeći mikroklistire). Supstanca se apsorbira u sistem hemoroidnih vena. Rektalni način primjene se često koristi kod djece prve tri godine života.

· Sublingvalna (ispod jezika) i subbukalna (u šupljinu između desni i obraza) primjena. Na ovaj način se daju čvrsti oblici (tablete, praškovi), neki tečni oblici (rastvori) i aerosoli. Ovim načinom primjene lijek se apsorbira u vene oralne sluznice, a zatim uzastopno ulazi u gornju šuplju venu, desnu stranu srca i plućnu cirkulaciju. Nakon toga, lijek se isporučuje u lijevu stranu srca i sa arterijskom krvlju putuje do ciljnih organa.

Parenteralna primjena je način primjene lijeka kojim on ulazi u tijelo zaobilazeći sluzokožu gastrointestinalnog trakta.

· Ubrizgavanje. Ovim putem primjene lijek odmah ulazi u sistemsku cirkulaciju, zaobilazeći pritoke portalne vene i jetru. Injekcija uključuje sve metode kod kojih je oštećen integritet integumentarnog tkiva. Izvode se pomoću šprica i igle.

· Intravenska primjena. Ovim načinom primjene igla šprica probija kožu, hipodermu i zid vene, a lijek se direktno ubrizgava u sistemski krvotok (donja ili gornja šuplja vena). Lijek se može primijeniti polako ili brzo (bolus), kao i kap po kap.

· Intramuskularna primjena. Na ovaj način se daju sve vrste tečnih doznih oblika i praškastih rastvora. Igla šprica probija kožu, hipodermu, mišićnu fasciju i zatim njenu debljinu u koju se ubrizgava lijek. Efekat se razvija nakon 10-15 minuta. Zapremina ubrizganog rastvora ne bi trebalo da prelazi 10 ml. Kada se primjenjuje intramuskularno, lijek se manje potpuno apsorbira nego kada se primjenjuje intravenski, ali bolje nego kada se primjenjuje oralno.

Inhalacija- davanje medicinske supstance udisanjem njenih para ili sitnih čestica.

Transdermalna primjena– nanošenje ljekovite tvari na kožu kako bi se osiguralo njeno sistemsko djelovanje.

Lokalna aplikacija. Uključuje nanošenje lijeka na kožu, sluzokožu očiju (konjunktivu), nos i larinks.

Mehanizmi apsorpcije lijeka.

Usisavanje- Ovo je proces ulaska lijeka sa mjesta ubrizgavanja u krv. Apsorpcija ljekovite tvari ovisi o načinu primjene u tijelo, obliku doze, fizičko-hemijskim svojstvima (topljivost u lipidima ili hidrofilnost supstance), kao i o intenzitetu protoka krvi na mjestu ubrizgavanja.

Lijekovi koji se uzimaju oralno se apsorbiraju, prolazeći kroz mukoznu membranu gastrointestinalnog trakta, što je određeno njihovom rastvorljivošću u lipidima i stepenom jonizacije. Postoje 4 glavna mehanizma apsorpcije: difuzija, filtracija, aktivni transport, pinocitoza.

Pasivna difuzija se javlja kroz ćelijsku membranu. Apsorpcija se događa sve dok koncentracija lijeka na obje strane biomembrane nije jednaka. Lipofilne supstance (na primjer, barbiturati, benzodiazepini, metoprolol, itd.) apsorbiraju se na sličan način, a što je njihova lipofilnost veća, to je aktivnije njihovo prodiranje kroz staničnu membranu. Pasivna difuzija supstanci odvija se bez potrošnje energije duž gradijenta koncentracije.

Olakšana difuzija je transport lijekova kroz biološke membrane uz učešće specifičnih molekula transportera. U ovom slučaju, lijek se također prenosi duž gradijenta koncentracije, ali je brzina prijenosa mnogo veća. Na primjer, cijanokobalamin se apsorbira na ovaj način. Specifičan protein, gastromukoprotein (unutrašnji Castle faktor), koji se formira u želucu, je uključen u njegovu difuziju. Ako je proizvodnja ovog spoja poremećena, tada se smanjuje apsorpcija cijanokobalamina i, kao rezultat, razvija se perniciozna anemija.

Filtracija se vrši kroz pore ćelijskih membrana. Ovaj mehanizam pasivne apsorpcije odvija se bez potrošnje energije i odvija se duž gradijenta koncentracije. Karakteristično za hidrofilne supstance (na primjer, atenolol, lizinopril, itd.), kao i ionizirana jedinjenja.

