13.06.2019

Primjena dabigatrana u liječenju akutne venske tromboze. Kontraindikacije za upotrebu

Pradaxa
Kupujte Pradax u ljekarnama
Pradaxa u vodiču za lijekove

DOZNI OBLICI
kapsule 110mg

PROIZVOĐAČI
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG (Njemačka)

GRUPA
direktan inhibitor trombina

SASTAV
Aktivni sastojak: dabigatran eteksilat mesilat.

MEĐUNARODNI NEVLASNIČKI NAZIV
Dabigatran etexilate

FARMAHOLOŠKI EFEKAT
Dabigatran eteksilat je farmakološki neaktivan prekursor aktivnog oblika dabigatrana male molekularne težine. Nakon oralne primjene, dabigatran eteksilat se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta (GIT) i pretvara u dabigatran u jetri i plazmi hidrolizom kataliziranom esterazom. Dabigatran je moćan kompetitivni reverzibilni direktni inhibitor trombina i glavna aktivna tvar u plazmi. Budući da trombin (serinska proteaza) pretvara fibrinogen u fibrin tokom koagulacije, inhibicija aktivnosti trombina sprječava stvaranje tromba. Dabigatran ima inhibitorni učinak na slobodni trombin, trombin vezan za fibrinski ugrušak i agregaciju trombocita izazvanu trombinom. U eksperimentalnim studijama na različitim modelima tromboze in vivo i ex vivo potvrđeno je antitrombotičko djelovanje i antikoagulantna aktivnost dabigatrana nakon intravenske primjene i dabigatran eteksilata nakon oralne primjene. Utvrđena je direktna korelacija između koncentracije dabigatrana u krvnoj plazmi i težine antikoagulansnog efekta. Dabigatran produžava aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTT), vrijeme zgrušavanja ekarina (ECT) i trombinsko vrijeme (TT). Prevencija venske tromboembolije (VTE) nakon artroplastike velikih zglobova. Rezultati kliničkih studija kod pacijenata koji su podvrgnuti ortopedskim operacijama - artroplastika koljena i kuka - potvrdili su očuvanje parametara hemostaze i ekvivalentnost primjene 75 mg ili 110 mg dabigatran eteksilata 1-4 sata nakon operacije i naknadne doze održavanja od 150 ili 220 mg jednom dnevno tokom 6-10 dana (za operacije kolena) i 28-35 dana (za zglob kuka) u poređenju sa enoksaparinom u dozi od 40 mg 1 put dnevno, koji se koristio pre i posle operacije. Pokazalo se da je antitrombotički učinak dabigatran eteksilata 150 mg ili 220 mg ekvivalentan onom enoksaparina 40 mg dnevno u primarnoj krajnjoj točki, koja uključuje sve venske tromboembolijske događaje i smrtnost od svih uzroka. Prevencija moždanog udara i sistemske tromboembolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. U dugotrajnoj upotrebi, u prosjeku oko 20 mjeseci, kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i s umjerenim ili visokim rizikom od moždanog udara ili sistemske tromboembolije, pokazalo se da dabigatran eteksilat 110 mg koji se daje dva puta dnevno nije inferioran u odnosu na varfarin u prevenciji moždanog i sistemskog udara. tromboembolija u bolesnika s atrijalnom fibrilacijom; također u grupi koja je primala dabigatran, došlo je do smanjenja rizika od intrakranijalnog krvarenja i ukupne učestalosti krvarenja. Primjena veće doze lijeka (150 mg 2 puta dnevno) značajno je smanjila rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti, intrakranijalnog krvarenja i ukupne učestalosti krvarenja, u usporedbi s varfarinom. Niža doza dabigatrana bila je povezana sa značajno manjim rizikom od velikog krvarenja u poređenju sa varfarinom. Neto klinički učinak procijenjen je određivanjem kompozitne krajnje tačke koja je uključivala incidencu moždanog udara, sistemske tromboembolije, plućne tromboembolije, akutnog infarkta miokarda, kardiovaskularnog mortaliteta i velikog krvarenja. Godišnja incidencija ovih događaja kod pacijenata liječenih dabigatran eteksilatom bila je niža nego kod pacijenata liječenih varfarinom. Promjene u laboratorijskim parametrima funkcije jetre kod pacijenata liječenih dabigatran eteksilatom opažene su u usporedivoj ili nižoj učestalosti u usporedbi s pacijentima liječenim varfarinom. Farmakokinetika. Nakon oralne primjene dabigatran eteksilata dolazi do brzog povećanja koncentracije u plazmi ovisno o dozi i površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC). Maksimalna koncentracija dabigatran eteksilata (Cmax) se postiže unutar 0,5-2 sata.Nakon postizanja Cmax koncentracije dabigatrana u plazmi opadaju bieksponencijalno, terminalno poluvrijeme (T1/2) je u prosjeku oko 11 sati (kod starijih osoba). Konačni T1/2 nakon ponovljene primjene lijeka bio je oko 12-14 sati.T1/2 ne ovisi o dozi. Međutim, u slučaju poremećene funkcije bubrega, T1/2 se produžava. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primjene dabigatran eteksilata u kapsulama obloženim hipromelozom iznosi približno 6,5%. Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost dabigatran eteksilata, međutim, vreme dostizanja Cmax se povećava za 2 sata. Kada se koristi dabigatran eteksilat bez posebne kapsule napravljene od hipromeloze, oralna bioraspoloživost se može povećati za oko 1,8 puta (75%) u odnosu na sa doznim oblikom u kapsulama. Zbog toga treba održavati integritet kapsula napravljenih od hipromeloze, s obzirom na rizik povećanja bioraspoloživosti dabigatran eteksilata, te se ne preporučuje otvaranje kapsula i korištenje njihovog sadržaja u čistom obliku. Kod primjene dabigatran eteksilata nakon 1-3 sata kod pacijenata nakon kirurškog liječenja, dolazi do smanjenja brzine apsorpcije lijeka u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. AUC karakterizira postupno povećanje amplitude bez pojave visoke vršne koncentracije u plazmi. Cmax u krvnoj plazmi se opaža 6 sati nakon primjene dabigatran eteksilata ili 7-9 sati nakon operacije. Treba napomenuti da faktori kao što su anestezija, pareza gastrointestinalnog trakta i operacija mogu igrati ulogu u usporavanju apsorpcije, bez obzira na oblik doziranja lijeka. Smanjenje brzine apsorpcije lijeka obično se bilježi samo na dan operacije. U narednim danima, apsorpcija dabigatrana je brza, dostižući Cmax 2 sata nakon oralne primjene. Metabolizam. Nakon ingestije, dabigatran eteksilat se brzo i potpuno pretvara u dabigatran, koji je glavni aktivni metabolit u krvnoj plazmi, u procesu hidrolize pod uticajem esteraze. Kada je dabigatran konjugiran, formiraju se 4 izomera farmakološki aktivnih acilglukuronida: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, od kojih je svaki manji od 10% ukupnog sadržaja dabigatrana u krvnoj plazmi. Tragovi drugih metabolita se otkrivaju samo pomoću visoko osjetljivih analitičkih metoda. Distribucija. Volumen distribucije dabigatrana je 60-70 L i premašuje volumen ukupne tjelesne vode, što ukazuje na umjerenu distribuciju dabigatrana u tkivima. Povlačenje. Dabigatran se izlučuje nepromijenjen, uglavnom putem bubrega (85%), a samo 6% - kroz gastrointestinalni trakt. Utvrđeno je da se 168 sati nakon primjene označenog radioaktivnog preparata 88-94% njegove doze izluči iz organizma. Dabigatran ima nisku sposobnost vezivanja za proteine plazme (34-35%), ne ovisi o koncentraciji lijeka. Posebne grupe pacijenata. Stariji pacijenti. Kod starijih osoba, vrijednost AUC je 1,4-1,6 puta veća nego kod mladih (za 40-60%), a Cmax je više od 1,25 puta (za 25%). Uočene promjene korelirale su sa smanjenjem klirensa kreatinina (CC) uzrokovanim godinama. Kod starijih žena (preko 65 godina) vrijednosti AUC,ss i Cmax,ss bile su približno 1,9 puta i 1,6 puta veće nego kod mladih žena (18-40 godina), a kod starijih muškaraca - 2,2 i 2,0 puta viši nego kod mladića. U studiji kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom potvrđen je uticaj starosti na izloženost dabigatranu: početne koncentracije dabigatrana kod pacijenata starosti 75 godina bile su približno 1,3 puta (31%) više, a kod pacijenata od 100 kg bile su približno 20% niže od kod pacijenata težine 50-100 kg. Tjelesna težina većine (80,8%) pacijenata bila je 50-

INDIKACIJE ZA UPOTREBU
Prevencija venske tromboembolije kod pacijenata nakon ortopedskih operacija. Prevencija moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

KONTRAINDIKACIJE
Poznata preosjetljivost na dabigatran, dabigatran eteksilat ili bilo koju od pomoćnih tvari; teški stepen zatajenja bubrega (CC manji od 30 ml/min); aktivno klinički značajno krvarenje, hemoragijska dijateza, spontano ili farmakološki uzrokovano kršenje hemostaze; oštećenje organa kao rezultat klinički značajnog krvarenja, uključujući hemoragični moždani udar unutar 6 mjeseci prije početka terapije; istovremeno imenovanje ketokonazola za sistemsku primjenu; abnormalna funkcija jetre i bolest jetre, koja može utjecati na preživljavanje; starosti do 18 godina (klinički podaci nisu dostupni). Upotreba tokom trudnoće i dojenja. Nema podataka o upotrebi dabigatran eteksilata tokom trudnoće. Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat. U eksperimentalnim studijama nisu utvrđeni štetni efekti na plodnost ili postnatalni razvoj novorođenčadi. Žene u reproduktivnom dobu trebaju koristiti pouzdane metode kontracepcije kako bi se isključila mogućnost trudnoće tokom liječenja lijekom. Kada dođe do trudnoće, upotreba lijeka se ne preporučuje, osim ako očekivana korist nadmašuje mogući rizik. Ukoliko je neophodno koristiti lek tokom dojenja, zbog nedostatka kliničkih podataka, preporučuje se prekid dojenja (kao mera predostrožnosti).