Aktivni transport se odvija uz učešće specifičnih transportnih sistema ćelijskih membrana. Za razliku od pasivne difuzije i filtracije, aktivni transport je proces koji troši energiju i može se desiti protiv gradijenta koncentracije. U ovom slučaju, nekoliko supstanci se može nadmetati za isti transportni mehanizam. Metode aktivnog transporta su veoma specifične, jer su nastale tokom dugog razvoja organizma da bi zadovoljile njegove fiziološke potrebe. Ovi mehanizmi su glavni za isporuku nutrijenata u ćelije i uklanjanje metaboličkih produkata.

Pinocitoza (korpuskularna apsorpcija ili pensorpcija) je također vrsta apsorpcije sa utroškom energije, koja se može provesti protiv gradijenta koncentracije. U ovom slučaju, lijek se hvata i ćelijska membrana se invaginira kako bi se formirala vakuola, koja se usmjerava na suprotnu stranu ćelije, gdje dolazi do egzocitoze i lijek se oslobađa.

Mehanizmi apsorpcije (mehanizmi transporta lekovitih supstanci) prikazani su na Sl. 2.3.

Najčešći mehanizam transporta lijeka je pasivna difuzija kroz membrane stanica crijevnog zida (enterocita). Brzina apsorpcije u ovom slučaju je proporcionalna koncentracijskom gradijentu tvari i značajno ovisi o njihovoj topljivosti u membrani (najlakše se apsorbiraju pasivnom difuzijom lipofilne nepolarne supstance ).

Rice. 2.3.

A – difuzija; IN - filtracija; WITH – aktivni transport; D – pinocitoza

U pravilu, elektroliti koji su u nedisociranom stanju podliježu difuziji. Rastvorljivost i stepen jonizacije leka određuju se pH vrednosti sadržaja želuca i creva. Mora se naglasiti da se lijekovi dobro apsorbiraju pasivnom difuzijom u rektumu, što služi kao osnova za rektalno davanje lijekova. Vrste pasivnog transporta prikazane su na Sl. 2.4.

Rice. 2.4.

Voda, elektroliti i male hidrofilne molekule (na primjer, urea) se prenose u krv drugim mehanizmom - filtracija kroz pore u crijevnom epitelu. Filtracija kroz pore je važna za apsorpciju lijekova s ​​molekulskom težinom manjom od 100 Da i odvija se duž gradijenta koncentracije.

Koristi specijalizirane mehanizme u ćelijskim membranama za trošenje energije za transport specifičnih iona ili molekula protiv gradijenta koncentracije. Karakterizira ga selektivnost i zasićenost. Tokom aktivnog transporta, postoji konkurencija između supstanci za opšti transportni mehanizam (na primer, tokom apsorpcije određenih vitamina i minerala). Stupanj apsorpcije ovisi o dozi lijeka, jer je moguć fenomen "zasićenja proteina nosača". Karakteristike aktivnog transporta prikazane su na Sl. 2.5.

Glavni usisni mehanizam ksenobiotici (sintetizovane lekovite supstance) – pasivna difuzija. Za materije prirodnog porekla, kao što su aminokiseline, vitamini, esencijalni mikroelementi itd., tijelo ima specijalizirane aktivne mehanizme transporta. U ovom slučaju, glavni put apsorpcije je aktivni transport, a pasivna difuzija počinje igrati ulogu tek pri vrlo visokim koncentracijama.

Apsorbiraju se lijekovi s velikim molekulima ili kompleksi lijeka s velikom transportnom molekulom pinocitoza. U tom slučaju dolazi do invaginacije epitelne membrane crijeva i formiranja vezikule (vakuole) ispunjene zarobljenom tekućinom zajedno s lijekom. Vakuola migrira kroz citoplazmu ćelije na suprotnu stranu i ispušta svoj sadržaj u unutrašnje okruženje tela. Međutim, pinocitoza nije neophodna za apsorpciju lijekova i koristi se samo

u rijetkim slučajevima (na primjer, kada se apsorbira kompleks cijanokobalamina s proteinom - unutarnji Castle faktor).

Rice. 2.5.

Moderne tehnologije kontroliranog oslobađanja u proizvodnji lijekova koriste takve tehnološke tehnike kao što su:

• korištenje pomoćnih tvari;
• granulacija;
• mikrokapsulacija;
• korištenje specijalnog prešanja;
• premazivanje školjkama itd.