NUSPOJAVA
Nuspojave uočene prilikom primjene lijeka za prevenciju VTE nakon ortopedske operacije i za prevenciju moždanog udara i sistemske tromboembolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. Poremećaji hematopoetskog i limfnog sistema: anemija, trombocitopenija. Poremećaji imunološkog sistema: reakcije preosjetljivosti uključujući urtikariju, osip i svrab, bronhospazam. Poremećaji nervnog sistema: intrakranijalno krvarenje. Vaskularni poremećaji: hematom, krvarenje. Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: epistaksa, hemoptiza. Gastrointestinalni poremećaji: gastrointestinalno krvarenje, rektalno krvarenje, hemoroidno krvarenje, bol u trbuhu, dijareja, dispepsija, mučnina, ulceracija gastrointestinalne sluzokože, gastroezofagitis, gastroezofagealna refluksna bolest, povraćanje, disfagija. Sa strane hepatobilijarnog sistema: povećana aktivnost "jetrenih" transaminaza, poremećena funkcija jetre, hiperbilirubinemija. Promjene kože i potkožnog tkiva: kožni hemoragični sindrom. Poremećaji mišićno-koštanog sistema, vezivnog tkiva i kostiju: hemartroza. Promjene na bubrezima i mokraćnim putevima: urogenitalna krvarenja, hematurija. Opći poremećaji i promjene na mjestu uboda: krvarenje s mjesta uboda, krvarenje sa mjesta uvođenja katetera. Oštećenja, toksičnost i komplikacije od zahvata: posttraumatski hematom, krvarenje sa mjesta hirurškog pristupa. Dodatne specifične nuspojave identificirane u prevenciji venske tromboembolije kod pacijenata koji su podvrgnuti ortopedskoj operaciji: Vaskularni poremećaji: krvarenje iz hirurške rane. Opći poremećaji i poremećaji na mjestu injekcije: mrlje. Oštećenja, toksičnost i komplikacije postoperativnog tretmana: hematom nakon tretmana rane, krvarenje nakon tretmana rane, anemija u postoperativnom periodu, iscjedak iz rane nakon zahvata, sekret iz rane. Hirurške i terapijske procedure: drenaža rane, drenaža nakon tretmana rane.

INTERAKCIJA
Kombinirana upotreba lijeka s lijekovima koji utiču na hemostazu ili koagulacijski sistem, uključujući antagoniste vitamina K, može značajno povećati rizik od krvarenja. Farmakokinetičke interakcije. In vitro studije nisu ustanovile indukcijski ili inhibitorni efekat dabigatrana na citokrom P450. In vivo studije na zdravim dobrovoljcima nisu pokazale interakciju između dabigatran eteksilata i atorvastatina (supstrat CYP3A4) i diklofenaka (supstrat CYP2C9). Interakcije sa inhibitorima/induktorima P-glikoproteina. Supstrat za transportnu molekulu P-glikoproteina je dabigatran eteksilat. Istovremena primjena inhibitora P-glikoproteina (amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol za sistemsku primjenu ili klaritromicin) dovodi do povećanja koncentracije dabigatrana u krvnoj plazmi. Istovremena primjena s inhibitorima P-glikoproteina. Odabir doze u slučaju primjene navedenih inhibitora P-glikoproteina za prevenciju moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom nije potreban. U slučaju upotrebe za prevenciju venske tromboembolije kod pacijenata nakon ortopedskih operacija. Amiodaron. Istodobna primjena dabigatran eteksilata s jednom oralnom dozom amiodarona (600 mg) nije promijenila opseg i brzinu apsorpcije amiodarona i njegovog aktivnog metabolita, deetilamiodarona. Vrijednosti AUC i Cmax dabigatrana porasle su otprilike 1,6 odnosno 1,5 puta (za 60% odnosno 50%). U studiji kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koncentracija dabigatrana nije povećana za više od 14%, nije registrovano povećanje rizika od krvarenja. Dronedarone. Nakon istovremene primjene dabigatran eteksilata i dronedarona u dozi od 400 mg jednokratno, AUC i Cmax dabigatrana povećani su za 2,1 odnosno 1,9 puta (za 114%, odnosno 87%), a nakon ponovljene primjene dronedarona u dozi od 400 mg dnevno - za 2,4 i 2,3 (za 136% i 125%), respektivno. Nakon pojedinačne i višestruke doze dronedarona, 2 sata nakon uzimanja dabigatran eteksilata, AUC se povećao za 1,3 odnosno 1,6 puta. Dronedaron nije uticao na konačni T1/2 i bubrežni klirens dabigatrana. Verapamil. Kada se dabigatran eteksilat davao istovremeno sa oralnim verapamilom, Cmax i AUC dabigatrana su se povećavali u zavisnosti od vremena primene i oblika doziranja verapamila. Najveće povećanje učinka dabigatrana uočeno je s prvom dozom verapamila u doznom obliku sa trenutnim oslobađanjem, koji je korišten 1 sat prije uzimanja dabigatran eteksilata (Cmax povećan za 180%, a AUC za 150%). Kada se koristi formulacija verapamila sa produženim oslobađanjem, ovaj efekat se progresivno smanjuje (Cmax se povećava za 90% i AUC za 70%), kao i kada se koristi više doza verapamila (Cmax se povećava za 60% i AUC za 50%), što može biti posljedica indukcije P-glikoproteina u gastrointestinalnom traktu uz produženu primjenu verapamila. Kod primjene verapamila 2 sata nakon uzimanja dabigatran eteksilata nisu uočene klinički značajne interakcije (Cmax povećan za 10%, a AUC za 20%), jer se nakon 2 sata dabigatran potpuno apsorbira. U studiji kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koncentracija dabigatrana nije povećana za više od 21%, nije registrovano povećanje rizika od krvarenja. Podaci o interakciji dabigatran eteksilata sa parenteralnim verapamilom nisu dostupni; ne očekuje se klinički značajna interakcija. Ketokonazol. Sistemski ketokonazol nakon pojedinačne doze od 400 mg povećava AUC i Cmax dabigatrana za oko 2,4 puta (za 138% odnosno 135%), a nakon ponovljene primjene ketokonazola u dozi od 400 mg na dan, za oko 2,5 puta (za 153% i 149%), respektivno. Ketokonazol nije utjecao na Tmax i konačni T1/2. Istovremena primjena lijeka PRADAXA i ketokonazola za sistemsku primjenu je kontraindicirana. klaritromicin. Uz istovremenu primjenu klaritromicina u dozi od 500 mg 2 puta dnevno s dabigatran eteksilatom, nije uočena klinički značajna farmakokinetička interakcija (Cmax povećan za 15%, a AUC za 19%). Kinidin. Vrijednosti AUC,ss i Cmax,ss dabigatrana kada se koriste dva puta dnevno u slučaju istovremene primjene s kinidinom u dozi od 200 mg svaka 2 sata sve dok se ukupna doza od 1000 mg ne poveća u prosjeku za 53 % i 56%, respektivno. Istovremena upotreba sa supstratima za P-glikoprotein: Digoksin. Uz istovremenu primjenu dabigatran eteksilata s digoksinom, koji je supstrat P-glikoproteina, nije uočena farmakokinetička interakcija. Ni dabigatran ni prolijek dabigatran eteksilat nisu klinički relevantni inhibitori P-glikoproteina. Istodobna primjena s induktorima P-glikoproteina: Treba izbjegavati istovremenu primjenu PRADAXA-e sa induktorima P-glikoproteina jer istodobna primjena dovodi do smanjene izloženosti dabigatranu (vidjeti dio 4.4). odjeljak "Posebna uputstva"). Rifampicin. Preliminarna upotreba test induktora rifampicina u dozi od 600 mg dnevno tokom 7 dana rezultirala je smanjenjem izloženosti dabigatranu. Nakon prestanka uzimanja rifampicina, ovaj induktivni efekat se smanjio; 7. dana učinak dabigatrana bio je blizu početne vrijednosti. U narednih 7 dana nije uočeno dalje povećanje bioraspoloživosti dabigatrana. Očekuje se da drugi induktori P-glikoproteina, kao što su gospina trava ili karbamazepin, također mogu smanjiti koncentraciju dabigatrana u plazmi i da ih treba koristiti s oprezom. Istovremena primjena s antiagregacijskim lijekovima. Acetilsalicilna kiselina (ASA). Proučavanjem istovremene primjene dabigatran eteksilata u dozi od 150 mg 2 puta dnevno i acetilsalicilne kiseline (ASA) kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, utvrđeno je da se rizik od krvarenja može povećati od 12% do 18% (kada se koristi ASA). u dozi od 81 mg) i do 24 % (kada se koristi ASK u dozi od 325 mg). Pokazalo se da ASK ili klopidogrel zajedno sa dabigatran eteksilatom od 110 mg ili 150 mg dva puta dnevno povećavaju rizik od velikog krvarenja. Krvarenje se češće opaža i uz istovremenu primjenu varfarina sa ASK ili klopidogrelom. NSAIL. Upotreba NSAIL (nesteroidnih protuupalnih lijekova) za kratkotrajnu analgeziju nakon operacije nije povećala rizik od krvarenja kada se koristila s dabigatran eteksilatom. Iskustvo dugotrajne primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova, od kojih je T1/2 manje od 12 sati, s dabigatran eteksilatom je ograničeno, nema dokaza o dodatnom povećanju rizika od krvarenja. Clopidogrel. Utvrđeno je da istovremena primjena dabigatran eteksilata i klopidogrela ne dovodi do dodatnog povećanja vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na monoterapiju klopidogrelom. Osim toga, pokazalo se da su vrijednosti AUC,ss i Cmax,ss dabigatrana, kao i parametri zgrušavanja krvi koji su praćeni kako bi se procijenio učinak dabigatrana (APTT, vrijeme zgrušavanja ekarina ili trombinsko vrijeme (anti-FIIa ), kao i stepen inhibicije agregacije trombocita (osnovni pokazatelj efekta klopidogrela) tokom kombinovane terapije nije se promenio u poređenju sa odgovarajućim pokazateljima u monoterapiji. Prilikom upotrebe "puniće" doze klopidogrela (300 ili 600 mg) , AUCt,ss i Cmax,ss vrijednosti dabigatrana su povećane za 30-40%.Istovremena primjena s lijekovima koji povećavaju pH sadržaja želuca. Pantoprazol. Istodobna primjena dabigatran eteksilata i pantoprazola rezultirala je smanjenjem AUC dabigatrana za 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe davani su istovremeno sa dabigatran eteksilatom u kliničkim studijama bez uočenog uticaja na rizik od krvarenja ili efikasnost. Ranitidin. Ranitidin, kada se davao istovremeno sa dabigatran eteksilatom, nije značajno uticao na stepen apsorpcije dabigatrana. Promjene u farmakokinetičkim parametrima dabigatrana otkrivene tokom populacione analize pod utjecajem inhibitora protonske pumpe i antacida su se pokazale klinički beznačajne, jer je težina ovih promjena bila mala (smanjenje bioraspoloživosti nije bilo značajno za antacide, a za inhibitora protonske pumpe iznosio je 14,6%). Utvrđeno je da istovremena primjena inhibitora protonske pumpe nije praćena smanjenjem koncentracije dabigatrana i u prosjeku samo neznatno smanjuje koncentraciju lijeka u krvnoj plazmi (za 11%). Stoga se čini da istovremena primjena inhibitora protonske pumpe ne dovodi do povećanja incidencije moždanog udara ili sistemske tromboembolije, posebno u usporedbi s varfarinom, te je stoga vjerovatno smanjenje bioraspoloživosti dabigatrana uzrokovano istovremenom primjenom pantoprazola. nije od kliničkog značaja.