Uz njihovu pomoć možete promijeniti vrijeme raspadanja tablete, brzinu otapanja ili otpuštanja lijeka, mjesto oslobađanja i trajanje boravka u određenoj zoni gastrointestinalnog trakta (iznad prozora za apsorpciju). A to, zauzvrat, određuje brzinu i potpunost apsorpcije, dinamiku koncentracije lijeka u krvi, tj. bioraspoloživost lijeka. Za neke lijekove tablete se prave od mikročestica s adhezivnim svojstvima koje se „lijepe“ za sluznicu, ili tablete koje nabubre u želucu toliko da lebde na površini i (ili) ne mogu proći kroz pilorični sfinkter u crijevo. Na brzinu kojom se tablete raspadaju u želucu utiče način njihove proizvodnje. Dakle, obične (komprimovane) tablete su jače od trituriranih (ukalupljenih) tableta. Brzina dezintegracije također ovisi o pomoćnim tvarima koje se koriste za davanje potrebnih svojstava smjesi tableta (protočnost, plastičnost, kompresibilnost, sadržaj vlage, itd.).

Enteričke tablete se pripremaju oblaganjem gastrorezistentnim premazom ili komprimovanjem granula ili mikrokapsula prethodno obloženih takvim premazom. Ako je potrebno, ljuske mogu pružiti duže odlaganje rastvaranja od 1 sata koliko tableta provede u želucu. Obloga može biti prilično debela, na primjer šećerna obloga, koja ponekad ima veću masu od jezgre tablete koja sadrži ljekovitu supstancu. Tanke filmske ljuske (manje od 10% težine tablete) mogu se napraviti od celuloze, polietilen glikola, želatine, arapske gume itd. Odabirom ljuske i uvođenjem dodatnih supstanci moguće je usporiti povećanje koncentracije aktivne tvari u krvi, što je važno za smanjenje rizika od razvoja neželjene reakcije i (ili) pomjeranje vremena za postizanje maksimalno za nekoliko sati ako je potrebno produžiti djelovanje lijeka i time smanjiti učestalost primjene kako bi se povećala usklađenost. Tablete s produženim oslobađanjem (retard), na primjer, obično se pripremaju komprimiranjem mikrogranula lijeka u biopolimernu ljusku ili distribucijom u biopolimernu matricu. Postepenim (sloj po sloj) otapanjem baze ili ljuske oslobađaju se uzastopni dijelovi ljekovite tvari. Moderne visokotehnološke metode isporuke omogućuju postizanje postupnog, ujednačenog oslobađanja lijeka, na primjer, stvaranjem osmotskog tlaka unutar kapsule s aktivnom tvari. Na osnovu ovog principa, novi oblici doziranja poznatih lijekova nifedipina (Corinfar Uno), indapamida (Indapamide retard-Teva), piribedila (Pronoran®), tamsulozina (Omnic Okas), glipizida (Glibenez retard), trazodona (Trittiko) su kreirani. Kontrolirano oslobađanje može se postići korištenjem mikrokapsula s ljekovitom tvari obloženim posebnim polimerom u tabletama. Nakon što se vanjski sloj otopi, tekućina počinje teći u kapsulu i kako se jezgro otapa, lijek se postepeno oslobađa i difundira kroz membranu kapsule. Glavni faktor koji ograničava proizvodnju i upotrebu takvih doznih oblika ostaje zahtjev za oslobađanjem svih aktivnih sastojaka tijekom prolaska tablete kroz glavna mjesta apsorpcije lijeka u gastrointestinalnom traktu - 4-5 sati.

Poslednjih godina sistemi nanočestica su se koristili za isporuku lekova. Lipidne nanočestice (liposomi) imaju očigledne prednosti zbog visokog stepena biokompatibilnosti i svestranosti. Ovi sistemi omogućavaju stvaranje lijekova za lokalni, oralni, inhalacijski ili parenteralni način primjene. Dokazana sigurnost i djelotvornost lijekova na bazi liposoma učinila ih je privlačnim kandidatima za farmaceutske proizvode, kao i za vakcine, dijagnostiku i nutraceutike. Liposom u ćeliji prikazan je na Sl. 2.6. Liposomi su slični vezikulama koje se sastoje od mnogo, nekoliko ili samo jednog fosfolipidnog dvosloja. Polarna priroda jezgra omogućava poboljšanu isporuku polarnih molekula lijeka koje je potrebno inkapsulirati. Lijek inkapsuliran u liposomu prikazan je na Sl. 2.7. Amfifilni i lipofilni molekuli se otapaju u fosfolipidnom dvosloju prema njihovom afinitetu prema fosfolipidima. Formiranje dvoslojnih niosoma moguće je uz učešće nejonskih surfaktanata umjesto fosfolipida.

Rice. 2.6.

Rice. 2.7.

Posebne tehnološke probleme stvaraocima postavljaju kombinovani lijekovi koji sadrže više aktivnih supstanci koje zahtijevaju različite uvjete za optimalnu apsorpciju. Naravno, ako su zahtjevi za mjesto i vrijeme apsorpcije isti za komponente, smjesu možete jednostavno tabletirati ili, ako je potrebno (na primjer, ograničiti kontakt između komponenti tokom skladištenja), prethodno granulirati i kapsulirati komponente. Ako komponente zahtijevaju različite dijelove gastrointestinalnog trakta za optimalnu apsorpciju, tada se tablete presuju iz granula s različitim brzinama rastvaranja. U ovom slučaju, također je moguće koristiti višeslojno tabletiranje ili tehnologije kontroliranog oslobađanja. Tipično, sastav kombiniranog lijeka ne uključuje komponente koje negativno utječu na sigurnost, apsorpciju ili farmakološko djelovanje međusobno.

Ako se komponente kompleksnog lijeka moraju apsorbirati u različito vrijeme (ali na istom mjestu u gastrointestinalnom traktu), onda ne postoji alternativa odvojenoj primjeni.

Sublingvalna administracija koristi se za nitroglicerin, jer lijek odmah ulazi u opći krvotok, zaobilazeći crijevni zid i jetru. Međutim, većina lijekova se ne može uzimati na ovaj način jer su manje aktivni ili iritantni.

Rektalna primjena koristi se u slučajevima kada pacijent ne može uzimati lijek na usta zbog mučnine, nemogućnosti gutanja ili ako ne može jesti (na primjer, nakon operacije). U rektalnim čepićima, lijek se miješa sa supstancom niskog taljenja koja se otapa nakon umetanja u rektum. Tanka sluznica rektuma dobro je opskrbljena krvlju, tako da se lijek brzo apsorbira, zaobilazeći jetru pri prvom prolazu.

Put ubrizgavanja ( parenteralna primena ) uključuje subkutane, intramuskularne i intravenske metode primjene lijeka. Za razliku od oralne primjene, lijekovi koji se daju parenteralno ulaze u krvotok, zaobilazeći crijevni zid i jetru, pa je takvo davanje praćeno bržim i reproduktivnijim odgovorom. Parenteralna primjena se koristi u sljedećim situacijama: pacijent ne može uzimati lijekove oralno, lijek mora ući u organizam brzo i u određenoj dozi, a također se slabo ili nepredvidivo apsorbira.

At potkožne injekcije igla se zabada pod kožu, a lijek ulazi u kapilare i potom se prenosi krvotokom. Subkutana primjena se koristi za mnoge proteinske lijekove, poput inzulina, koji se, kada se uzimaju oralno, probavljaju u gastrointestinalnom traktu. Lijekovi za takve injekcije mogu biti suspenzije ili relativno netopivi kompleksi: to je neophodno da bi se usporio njihov ulazak u krv (od nekoliko sati do nekoliko dana ili duže) i smanjila učestalost primjene.

Ako trebate primijeniti veliku količinu lijekova, intramuskularne injekcije poželjnije od potkožnih injekcija. Za takve injekcije koristi se duža igla.

At intravenske injekcije igla se ubacuje direktno u venu. Ovo je tehnički teže izvesti u odnosu na druge metode primjene, posebno kod osoba s tankim, pokretnim ili sklerotiziranim venama. Intravenski put primjene, jedna injekcija ili kontinuirano ukapavanje, najbolji je način da se lijek dopremi na željeno odredište brzo i u točnoj dozi.

Transdermalna primjena koristi se za lijekove koji se mogu unijeti u tijelo pomoću flastera koji se stavlja na kožu. Takvi lijekovi, ponekad pomiješani s kemikalijama kako bi se olakšao prodor kroz kožu, ulaze u krvotok polako i kontinuirano satima, danima ili čak sedmicama bez injekcije. Međutim, neki ljudi doživljavaju iritaciju kože na mjestu kontakta s flasterom. Osim toga, s ovom primjenom, lijek se možda neće dovoljno brzo uneti kroz kožu. Transdermalno se daju samo lijekovi koji se prepisuju u relativno malim dnevnim dozama, kao što su nitroglicerin (za anginu), nikotin (za prestanak pušenja) i fentanil (za ublažavanje bolova).

Neki lijekovi, kao što su plinovi za opću anesteziju i aerosolizirani tretmani za astmu, mogu se unijeti u tijelo udisanjem (udisanje). Oni ulaze u pluća i odatle ulaze u krvotok. Relativno malo lijekova se uzima na ovaj način.

Konstanta brzine apsorpcije (TO a) karakteriše brzinu ulaska sa mesta injekcije u krv.

Dijagram farmakokinetike lijekova prikazan je na Sl. 2.8.