NAČIN PRIMJENE I DOZIRANJE
Kapsule treba uzimati oralno, 1 ili 2 puta dnevno, bez obzira na vrijeme obroka, sa vodom. Nemojte otvarati kapsulu. Primjena kod odraslih. Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod pacijenata nakon ortopedske operacije: preporučena doza je 220 mg 1 put dnevno (2 kapsule od 110 mg). Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega zbog rizika od krvarenja, preporučena doza je 150 mg 1 put dnevno (2 kapsule od 75 mg). Prevencija VTE nakon artroplastike koljena: lijek treba započeti 1-4 sata nakon završetka operacije s 1 kapsulom (110 mg) nakon čega slijedi povećanje doze na 2 kapsule (220 mg) jednom dnevno u narednih 10 dana . Ako se hemostaza ne postigne, liječenje treba odgoditi. Ako se liječenje ne započne na dan operacije, terapiju treba započeti s 2 kapsule (220 mg) jednom dnevno. Prevencija VTE nakon artroplastike kuka: lijek treba započeti 1-4 sata nakon završetka operacije sa 1 kapsulom (110 mg) nakon čega slijedi povećanje doze na 2 kapsule (220 mg) jednom dnevno u narednih 28- 35 dana. Ako se hemostaza ne postigne, liječenje treba odgoditi. Ako se liječenje ne započne na dan operacije, terapiju treba započeti s 2 kapsule (220 mg) jednom dnevno. Prevencija moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom: preporučuje se primjena PRADAXA u dnevnoj dozi od 300 mg (1 kapsula od 150 mg 2 puta dnevno). Terapija se mora nastaviti doživotno. Upotreba u posebnim grupama pacijenata. Primjena kod djece. Kod pacijenata mlađih od 18 godina, efikasnost i sigurnost lijeka nisu proučavane, pa se ne preporučuje primjena kod djece. Oštećena funkcija bubrega. Prije terapije, kako bi se izbjeglo propisivanje lijeka pacijentima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CC manji od 30 ml/min), potrebno je prvo procijeniti klirens kreatinina. Zbog nedostatka podataka o primjeni lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CC manji od 30 ml/min), primjena lijeka se ne preporučuje. Funkciju bubrega treba procijeniti tijekom liječenja kada postoji sumnja na moguće smanjenje ili pogoršanje bubrežne funkcije (na primjer, kod hipovolemije, dehidracije, istovremenog uzimanja određenih lijekova itd.). Prilikom primjene lijeka za prevenciju venske tromboembolije kod pacijenata nakon ortopedske operacije s umjerenom bubrežnom disfunkcijom (CC 30-50 ml/min), dnevnu dozu lijeka treba smanjiti na 150 mg (2 kapsule od 75 mg 1 put dnevno) . Prilikom primjene lijeka za prevenciju moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom s umjerenom bubrežnom disfunkcijom (CC 30-50 ml/min), prilagođavanje doze nije potrebno. Preporučuje se upotreba lijeka u dnevnoj dozi od 300 mg (1 kapsula 150 mg 2 puta dnevno). Funkciju bubrega treba procijeniti najmanje jednom godišnje. Dabigatran se izlučuje hemodijalizom; međutim, kliničko iskustvo kod pacijenata na hemodijalizi je ograničeno. Upotreba kod starijih pacijenata. S obzirom na činjenicu da je povećanje izloženosti lijeku kod starijih pacijenata (preko 75 godina) često uzrokovano smanjenjem funkcije bubrega, prije propisivanja lijeka potrebno je procijeniti funkciju bubrega. Funkciju bubrega treba procjenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, ovisno o kliničkoj situaciji. Prilagodbu doze lijeka treba izvršiti ovisno o težini oštećene funkcije bubrega. Prevencija venske tromboembolije kod starijih pacijenata (preko 75 godina starosti) nakon ortopedske operacije: iskustvo je ograničeno. Preporučena doza je 150 mg (2 kapsule od 75 mg jednom). Kod primjene lijeka kod starijih pacijenata starijih od 80 godina u cilju prevencije moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenja kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, PRADAXA treba uzimati u dnevnoj dozi od 220 mg (1 kapsula od 110 mg 2 puta dnevno). dan). Utjecaj tjelesne težine. Nije potrebno prilagođavanje doze ovisno o tjelesnoj težini. Istovremena primjena lijeka s aktivnim inhibitorima P-glikoproteina (amiodaron, kinidin, verapamil) u cilju prevencije venske tromboembolije kod pacijenata nakon ortopedskih operacija. Kada se koristi istovremeno s amiodaronom, kinidinom ili verapamilom, dozu lijeka treba smanjiti na 150 mg 1 put dnevno (2 kapsule od 75 mg). Pacijentima koji uzimaju lijek nakon ortopedske operacije ne preporučuje se da istovremeno započnu primjenu verapamila i povezuju ga s terapijom u budućnosti. Prevencija moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. Prilagodba doze nije potrebna, pacijentima se preporučuje upotreba lijeka u dnevnoj dozi od 300 mg (1 kapsula od 150 mg 2 puta dnevno). Upotreba kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja Prevencija moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. Prisustvo faktora kao što su dob 75 godina ili više, umjereno smanjenje bubrežne funkcije (CC 30-50 ml/min), istovremena primjena inhibitora P-glikoproteina ili anamneza gastrointestinalnog krvarenja mogu povećati rizik od krvarenja. Kod pacijenata sa jednim ili više ovih faktora rizika, prema odluci lekara, moguće je smanjiti dnevnu dozu leka na 220 mg (uzimanje 1 kapsule od 110 mg 2 puta dnevno). Prijelaz s primjene lijeka na parenteralnu primjenu antikoagulansa. Prevencija venske tromboembolije kod pacijenata nakon ortopedske operacije: parenteralna primjena antikoagulansa treba započeti 24 sata nakon posljednje doze lijeka. Prevencija moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom: parenteralne antikoagulanse treba započeti 12 sati nakon posljednje doze lijeka. Prijelaz s parenteralne primjene antikoagulansa na upotrebu lijeka. Prva doza lijeka propisuje se umjesto povlačenja antikoagulansa u intervalu 0-2 sata prije sljedeće injekcije alternativne terapije ili istovremeno sa prestankom kontinuirane infuzije (na primjer, intravenska primjena nefrakcionisanog heparina, UFH). Prelazak sa upotrebe antagonista vitamina K na upotrebu leka. Prevencija moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom. Prestaje sa upotrebom antagonista vitamina K, moguća je upotreba leka uz INR

PREDOZIRANJE
Predoziranje prilikom upotrebe lijeka može biti praćeno hemoragijskim komplikacijama, zbog farmakodinamičkih karakteristika lijeka. Ako dođe do krvarenja, primjena lijeka se prekida. Prikazano je simptomatsko liječenje. Ne postoji specifičan antidot. S obzirom na glavni put eliminacije dabigatrana (bubrezima), preporučuje se osigurati adekvatnu diurezu. Izvodi se hirurška hemostaza i dopuna volumena cirkulirajuće krvi (BCV). Može se koristiti svježa puna krv ili transfuzija svježe smrznute plazme. Budući da dabigatran ima nisku sposobnost vezivanja za proteine plazme, lijek se može izlučiti hemodijalizom, ali kliničko iskustvo o primjeni dijalize u ovim situacijama je ograničeno. U slučaju predoziranja lijekom moguća je primjena koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa ili rekombinantnog faktora VIIa ili koncentrata II, IX ili X faktora zgrušavanja. Postoje eksperimentalni dokazi koji podržavaju efikasnost ovih agenasa u suzbijanju antikoagulantnog efekta dabigatrana, ali specifične kliničke studije nisu sprovedene. U slučaju trombocitopenije ili kada se koriste dugodjelujući antiagregacijski lijekovi, može se razmotriti upotreba trombocitne mase.

Pradaxa
Kupujte Pradax u ljekarnama
Pradaxa u vodiču za lijekove

DOZNI OBLICI
kapsule 110mg

PROIZVOĐAČI
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG (Njemačka)

GRUPA
direktan inhibitor trombina

SASTAV
Aktivni sastojak: dabigatran eteksilat mesilat.

Compound

Svaka kapsula sadrži 86,48 mg ili 126,83 mg dabigatran eteksilata mezilata, što odgovara 75 mg ili 110 mg dabigatran eteksilata.

Pomoćne tvari:

Sadržaj kapsule: bagremova guma, gruba vinska kiselina, prah vinske kiseline, kristalna vinska kiselina, hipromeloza, dimetikon, talk, hiproloza (hidroksipropil celuloza).

Sastav kapsule: kapsula od hipromeloze preštampana crnim mastilom Colorcon S-1-27797. Kapsula se sastoji od: karagenana (E407), kalijum hlorida, titanijum dioksida (E171), indigo karmina (E132), sunčeve žute boje (E110), hipromeloze (hidroksipropil metilceluloze), prečišćene vode.

Sastav crne tinte Colorcon S-1-27797: šelak, industrijski metilni špirit, butanol, izopropanol, željezna boja crni oksid (E172), pročišćena voda, propil glikol.

Opis

Kapsule 75 mg

Hipromeloza (hidroksipropil metilceluloza) duguljaste kapsule. Poklopac je neproziran, svijetloplave boje, tijelo je gotovo bijelo sa žućkasto-ružičastom nijansom. Simbol Boehringer Ingelheima je odštampan na poklopcu i "R 75" na tijelu. Boja pretiska je crna.

Kapsule 110 mg

Hipromeloza (hidroksipropil metilceluloza) duguljaste kapsule. Poklopac je neprozirne svijetloplave boje, tijelo je gotovo bijelo sa žućkasto-ružičastom nijansom. Simbol Boehringer Ingelheima je odštampan na poklopcu i "R 110" na tijelu. Boja pretiska je crna.

Sadržaj kapsula obe doze su žućkaste pelete.

farmakološki efekat

Dabigatran eteksilat je prolijek niske molekularne težine bez farmakološke aktivnosti.

Budući da koagulacija fibrin6gena u aktivnosti trombina sprječava nastanak tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin koji se vezuje za fibrin i agregaciju trombocita izazvanu trombinom.

In vivo i ex vivo studije na životinjama koje su koristile različite modele tromboze pokazale su antitrombotičku efikasnost i antikoagulantnu aktivnost dabigatrana nakon intravenske primjene i dabigatran eteksilata nakon oralne primjene.

Utvrđena je bliska korelacija između koncentracije dabigatrana u krvnoj plazmi i težine antikoagulansnog efekta. Dabigatran produžava APTT, EVS i TT. Klinička potvrda efikasnosti dabigatran eteksilata dobijena je u RE-LY studiji (Randomized Evaluation of Longterm Anticoagulant Therapy), multicentričnoj, multinacionalnoj, randomiziranoj, paralelnoj grupnoj studiji dvije doze dabigatran eteksilata (110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno) u poređenju sa varfarinom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i sa umerenim do visokim rizikom od moždanog udara ili sistemske embolije.

RE-LY studija uključila je 18.113 pacijenata prosječne starosti od 71,5 godina. Učesnici su bili: 64% muškaraca, 70% Evropljana i 16% Azijaca. Prosječno trajanje liječenja dabigatran eteksilatom u RE-LY bilo je 20 mjeseci. Dabigatran eteksilat je davan kao fiksna doza bez kontrole koagulacije.

Ova studija je pokazala da dabigatran eteksilat 110 mg dva puta dnevno nije bio inferioran u odnosu na varfarin u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, dok je rizik od intrakranijalnog krvarenja i općeg krvarenja kod niže u poređenju sa varfarinom. Veća doza od 150 mg dva puta dnevno značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti, intrakranijalnog krvarenja i općeg krvarenja u usporedbi s varfarinom. ;

Kliničko ispitivanje faze II sa ukupno 252 pacijenta uključivalo je dabigatran eteksilat i varfarin kod pacijenata koji su nedavno bili podvrgnuti operaciji mehaničke zamjene srčanih zalistaka (koji su hospitalizirani nakon operacije) i kod pacijenata koji su podvrgnuti takvoj operaciji prije više od tri mjeseca. U grupi pacijenata koji su uzimali dabigatran eteksilat bilo je više slučajeva razvoja tromboembolijskih komplikacija (uglavnom moždanog udara i tromboze vještačkog srčanog zalistka, praćenih i nepraćenih kliničkim simptomima) i krvarenja u odnosu na grupu pacijenata koji su uzimali varfarin. Kod nedavno operisanih pacijenata, veliko krvarenje se uglavnom manifestira kao postoperativni hemoragični perikardni izljev, posebno kod onih pacijenata koji su nakon operacije zamjene srčanih zalistaka rano (tj. 3. dan) nakon proteze počeli uzimati dabigatran eteksilat.

Farmakokinetika

Usisavanje

Nakon oralne primjene dabigatran eteksilata dolazi do brzog povećanja koncentracije u plazmi i AUC-a ovisno o dozi. Cmax dabigatran eteksilata se postiže unutar 0,5-2 sata.

Nakon postizanja Cmax, koncentracije dabigatrana u plazmi opadaju bieksponencijalno, konačni T1/2 je u prosjeku oko 11 sati (kod starijih osoba). Konačni T1/2 nakon ponovljene primjene lijeka bio je oko 12-14 sati.T1/2 ne ovisi o dozi. Međutim, u slučaju poremećene funkcije bubrega, T1/2 se produžava.

Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primjene dabigatran eteksilata u kapsulama obloženim hipromelozom iznosi približno 6,5%.

Konzumacija ne utiče na bioraspoloživost dabigatran eteksilata, ali se vreme dostizanja Cmax povećava za 2 sata.

Kada se koristi dabigatran eteksilat bez posebne ovojnice kapsule napravljene od hipromeloze, oralna bioraspoloživost može se povećati za oko 1,8 puta (75%) u odnosu na oblik doziranja u kapsulama. Zbog toga treba održavati integritet kapsula napravljenih od hipromeloze, s obzirom na rizik od povećanja bioraspoloživosti dabigatran eteksilata, te se ne preporučuje otvaranje kapsula i korištenje njihovog sadržaja u čistom obliku (na primjer, dodavanje u hranu ili piće ).

Kod primjene dabigatran eteksilata nakon 1-3 sata kod pacijenata nakon kirurškog liječenja, dolazi do smanjenja brzine apsorpcije lijeka u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. AUC karakterizira postupno povećanje amplitude bez pojave visoke vršne koncentracije u plazmi. Cmax u krvnoj plazmi se opaža 6 sati nakon primjene dabigatran eteksilata ili 7-9 sati nakon operacije.