Rice. 2.8. Farmakokinetika lijekova(šema)

Distribucija, metabolizam, izlučivanje lijekova

Raspodjela se mijenja s povećanjem permeabilnosti krvno-moždane barijere (meningitis, encefalitis, ozljeda glave, šok, kofein, aminofilin) ​​i smanjenjem permeabilnosti krvno-moždane barijere (prednizolon, inzulin).

Hidrofilna jedinjenja slabije prodiru kroz krvno-moždanu barijeru (manja učestalost nuspojava na centralni nervni sistem).

Distribucija se mijenja kada se lijek prekomjerno akumulira u tkivima (lipofilna jedinjenja) u slučajevima gojaznosti. Volumen distribucije lijeka ( V d) karakteriše stepen njegovog preuzimanja u tkivima iz krvne plazme (seruma). V d ( V d = D/C 0) – uslovna zapremina tečnosti u kojoj se mora rastvoriti celokupna doza leka koja ulazi u organizam ( D ) do mv seruma (C0). Distribucija se mijenja sa hipoproteinemijom (hepatitis, gladovanje, glomerulonefritis, starost), hiperproteinemijom (Crohnova bolest, reumatoidni artritis), hiperbilirubinemijom.

Faze biotransformacije lijeka prikazane su na Sl. 2.9. Metabolizam lipofilnih lijekova mijenja se s patologijom jetre (potrebno je smanjiti dozu lijekova ili učestalost doza) i istovremenom primjenom nekoliko lijekova. Mnogi vitamini, posebno vitamin B6, su kofaktori enzima koji metaboliziraju lijekove. Dakle, hrana bogata vitaminom B6 povećava brzinu razgradnje levodope. To smanjuje koncentraciju dopamina u krvi. Ozbiljnost efekata antiparkinsonika je smanjena. S druge strane, nedostatak vitamina B6 može smanjiti brzinu metabolizma lijekova kao što su izoniazid i drugi.

Potpuni klirens lijeka (C1 t) karakterizira brzinu čišćenja lijeka iz tijela. Postoje bubrežni (Clr) i ekstrarenalni ( Cl er) klirensi, koji odražavaju izlučivanje lekovite supstance, odnosno urinom i drugim putevima (prvenstveno žuči). Ukupni klirens je zbir bubrežnog i ekstrarenalnog klirensa. Poluživot ( T 1/2) - vrijeme potrebno za prepolovljenje koncentracije lijeka u krvi ovisi o konstanti brzine eliminacije ( T 1/2 = 0,693/K el) . Konstante brzine eliminacije (TO el) i izlučivanje (TO ate) karakteriziraju, odnosno, brzinu nestanka lijeka iz tijela kroz biotransformaciju i izlučivanje, brzinu izlučivanja urinom, fecesom, pljuvačkom, itd. Eliminacija hidrofobnih lijekova mijenja se s patologijom jetre (potrebno je smanjiti dozu lijekova ili učestalosti doza), zatajenje srca.

Eliminacija lijekova se mijenja istovremenom primjenom lijekova koji inhibiraju aktivnost mikrosomalnih enzima jetre (cimetidin). Izlučivanje hidrofilnih lijekova mijenja se s promjenom pH urina, smanjenjem aktivne tubularne sekrecije (hipoksija, infekcija, intoksikacija). Reapsorpcija i sekrecija elektrolita i neelektrolita u nefronu prikazani su na Sl. 2.10.

• Kuznjecova N.V. Klinička farmakologija. M., 2013.
• Katzung B. G. Osnovna i klinička farmakologija. M.: Binom, 1998.

Većina vitalnih procesa, kao što su apsorpcija, izlučivanje, provođenje nervnog impulsa, kontrakcija mišića, sinteza ATP-a, održavanje konstantnog ionskog sastava i sadržaja vode, povezani su s prijenosom tvari kroz membrane. Ovaj proces u biološkim sistemima se naziva transport . Razmjena supstanci između ćelije i njene okoline odvija se stalno. Mehanizmi transporta supstanci u ćeliju i van nje zavise od veličine transportovanih čestica. Male molekule i ione prenosi stanica direktno preko membrane u obliku pasivnog i aktivnog transporta.

Pasivni transport izvode se bez utroška energije, duž gradijenta koncentracije jednostavnom difuzijom, filtracijom, osmozom ili olakšanom difuzijom.