Treba napomenuti da faktori kao što su anestezija, pareza gastrointestinalnog trakta i operacija mogu igrati ulogu u usporavanju apsorpcije, bez obzira na oblik doziranja lijeka. Smanjenje brzine apsorpcije lijeka obično se bilježi samo na dan operacije. U narednim danima, apsorpcija dabigatrana je brza, dostižući Cmax 2 sata nakon oralne primjene.

Distribucija

Vd dabigatrana je 60-70 L i premašuje volumen ukupne tjelesne vode, što ukazuje na umjerenu distribuciju dabigatrana u tkivima.

Metabolizam

Nakon ingestije, dabigatran eteksilat se brzo i potpuno pretvara u dabigatran, koji je glavni aktivni metabolit u krvnoj plazmi, u procesu hidrolize pod uticajem esteraze. Kada je dabigatran konjugiran, formiraju se 4 izomera farmakološki aktivnih acilglukuronida: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, od kojih je svaki manji od 10% ukupnog sadržaja dabigatrana u krvnoj plazmi. Tragovi drugih metabolita se otkrivaju samo pomoću visoko osjetljivih analitičkih metoda.

uzgoj

Dabigatran se izlučuje nepromijenjen, uglavnom putem bubrega (85%), a samo 6% - kroz gastrointestinalni trakt. Utvrđeno je da se 168 sati nakon primjene označenog radioaktivnog preparata 88-94% njegove doze izluči iz organizma.

Dabigatran ima nisku sposobnost vezivanja za proteine plazme (34-35%), ne ovisi o koncentraciji lijeka.

Farmakokinetika u posebnih grupa pacijenata

Stariji pacijenti

Kod starijih osoba, vrijednost AUC je 1,4-1,6 puta veća nego kod mladih (za 40-60%), a Cmax je više od 1,25 puta (za 25%).

Uočene promjene su korelirale sa smanjenjem CC-a usljed starenja.

Kod starijih žena (preko 65 godina) vrijednosti AUCt,ss i Cmax,ss bile su približno 1/9 puta i 1/6 puta veće nego kod mladih žena (18-40 godina), a kod starijih muškaraca - 2,2 i 2,0 puta veći nego kod mladića. U studiji na pacijentima sa atrijalnom fibrilacijom, potvrđen je uticaj starosti na izloženost dabigatranu: početne koncentracije dabigatrana kod pacijenata starijih od 75 godina bile su približno 1,3 puta (31%) više, a kod pacijenata u dobi<65 лет - примерно на 22% ниже, чем у пациентов возрасте 65-75 лет.

Oštećena funkcija bubrega

Kod dobrovoljaca sa umjerenim oštećenjem bubrega (CC 30-50 ml/min), vrijednost AUC dabigatrana nakon oralne primjene bila je približno 3 puta veća nego kod ispitanika s nepromijenjenom funkcijom bubrega.

Kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (CC 10-30 ml/min), AUC vrijednosti dabigatran eteksilata i T1/2 povećane su 6, odnosno 2 puta, u poređenju s onima kod osoba bez oštećene funkcije bubrega .

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CC 30-50 ml/min), koncentracije dabigatrana prije i nakon lijeka bile su u prosjeku 2,29 i 1,81 puta veće nego kod pacijenata bez oštećene funkcije bubrega.

Prilikom primjene hemodijalize kod pacijenata bez atrijalne fibrilacije, utvrđeno je da je količina izlučenog lijeka proporcionalna brzini protoka krvi. Trajanje dijalize, sa protokom dijalizata od 700 ml/min, bilo je 4 sata, a protok krvi 200 ml/min ili 350-390 ml/min. To je rezultiralo uklanjanjem 50% i 60% koncentracije slobodnog i ukupnog dabigatrana, respektivno. Antikoagulantna aktivnost dabigatrana se smanjivala sa smanjenjem koncentracije u plazmi, odnos farmakokinetike i farmakološkog djelovanja se nije mijenjao.

Oštećena funkcija jetre

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat 7-9), nije bilo promjena u koncentraciji dabigatrana u plazmi u poređenju sa pacijentima bez oštećenja jetre.

Telesna masa

U studijama, bazalne koncentracije dabigatrana kod pacijenata težine >100 kg bile su približno 20% niže nego kod pacijenata težine 50-100 kg. Tjelesna težina većine (80,8%) pacijenata bila je ≥50-<100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено. Данные в отношении пациентов с массой тела ≤50 кг ограничены.

U glavnim studijama o prevenciji VTE utvrđeno je da je učinak lijeka kod pacijentica bio približno 1,4-1,5 puta (40-50%) veći. Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, bazalne koncentracije i koncentracije nakon upotrebe lijeka bile su u prosjeku 1,3 (30%) veće. Utvrđene razlike nisu imale klinički značaj.

etničke grupe

U komparativnoj studiji farmakokinetike dabigatrana kod Evropljana i Japanaca nakon jednokratne i ponovljene primjene lijeka u ispitivanim etničkim grupama, nisu pronađene klinički značajne razlike. Farmakokinetičke studije kod crnih pacijenata su ograničene, ali dostupni podaci ne ukazuju na značajne razlike.

Indikacije za upotrebu

Primarna prevencija venske tromboembolije kod odraslih pacijenata nakon totalne artroplastike kuka ili totalne artroplastike koljena.

PRADAXA kapsule 110 mg:

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više od sljedećih faktora rizika:

Prethodni moždani udar, prolazni ishemijski napad ili sistemska embolija

Ejekciona frakcija lijeve komore<40%

Simptomatsko zatajenje srca, > NYHA klasa 2

Starost >75 godina

Starost > 65 godina sa jednim od sljedećih stanja: dijabetes melitus, koronarna arterijska bolest ili hipertenzija.

Kontraindikacije

- teško zatajenje bubrega (CC manji od 30 ml/min);

Aktivno klinički značajno krvarenje, hemoragijska dijateza, spontano ili farmakološki izazvano kršenje hemostaze;

Oštećenje organa kao rezultat klinički značajnog krvarenja, uključujući hemoragični moždani udar tokom prethodnih 6 mjeseci prije početka terapije;

Istovremena primjena ketokonazola za sistemsku primjenu;

Disfunkcija jetre i bolest jetre, koja može utjecati na preživljavanje;

Starost do 18 godina (nema kliničkih podataka);

Poznata preosjetljivost na dabigatran ili dabigatran eteksilat ili na jednu od pomoćnih tvari.

Trudnoća i dojenje

Nema podataka o upotrebi dabigatran eteksilata tokom trudnoće. Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat.

U eksperimentalnim studijama nisu utvrđeni štetni efekti na plodnost ili postnatalni razvoj novorođenčadi.

Žene reproduktivne dobi trebale bi koristiti pouzdane metode kontracepcije kako bi se isključila mogućnost trudnoće tokom liječenja Pradaxom. Kada dođe do trudnoće, upotreba lijeka se ne preporučuje, osim ako očekivana korist nadmašuje mogući rizik.

Ukoliko je neophodno koristiti lek tokom dojenja, zbog nedostatka kliničkih podataka, preporučuje se prekid dojenja (kao mera predostrožnosti).

Doziranje i primjena

Kapsule treba uzimati oralno, 1 ili 2 puta dnevno, bez obzira na vrijeme obroka, sa vodom. Nemojte otvarati kapsulu.

Upotreba kod odraslih

Za prevenciju venske tromboembolije (VTE) kod pacijenata nakon ortopedske operacije, preporučena doza je 220 mg jednom dnevno (2 kapsule po 110 mg).

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega zbog rizika od krvarenja, preporučena doza je 150 mg jednom dnevno (2 kapsule po 75 mg).

Za prevenciju VTE nakon artroplastike koljena, primjenu Pradaxe treba započeti 1-4 sata nakon završetka operacije uz unos 1 kap. (110 mg) nakon čega slijedi povećanje doze na 2 kap. (220 mg) dnevno jednom u narednih 10 dana. Ako se hemostaza ne postigne, liječenje treba odgoditi. Ako se liječenje ne započne na dan operacije, terapiju treba započeti s 2 kapsule. (220 mg) dnevno jednom.

Prevenciju VTE nakon artroplastike kuka Pradaxa treba započeti 1-4 sata nakon završetka operacije dozom od 1 kap. (110 mg) nakon čega slijedi povećanje doze na 2 kap. (220 mg) dnevno jednom u narednih 28-35 dana. Ako se hemostaza ne postigne, liječenje treba odgoditi. Ako se liječenje ne započne na dan operacije, terapiju treba započeti s 2 kapsule. (220 mg) dnevno jednom.

Za prevenciju moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, preporučuje se primjena Pradaxe u dnevnoj dozi od 300 mg (1 kap. 150 mg 2 puta dnevno). Terapija se mora nastaviti doživotno.

Upotreba kod dece

Kod pacijenata mlađih od 18 godina ispitana je efikasnost i sigurnost Pradaxane-a, tako da se ne preporučuje primjena kod djece.

Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega

Prije terapije, kako bi se izbjeglo propisivanje lijeka pacijentima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CC manji od 30 ml/min), potrebno je prvo procijeniti CC. Zbog nedostatka podataka o primjeni lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CC manji od 30 ml/min), primjena Pradaxe se ne preporučuje.

Dabigatran se izlučuje hemodijalizom; međutim, kliničko iskustvo kod pacijenata na hemodijalizi je ograničeno.

Upotreba kod starijih pacijenata

S obzirom na činjenicu da je povećanje izloženosti lijeku kod starijih pacijenata (preko 75 godina) često uzrokovano smanjenjem funkcije bubrega, prije propisivanja lijeka potrebno je procijeniti funkciju bubrega. Funkciju bubrega treba procjenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, ovisno o kliničkoj situaciji. Prilagodbu doze lijeka treba izvršiti ovisno o težini oštećene funkcije bubrega.

Prevencija venske tromboembolije nakon ortopedskih operacija kod starijih pacijenata (preko 75 godina): iskustvo je ograničeno. Preporučena doza je 150 mg (2 kapsule od 75 mg jednom).

Prilikom primjene Pradaxe kod starijih pacijenata starijih od 80 godina, radi prevencije moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenja kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, Pradaxu treba uzimati u dnevnoj dozi od 220 mg (1 kap. 110 mg 2 puta/ dan).

Utjecaj tjelesne težine

Nije potrebno prilagođavanje doze ovisno o tjelesnoj težini.

Istovremena primjena Pradaxe s aktivnim inhibitorima P-glikoproteina (amiodaron, kinidin, verapamil) za sprječavanje venske tromboembolije kod pacijenata nakon ortopedske operacije:

Kada se koristi istovremeno sa amiodaronom, kinidinom ili verapamilom, dozu Pradaxe treba smanjiti na 150 mg jednom dnevno (2 kapi po 75 mg). Pacijentima koji uzimaju Pradaxu nakon ortopedske operacije ne preporučuje se da istovremeno započnu primjenu verapamila i povezuju ga s terapijom u budućnosti.

Primjena kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja

Prevencija moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom:

Prisustvo faktora kao što su dob 75 godina ili više, umjereno smanjenje bubrežne funkcije (CC 30-50 ml/min), istovremena primjena inhibitora P-glikoproteina ili anamneza gastrointestinalnog krvarenja mogu povećati rizik od krvarenja. Kod pacijenata sa jednim ili više od ovih faktora rizika, prema odluci lekara, moguće je smanjiti dnevnu dozu Pradaxe na 220 mg (uzimajući 1 kap. 110 mg 2 puta dnevno).

Prelazak s primjene Pradaxe na parenteralnu primjenu antikoagulansa.

Prevencija venske tromboembolije kod pacijenata nakon ortopedske operacije: parenteralna primjena antikoagulansa treba započeti 24 sata nakon posljednje doze Pradaxe.

Prevencija moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom: parenteralne antikoagulanse treba započeti 12 sati nakon posljednje doze Pradaxe.

Prelazak sa parenteralnih antikoagulansa na Pradaxu

Prva doza Pradaxana se daje umjesto povlačenja antikoagulansa 0-2 sata prije sljedeće injekcije alternativne terapije, ili istovremeno sa prestankom kontinuirane infuzije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin, UFH).

Prelazak sa antagonista vitamina K na Pradaxu

Prevencija moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom:

Prestaje sa upotrebom antagonista vitamina K, moguća je upotreba Pradaxe sa MHO<2.0.

Prelazak sa Pradaxe na antagoniste vitamina K

Sa CC ≥50 ml/min, primena antagonista vitamina K je moguća 3 dana, a sa klirensom kreatinina od 30-50 ml/min - 2 dana pre prestanka primene Pradaxe.

kardioverzija

Elektivna ili hitna kardioverzija ne zahtijeva prekid terapije Pradaxom.

Propuštena doza

Prevencija moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom:

Propuštena doza Pradaxe može se uzeti ako je preostalo 6 sati ili više do sljedeće doze lijeka; ako je period bio kraći od 6 sati, propuštenu dozu ne treba uzimati. U slučaju propuštanja pojedinačnih doza, nemojte uzimati duplu dozu lijeka.

Nuspojava

Nuspojave uočene prilikom primjene lijeka za prevenciju VTE nakon ortopedske operacije i za prevenciju moždanog udara i sistemske tromboembolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Iz hematopoetskog i limfnog sistema: anemija, trombocitopenija.

Od imunološkog sistema: reakcije preosjetljivosti, uključujući urtikariju, osip i svrab, bronhospazam.

Iz nervnog sistema: intrakranijalno krvarenje.

Sa strane krvnih sudova: hematom, krvarenje.

Iz respiratornog sistema: epistaksa, hemoptiza.

Iz probavnog sistema: gastrointestinalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje iz hemoroida, bol u trbuhu, dijareja, dispepsija, mučnina, ulceracija gastrointestinalne sluznice, gastroezofagetis, gastroezofagealna refluksna bolest, povraćanje, povećana aktivnost disfagije, hiperaktivnost hepagije, hiperaktivnost hematoma .

Sa kože i potkožnog tkiva: kožni hemoragični sindrom.

Iz mišićno-koštanog sistema: hemartroza.

Sa strane bubrega i urinarnog trakta: urogenitalno krvarenje, hematurija.

Opći poremećaji i promjene na mjestu uboda: krvarenje s mjesta uboda, krvarenje sa mjesta uvođenja katetera.

Oštećenja, toksičnost i komplikacije od zahvata: posttraumatski hematom, krvarenje sa mjesta hirurškog pristupa.

Dodatne specifične nuspojave identificirane u prevenciji venske tromboembolije kod pacijenata koji su podvrgnuti ortopedskoj operaciji:

Vaskularni poremećaji: krvarenje iz hirurške rane.

Opći poremećaji i poremećaji na mjestu injekcije: mrlje.

Oštećenja, toksičnost i komplikacije postoperativnog tretmana: hematom nakon tretmana rane, krvarenje nakon tretmana rane, anemija u postoperativnom periodu, iscjedak iz rane nakon zahvata, sekret iz rane.

Hirurške i terapijske procedure: drenaža rane, drenaža nakon tretmana rane.

Predoziranje

Simptomi

Predoziranje pri upotrebi Pradaxe može biti praćeno hemoragijskim komplikacijama, zbog farmakodinamičkih karakteristika lijeka.

Ako dođe do krvarenja, primjena lijeka se prekida. Prikazano je simptomatsko liječenje. Ne postoji specifičan antidot.

Tretman

S obzirom na glavni put eliminacije dabigatrana (bubrezima), preporučuje se osigurati adekvatnu diurezu. Izvodi se hirurška hemostaza i dopuna BCC-a. Može se koristiti svježa puna krv ili transfuzija svježe smrznute plazme. Budući da dabigatran ima nisku sposobnost vezivanja za proteine plazme, lijek se može izlučiti hemodijalizom, ali kliničko iskustvo o primjeni dijalize u ovim situacijama je ograničeno.

U slučaju predoziranja Pradaxom moguća je upotreba koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa ili rekombinantnog faktora VIIa ili koncentrata faktora koagulacije II, IX ili X. Postoje eksperimentalni dokazi koji podržavaju efikasnost ovih agenasa u suzbijanju antikoagulantnog efekta dabigatrana, ali specifične kliničke studije nisu sprovedene.

U slučaju trombocitopenije ili kada se koriste dugodjelujući antiagregacijski lijekovi, može se razmotriti upotreba trombocitne mase.

Interakcija s drugim lijekovima

Istodobna primjena s lijekovima koji utiču na hemostazu ili procese koagulacije, uključujući antagoniste vitamina K, može značajno povećati rizik od krvarenja.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro studije nisu ustanovile indukcijski ili inhibitorni efekat dabigatrana na citokrom P450. In vivo studije na zdravim dobrovoljcima nisu pokazale interakciju između dabigatran eteksilata i atorvastatina (supstrat CYP3A4) i diklofenaka (supstrat CYP2C9).

Interakcija sa inhibitorima/induktorima P-glikoproteina:

Supstrat za transportnu molekulu P-glikoproteina je dabigatran eteksilat. Istovremena primjena inhibitora P-glikoproteina (amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol za sistemsku primjenu ili klaritromicin) dovodi do povećanja koncentracije dabigatrana u krvnoj plazmi.

Istovremena primjena s inhibitorima P-glikoproteina:

Odabir doze u slučaju primjene navedenih inhibitora P-glikoproteina za prevenciju moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom nije potreban. U slučaju primjene za prevenciju venske tromboembolije kod pacijenata nakon ortopedske operacije - vidjeti odeljke "Režim doziranja" i Interakcije lijekova".

Amiodaron. Istodobna primjena dabigatran eteksilata s jednom oralnom dozom amiodarona (600 mg) nije promijenila opseg i brzinu apsorpcije amiodarona i njegovog aktivnog metabolita, deetilamiodarona. Vrijednosti AUC i Cmax dabigatrana porasle su otprilike 1,6 odnosno 1,5 puta (za 60% odnosno 50%). U studiji kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koncentracija dabigatrana nije povećana za više od 14%, nije registrovano povećanje rizika od krvarenja.