Difuzija – prodiranje supstanci kroz membranu duž gradijenta koncentracije (iz područja gdje je njihova koncentracija veća do područja gdje je njihova koncentracija niža); ovaj proces se odvija bez potrošnje energije zbog haotičnog kretanja molekula. Difuzni transport supstanci (voda, joni) odvija se uz učešće integralnih membranskih proteina, koji imaju molekularne pore (kanale kroz koje prolaze otopljene molekule i ioni), ili uz učešće lipidne faze (za supstance rastvorljive u masti) . Uz pomoć difuzije, otopljeni molekuli kisika i ugljičnog dioksida, kao i otrovi i lijekovi, prodiru u ćeliju.

Rice. Vrste transporta kroz membranu: 1 – jednostavna difuzija; 2 – difuzija kroz membranske kanale; 3 – olakšana difuzija uz pomoć proteina nosača; 4 – aktivni transport.

Olakšana difuzija. Transport tvari kroz lipidni dvosloj jednostavnom difuzijom odvija se malom brzinom, posebno u slučaju nabijenih čestica, i gotovo je nekontrolisan. Stoga su se u procesu evolucije pojavili specifični membranski kanali i membranski transporteri za neke tvari, koji pomažu u povećanju brzine prijenosa i, osim toga, vrše selektivno transport. Pasivni transport tvari pomoću nosača naziva se olakšanu difuziju. Specijalni proteini nosači (permeaza) su ugrađeni u membranu. Permeaze se selektivno vezuju za jedan ili drugi ion ili molekul i transportuju ih kroz membranu. U ovom slučaju, čestice se kreću brže nego kod konvencionalne difuzije.

Osmoza – ulazak vode u ćelije iz hipotonične otopine.

Filtracija - curenje pornih tvari prema nižim vrijednostima tlaka. Primjer filtracije u tijelu je prijenos vode kroz zidove krvnih žila, istiskivanje krvne plazme u bubrežne tubule.

Rice. Kretanje kationa duž elektrohemijskog gradijenta.

Aktivan transport. Kada bi u ćelijama postojao samo pasivni transport, tada bi koncentracije, pritisci i druge vrijednosti izvan i unutar ćelije bile jednake. Dakle, postoji još jedan mehanizam koji radi u smjeru protiv elektrohemijskog gradijenta i javlja se uz trošenje energije ćelije. Prijenos molekula i iona protiv elektrohemijskog gradijenta, koji vrši ćelija zbog energije metaboličkih procesa, naziva se aktivnim transportom. On je svojstven samo biološkim membranama. Aktivni prijenos tvari kroz membranu nastaje zbog slobodne energije koja se oslobađa tijekom kemijskih reakcija unutar ćelije. Aktivni transport u tijelu stvara gradijente koncentracija, električnih potencijala, pritisaka, tj. održava život u organizmu.

Aktivni transport sastoji se od kretanja tvari protiv gradijenta koncentracije uz pomoć transportnih proteina (porina, ATPaza, itd.), formirajući membranske pumpe, trošenjem ATP energije (kalijum-natrijum pumpa, regulacija koncentracije jona kalcijuma i magnezijuma u ćelijama, snabdevanje monosaharida, nukleotida, aminokiselina). Proučavana su 3 glavna aktivna transportna sistema koji obezbeđuju prenos jona Na, K, Ca, H preko membrane.

Mehanizam. K + i Na + joni su neravnomjerno raspoređeni na različitim stranama membrane: koncentracija Na + izvan > K + iona, a unutar ćelije K + > Na +. Ovi ioni difundiraju kroz membranu u pravcu elektrohemijskog gradijenta, što dovodi do njegovog izjednačavanja. Na-K pumpe su dio citoplazmatskih membrana i rade zahvaljujući energiji hidrolize molekula ATP-a sa stvaranjem ADP molekula i anorganskog fosfata F n: ATP=ADP+P n. Pumpa radi reverzibilno: gradijenti koncentracije jona pospješuju sintezu ATP molekula iz ADP i Ph n molekula: ADP + Ph n = ATP.

Na + /K + pumpa je transmembranski protein sposoban za konformacijske promjene, zbog čega može vezati i "K +" i "Na +". U jednom ciklusu rada, pumpa uklanja tri "Na +" iz ćelije i uvodi dva "K +" zbog energije molekula ATP. Gotovo trećina sve energije potrebne za funkcionisanje ćelije troši se na rad natrijum-kalijum pumpe.

Ne samo pojedinačni molekuli, već i čvrste materije ( fagocitoza), rješenja ( pinocitoza). Fagocitoza – hvatanje i apsorpcija velikih čestica(ćelije, ćelijski dijelovi, makromolekule) i pinocitoza – hvatanje i apsorpcija tečnog materijala(rastvor, koloidni rastvor, suspenzija). Rezultirajuće pinocitotske vakuole su veličine od 0,01 do 1-2 µm. Vakuola tada uranja u citoplazmu i odvaja se. U ovom slučaju, zid pinocitotične vakuole u potpunosti čuva strukturu plazma membrane koja je dovela do toga.

Ako se supstanca transportuje u ćeliju, onda se ova vrsta transporta naziva endocitoza ( prijenos u ćeliju direktnim pinotom ili fagocitozom), ako je van, onda – egzocitoza ( prijenos iz ćelije obrnutim pinotom ili fagocitozom). U prvom slučaju na vanjskoj strani membrane formira se invaginacija, koja se postupno pretvara u vezikulu. Vezikula se odvaja od membrane unutar ćelije. Takva vezikula sadrži transportiranu supstancu, okruženu bilipidnom membranom (vezikulom). Nakon toga, vezikula se spaja s nekom ćelijskom organelom i u nju ispušta svoj sadržaj. U slučaju egzocitoze, proces se odvija obrnutim redoslijedom: vezikula se približava membrani iz unutrašnjosti ćelije, spaja se s njom i ispušta svoj sadržaj u međućelijski prostor.

Pinocitoza i fagocitoza su u osnovi slični procesi u kojima se mogu razlikovati četiri faze: ulazak tvari kroz pinocitozu ili fagocitozu, njihov razgradnju pod djelovanjem enzima koje luče lizozomi, prijenos produkata razgradnje u citoplazmu (zbog promjene permeabilnosti). membrana vakuola) i oslobađanje metaboličkih produkata prema van. Mnoge protozoe i neki leukociti su sposobni za fagocitozu. Pinocitoza se opaža u epitelnim stanicama crijeva i u endotelu krvnih kapilara.

Apsorpcija je prijenos lijeka sa mjesta primjene u sistemsku cirkulaciju. Naravno, enteralnim putem primjene lijek koji se oslobađa iz doznog oblika ulazi u krv kroz epitelne stanice gastrointestinalnog trakta i zatim se distribuira po cijelom tijelu. Međutim, čak i kod parenteralnih puteva primjene, da bi došao do mjesta primjene svog farmakološkog djelovanja, mora, u najmanju ruku, proći kroz vaskularni endotel, odnosno bilo kojim načinom primjene, da bi došao do cilja. organa, lijek mora prodrijeti kroz različite biološke membrane epitelnih i (ili) endotelnih stanica.

Membrana je predstavljena dvoslojem lipida (fosfolipida) prožetim proteinima. Svaki fosfolipid ima 2 hidrofobna repa okrenuta prema unutra i hidrofilnu glavu.

Postoji nekoliko opcija za prolazak lijeka kroz biološke membrane:

Pasivna difuzija.

Filtracija kroz pore.

Aktivan transport.

Pinocitoza.

Pasivna difuzija - glavni mehanizam apsorpcije lijeka. Prijenos lijekova odvija se kroz lipidnu membranu duž gradijenta koncentracije (iz područja veće koncentracije u područje niže koncentracije). U ovom slučaju veličina molekula nije toliko značajna kao kod filtracije (slika 2).

Rice. 2. Pasivna difuzija

Faktori koji utiču na brzinu pasivne difuzije:

Usisna površina(glavno mjesto apsorpcije većine lijekova je proksimalni dio tankog crijeva).

protok krvi na mestu apsorpcije (u tankom crevu je veće nego u želucu, pa je i apsorpcija veća).

Vrijeme kontakta Lijekovi s apsorpcionom površinom (s povećanom peristaltikom crijeva, apsorpcija lijeka se smanjuje, a sa oslabljenom peristaltikom povećava se).

Stepen rastvorljivosti Lijekovi u lipidima (pošto membrana sadrži lipide, lipofilne (nepolarne) tvari se bolje apsorbiraju).

Stepen jonizacije PM. Ako je lijek, pri pH vrijednostima karakterističnim za tjelesnu okolinu, uglavnom u nejoniziranom obliku, bolje je topiv u lipidima i dobro prodire kroz biološke membrane. Ako je supstanca jonizovana, ona slabo prodire kroz membrane, ali ima bolju rastvorljivost u vodi.

Gradijent koncentracije.

Debljina membrane.

Tjelesne tekućine u fiziološkim uslovima imaju pH 7,3-7,4. Sadržaj želuca i crijeva, urin, upaljena tkiva i tkiva u stanju hipoksije imaju različit pH. pH medijuma određuje stepen jonizacije molekula slabih kiselina i slabih baza (među lekovima ima više slabih baza nego slabih kiselina) prema formuli Henderson-Hasselbalch.