Dronedarone. Nakon istovremene primjene dabigatran eteksilata i dronedarona u dozi od 400 mg jednokratno, AUC0-∞ i Cmax dabigatrana porasli su za 2,1 odnosno 1,9 puta (za 114% odnosno 87%), a nakon ponovljene primjene dronedarona u dozi od 400 mg / dan, za 2,4 i 2,3 (za 136% i 125%), respektivno. Nakon pojedinačne i višestruke doze dronedarona, 2 sata nakon uzimanja dabigatran eteksilata, AUC0-∞ se povećao za 1,3 odnosno 1,6 puta. Dronedaron nije utjecao na terminalni poluvijek i bubrežni klirens dabigatrana.

Verapamil. Kada se dabigatran eteksilat davao istovremeno sa oralnim verapamilom, Cmax i AUC dabigatrana su se povećavali u zavisnosti od vremena primene i oblika doziranja verapamila. Najveće povećanje učinka dabigatrana primijećeno je kada se koristi prva doza verapamila u obliku doze s trenutnim oslobađanjem, koji je korišten 1 sat prije uzimanja dabigatran eteksilata (Cmax se povećao za 180%, a AUC - za 150%). Prilikom upotrebe doznog oblika verapamila sa produženim oslobađanjem, ovaj efekat se progresivno smanjivao (Cmax se povećao za 90%, a AUC - za 70%), kao i pri upotrebi više doza verapamila (Cmax se povećao za 60%, a AUC - za 50%). %), što može biti posljedica indukcije P-glikoproteina u gastrointestinalnom traktu uz produženu primjenu verapamila. Kod primjene verapamila 2 sata nakon uzimanja dabigatran eteksilata nisu uočene klinički značajne interakcije (Cmax povećan za 10%, a AUC za 20%), jer se nakon 2 sata dabigatran potpuno apsorbira. U studiji kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koncentracija dabigatrana nije povećana za više od 21%, nije registrovano povećanje rizika od krvarenja. Podaci o interakciji dabigatran eteksilata sa parenteralnim verapamilom nisu dostupni; ne očekuje se klinički značajna interakcija.

Ketokonazol. Sistemski ketokonazol nakon pojedinačne doze od 400 mg povećava AUC0-∞ i Cmax dabigatrana za oko 2,4 puta (za 138% odnosno 135%), a nakon ponovljene primjene ketokonazola u dozi od 400 mg/dan, za oko 2,5 puta (za 153% odnosno 149%). Ketokonazol nije utjecao na Tmax i konačni T1/2. Istovremena primjena lijeka Pradaxa i ketokonazola za sistemsku primjenu je kontraindicirana.

klaritromicin. Uz istovremenu primjenu klaritromicina u dozi od 500 mg 2 puta dnevno s dabigatran eteksilatom, nije primijećena klinički značajna farmakokinetička interakcija (Cmax je povećan za 15%, a AUC - za 19%).

Kinidin. Vrijednosti AUCt,ss i Cmax,ss dabigatrana kada se koristi 2 puta dnevno u slučaju istovremene primjene s kinidinom u dozi od 200 mg svaka 2 sata sve dok se ukupna doza od 1000 mg ne poveća u prosjeku za 53% i 56%, respektivno.

Istovremena upotreba sa supstratima P-glikoproteina:

Digoksin. Uz istovremenu primjenu dabigatran eteksilata s digoksinom, koji je supstrat P-glikoproteina, nije uočena farmakokinetička interakcija. Ni dabigatran ni prolijek dabigatran eteksilat nisu klinički relevantni inhibitori P-glikoproteina.

Istovremena upotreba sa induktorima P-glikoproteina:

Treba izbjegavati istodobnu primjenu Pradaxe i induktora P-glikoproteina, jer istovremena primjena dovodi do smanjenja učinka dabigatrana.

Rifampicin. Preliminarna upotreba test induktora rifampicina u dozi od 600 mg/dan tokom 7 dana rezultirala je smanjenjem izloženosti dabigatranu. Nakon prestanka uzimanja rifampicina, ovaj induktivni efekat se smanjio; 7. dana učinak dabigatrana bio je blizu početne vrijednosti. U narednih 7 dana nije uočeno dalje povećanje bioraspoloživosti dabigatrana.

Očekuje se da drugi induktori P-glikoproteina, kao što su gospina trava ili karbamazepin, također mogu smanjiti koncentraciju dabigatrana u plazmi i da ih treba koristiti s oprezom.

Istovremena primjena s antiagregacijskim lijekovima

Acetilsalicilna kiselina (ASA). Prilikom proučavanja istovremene primjene dabigatran eteksilata u dozi od 150 mg 2 puta dnevno i ASK kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, utvrđeno je da se rizik od krvarenja može povećati sa 12% na 18% (kada se koristi ASK u dozi od 81 mg) i do 24% (kada se koristi ASK u dozi od 325 mg). Pokazalo se da ASA ili klopidogrel, koji se koriste istovremeno s dabigatran eteksilatom u dozi od 110 mg ili 150 mg 2 puta dnevno, mogu povećati rizik od velikog krvarenja. Krvarenje se češće opaža i uz istovremenu primjenu varfarina sa ASK ili klopidogrelom.

NSAIL. NSAIL-i koji se koriste za kratkotrajnu analgeziju nakon operacije nisu povećali rizik od krvarenja kada se koriste s dabigatran eteksilatom. Iskustvo dugotrajne primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova, od kojih je T1/2 manje od 12 sati, s dabigatran eteksilatom je ograničeno, nema dokaza o dodatnom povećanju rizika od krvarenja.

Clopidogrel. Utvrđeno je da istovremena primjena dabigatran eteksilata i klopidogrela ne dovodi do dodatnog povećanja vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na monoterapiju klopidogrelom. Osim toga, pokazano je da su vrijednosti AUCt,ss i Cmax,ss dabigatrana, kao i parametri zgrušavanja krvi koji su praćeni radi procjene učinka dabigatrana (APTT, vrijeme zgrušavanja ekarina ili trombinsko vrijeme (anti Flla) , kao i stepen inhibicije agregacije trombocita (osnovni efekat klopidogrela) tokom kombinovane terapije nije se promenio u poređenju sa odgovarajućim pokazateljima u monoterapiji. Kada se koristi "puna" doza klopidogrela (300 ili 600 mg), AUCt ,ss i Cmax,ss vrijednosti dabigatrana povećane su za 30-40%.

Istovremena primjena s lijekovima koji povećavaju pH sadržaja želuca

Pantoprazol. Istodobna primjena dabigatran eteksilata i pantoprazola rezultirala je smanjenjem AUC dabigatrana za 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe davani su istovremeno sa dabigatran eteksilatom u kliničkim studijama bez uočenog uticaja na rizik od krvarenja ili efikasnost.

Ranitidin. Ranitidin, kada se davao istovremeno sa dabigatran eteksilatom, nije značajno uticao na stepen apsorpcije dabigatrana. Promjene u farmakokinetičkim parametrima dabigatrana otkrivene tokom populacione analize pod utjecajem inhibitora protonske pumpe i antacida su se pokazale klinički beznačajne, jer je težina ovih promjena bila mala (smanjenje bioraspoloživosti nije bilo značajno za antacide, a za inhibitora protonske pumpe iznosio je 14,6%). Utvrđeno je da istovremena primjena inhibitora protonske pumpe nije praćena smanjenjem koncentracije dabigatrana i u prosjeku samo neznatno smanjuje koncentraciju lijeka u krvnoj plazmi (za 11%). Stoga se čini da istovremena primjena inhibitora protonske pumpe ne dovodi do povećane incidencije moždanog udara ili sistemske tromboembolije, posebno u usporedbi s varfarinom, pa stoga smanjenje bioraspoloživosti dabigatrana uzrokovano istodobnom primjenom pantoprazola vjerovatno nije kliničkog značaja.

Karakteristike aplikacije

Rizik od krvarenja

Primjena Pradaxe, kao i drugih antikoagulansa, preporučuje se s oprezom u stanjima koja karakterizira povećan rizik od krvarenja. Tokom terapije Pradaxom može se razviti krvarenje različitih lokalizacija. Smanjenje koncentracije hemoglobina i/ili hematokrita u krvi, praćeno padom krvnog tlaka, osnova je za traženje izvora krvarenja.

Liječenje Pradaxom ne zahtijeva praćenje antikoagulantne aktivnosti. MHO test se ne bi trebao koristiti jer postoje dokazi o lažno visokim nivoima MHO.

Treba koristiti testove vremena zgrušavanja trombina ili ekarina za otkrivanje pretjerane antikoagulantne aktivnosti dabigatrana. Kada ovi testovi nisu dostupni, treba koristiti APTT test.

U studiji kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, nivo aPTT koji prelazi 2-3 puta normalnu granicu prije uzimanja sljedeće doze lijeka bio je povezan s povećanim rizikom od krvarenja.

U farmakokinetičkim studijama Pradaxa pokazano je da kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega (uključujući starije pacijente) postoji povećana izloženost lijeku. Primjena Pradaxe je kontraindicirana u slučaju teške bubrežne disfunkcije (CC<30 мл/мин).

U slučaju akutnog zatajenja bubrega, Pradaxa treba prekinuti.