Za slabe kiseline:

za slabe baze:

Poznavajući pH medijuma i pKa supstance (tabelarni podaci), moguće je odrediti stepen jonizacije leka, a samim tim i stepen njegove apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta, reapsorpciju ili izlučivanje putem bubrega pri različitim pH vrednosti urina.

Iz toga proizilazi da je u kiseloj sredini želuca znatno manje nejonizovanih oblika atropina nego jonizovanih (na 1 nejonizovani oblik dolazi 10 7,7 jonizovan), što znači da se praktično neće apsorbovati u želucu.

Primjer 2.

Odredite da li će se fenobarbital (pKa 7,4) reapsorbovati u „kiselom“ urinu (pH 6,4). Fenobarbital je slaba baza.

Iz toga proizilazi da pod ovim uvjetima ima 10 puta manje nejoniziranih molekula fenobarbitala nego ioniziranih, pa će se on slabo reapsorbirati u „kiselom“ urinu i dobro izlučiti.

U slučaju predoziranja fenobarbitalom, zakiseljavanje urina je jedna od metoda suzbijanja intoksikacije.

Filtracija vrši se kroz pore koje postoje između epidermalnih ćelija gastrointestinalne sluznice, rožnice, kapilarnog endotela i tako dalje (većina moždanih kapilara nema takve pore (slika 3)). Epitelne ćelije su odvojene veoma uskim prazninama kroz koje prolaze samo mali molekuli rastvorljivi u vodi (urea, aspirin, neki joni).

Rice. 3. Filtracija

Aktivan transport je transport lijekova protiv gradijenta koncentracije. Ova vrsta transporta zahteva troškove energije i prisustvo specifičnog sistema prenosa (Sl. 4). Mehanizmi aktivnog transporta su veoma specifični, formirani su tokom evolucije organizma i neophodni su za ispunjavanje njegovih fizioloških potreba. Zbog toga su lijekovi koji aktivnim transportom prodiru u ćelijske membrane po svojoj kemijskoj strukturi bliski tvarima prirodnim za tijelo (na primjer, neki citostatici su analozi purina i pirimidina).

Rice. 4. Aktivni transport

Pinocitoza . Njegova suština je da transportirana tvar dolazi u kontakt s određenim područjem površine membrane i to područje se savija prema unutra, rubovi udubljenja se zatvaraju i formira se mjehur s transportiranom tvari. Odvaja se od vanjske površine membrane i prenosi u ćeliju (podsjeća na fagocitozu mikroba pomoću makrofaga). Lijekovi s molekulskom težinom većom od 1000 mogu ući u ćeliju samo putem pinocitoze. Na taj način se prenose masne kiseline, fragmenti proteina i vitamin B12. Pinocitoza igra manju ulogu u apsorpciji lijeka (slika 5) .

Rice. 5. Pinocitoza

Navedeni mehanizmi „rade“, po pravilu, paralelno, ali najčešće jedan od njih daje dominantan doprinos. Koji ovisi o mjestu primjene i fizičko-hemijskim svojstvima lijeka. Tako se u usnoj šupljini i želucu uglavnom ostvaruje pasivna difuzija, au manjoj mjeri filtracija. Ostali mehanizmi praktično nisu uključeni. U tankom crijevu nema prepreka za provođenje svih navedenih mehanizama apsorpcije. U debelom crijevu i rektumu prevladavaju procesi pasivne difuzije i filtracije. Oni su također glavni mehanizmi apsorpcije lijeka kroz kožu.

Opcija 2. (netačno)

Udisanje Primjenjuju se sljedeći oblici doziranja:

aerosoli (β-adrenergički agonisti);

plinovite tvari (hlapljivi anestetici);

fini prah (natrijum kromoglikat).

Ovaj način primjene pruža i lokalne (adrenergički agonisti) i sistemske (anestetici) efekte. Udisanje lijekova provodi se pomoću posebne opreme (od najjednostavnijih limenki za prskanje za samostalno davanje od strane pacijenata do stacionarnih uređaja). S obzirom na blizak kontakt udahnutog zraka s krvlju, kao i ogromnu alveolarnu površinu, brzina resorpcije lijeka je vrlo visoka. Nemojte udisati lekove koji imaju iritirajuća svojstva. Mora se imati na umu da tijekom udisanja tvari odmah ulaze u lijevu stranu srca kroz plućne vene, što stvara uslove za ispoljavanje kardiotoksičnog efekta.

Prednosti metode:

brzi razvoj efekta;

mogućnost preciznog doziranja;

odsustvo predsistemske eliminacije.

Nedostaci ove metode:

potreba za korištenjem složenih tehničkih uređaja (aparati za anesteziju);

opasnost od požara (kiseonik).