Sljedeći faktori mogu dovesti do povećanja koncentracije dagibatrana u plazmi: smanjena bubrežna funkcija (CC 30-50 ml/min), starost ≥75 godina, istovremena primjena inhibitora P-glikoproteina. Prisustvo jednog ili više ovih faktora može povećati rizik od krvarenja.

Istodobna primjena Pradaxe sa sljedećim lijekovima nije proučavana, ali može povećati rizik od krvarenja: nefrakcionirani heparin (isključujući doze potrebne za održavanje prohodnosti venskog ili arterijskog katetera) i derivate heparina, heparine niske molekularne težine (LMWH), fondaparinuks natrij , trombolitici, blokatori glikoproteina, receptori trombocita GP IIb/IIIa, tiklopidin, dekstran, rivaroksaban, tikagrelor, antagonisti vitamina K i inhibitori P-glikoproteina (itrakonazol, takrolimus, ciklosporin, ritonavir i sakvinavirin, nelfinavir). Rizik od krvarenja je povećan kod pacijenata koji istovremeno uzimaju selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina. Također, rizik od krvarenja može se povećati uz istovremenu primjenu antiagregacijskih sredstava i drugih antikoagulansa.

Ne preporučuje se istodobna primjena dronedarona i dabigatrana.

Uz povećan rizik od krvarenja (na primjer, kod nedavne biopsije ili opsežne traume, bakterijskog endokarditisa), potrebno je pratiti stanje pacijenta kako bi se na vrijeme otkrili znakovi krvarenja.

Prevencija venske tromboembolije kod pacijenata nakon ortopedskih operacija

Utvrđeno je da upotreba NSAIL-a za kratkotrajnu anesteziju u hirurškim intervencijama istovremeno sa Pradaxom nije praćena povećanim rizikom od krvarenja. Postoje ograničeni podaci o redovnoj upotrebi NSAIL (koji imaju T1/2 manje od 12 sati) tokom terapije Pradaxom, podaci o povećanom riziku od krvarenja nisu dobijeni.

Prevencija moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom

Istovremena primjena Pradaxe, antiagregacijskih sredstava (uključujući ASK i klopidogrel) i NSAIL povećava rizik od krvarenja.

Primjenu fibrinolitičkih lijekova treba razmotriti samo ako pacijentove vrijednosti TT, EVS ili APTT ne prelaze gornju granicu normale u lokalnom referentnom rasponu.

Interakcija sa induktorima P-glikoproteina

Oralna primjena induktora P-glikoproteina rifampicina s Pradaxom smanjila je koncentraciju dabigatrana u plazmi. Očekuje se da drugi induktori P-glikoproteina, kao što su gospina trava ili karbamazepin, također mogu smanjiti koncentraciju dabigatrana u plazmi i da ih treba koristiti s oprezom.

Hirurške operacije i intervencije

Pacijenti koji koriste Pradaxu tokom operacije ili invazivnih procedura imaju povećan rizik od krvarenja. Stoga, tokom hirurških intervencija, Pradaxa treba prekinuti.

Preoperativni period

Prije izvođenja invazivnih zahvata ili hirurških operacija, lijek Pradaxa se otkazuje najmanje 24 sata prije njihovog izvođenja. Kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja ili prije veće operacije. kada je potrebna potpuna hemostaza, Pradaxu treba prekinuti 2-4 dana prije operacije. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom klirens dabigatrana može biti produžen.

Ovo treba uzeti u obzir prije izvođenja bilo kakvih procedura.

Pradaxa je kontraindicirana kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CK<30 мл/мин), но если препарат все же применяют, отменять его следует не менее чем за 5 дней до операции.

Ako je potrebna hitna operacija, Pradaxa treba privremeno prekinuti. Hiruršku intervenciju, ako je moguće, treba izvesti najkasnije 12 sati nakon posljednje doze Pradaxa. Ako se operacija ne može odgoditi, može se povećati rizik od krvarenja (u slučaju kardioverzije, vidjeti "Doziranje i primjena"). U tom slučaju treba procijeniti omjer rizika od krvarenja i potrebe za hitnom intervencijom.

Spinalna anestezija / epiduralna anestezija / lumbalna punkcija

Zahvati kao što je spinalna anestezija mogu zahtijevati potpunu obnovu hemostaze. U slučaju traumatske ili ponovljene lumbalne punkcije i produžene upotrebe epiduralnog katetera, može se povećati rizik od krvarenja kralježnice ili epiduralnog hematoma. Prvu dozu Pradaxe treba uzeti ne ranije od 2 sata nakon uklanjanja katetera. Potrebno je pratiti stanje pacijenata kako bi se isključili neurološki simptomi koji mogu biti posljedica krvarenja u kralježnici ili epiduralnog hematoma.

Period nakon zahvata

Primjena Pradaxe može se nastaviti kada se postigne potpuna hemostaza.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i upravljanja mehanizmima

Učinak Pradaxe na sposobnost upravljanja vozilima i drugih potencijalno opasnih aktivnosti koje zahtijevaju povećanu koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija nije proučavan, ali s obzirom na to da primjena Pradaxe može biti praćena povećanim rizikom od krvarenja, potrebno je pažljivo biti poduzeti prilikom obavljanja takvih aktivnosti.

Koristiti za oštećenu funkciju bubrega

Prije terapije, kako bi se izbjeglo propisivanje lijeka pacijentima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CC manji od 30 ml/min), potrebno je prvo procijeniti CC. Zbog nedostatka podataka o primjeni lijeka kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega (CC manji od 30 ml/min), ne preporučuje se primjena Pradaxe.

Funkciju bubrega treba procijeniti tijekom liječenja kada postoji sumnja na moguće smanjenje ili pogoršanje bubrežne funkcije (na primjer, kod hipovolemije, dehidracije, istovremenog uzimanja određenih lijekova itd.).

Kada se Pradaxa koristi za prevenciju venske tromboembolije kod pacijenata nakon ortopedske operacije s umjerenom bubrežnom disfunkcijom (CC 30-50 ml/min), dnevnu dozu lijeka treba smanjiti na 150 mg (2 kap. 75 mg 1 put dnevno).

Kada se Pradaxa koristi za prevenciju moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom s umjerenom bubrežnom disfunkcijom (CC 30-50 ml/min), prilagođavanje doze nije potrebno. Preporučuje se upotreba lijeka u dnevnoj dozi od 300 mg (1 kapsula 150 mg 2 puta dnevno). Funkciju bubrega treba procijeniti najmanje jednom godišnje.

Dabigatran se izlučuje hemodijalizom; međutim, kliničko iskustvo kod pacijenata na hemodijalizi je ograničeno.

Upotreba kod kršenja funkcije jetre

Pacijenti s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B i C) ili oboljenjem jetre koje bi moglo utjecati na preživljavanje, ili s više od 2 puta povećanjem GGN u jetrenim enzimima, isključeni su iz kliničkih studija. S tim u vezi, upotreba Pradaxe kod ovih pacijenata se ne preporučuje.

Najbolje do datuma

Pradaxa

Aktivna supstanca

Dabigatrani etexilas* (Dabigatrani etexilas*)

ATX

B01AE07 Dabigatran eteksilat

Farmakološka grupa

Antikoagulansi

Nozološka klasifikacija (ICD-10)

I48 Atrijalna fibrilacija i treperenje I64 Moždani udar, nespecificiran kao krvarenje ili infarkt I74.9 Embolija i tromboza arterija, nespecificirana I82.9 Embolija i tromboza vena, nespecificirana

Indikacije

Prevencija venske tromboembolije kod pacijenata nakon ortopedskih operacija; prevencija moždanog udara, sistemske tromboembolije i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom; liječenje akutne duboke venske tromboze i/ili plućne embolije i prevencija smrti uzrokovanih ovim bolestima; prevenciju ponovne duboke venske tromboze i/ili plućne embolije i smrti uzrokovane ovim bolestima.

Kontraindikacije

Poznata preosjetljivost na dabigatran, dabigatran eteksilat Teško oštećenje bubrega (Cl kreatinin<30 мл/мин).Активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза.Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 мес до начала терапии.Существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикознорасширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения.Одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в т.ч. нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (в т.ч. эноксапарин натрия, далтепарин натрия), производных гепарина (в т.ч. фондапаринукс натрия), пероральных антикоагулянтов (в т.ч. варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением случаев перехода лечения с или на дабигатрана этексилат или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера.Одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона.Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость.Наличие протезированного клапана сердца.Возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Nema podataka o upotrebi dabigatran eteksilata tokom trudnoće. Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat. U eksperimentalnim studijama nisu utvrđeni neželjeni efekti na plodnost ili postnatalni razvoj novorođenčadi. Žene reproduktivne dobi trebale bi izbjegavati trudnoću kada se liječe dabigatran eteksilatom. Kada dođe do trudnoće, upotreba se ne preporučuje, osim ako očekivana korist nadmašuje mogući rizik.Ako je potrebno, upotreba tokom dojenja zbog nedostatka kliničkih podataka, preporučuje se prekid dojenja (kao mera predostrožnosti).RxList.com Kategorija od djelovanje na fetus prema FDA - C. Ne postoje adekvatna i dobro kontrolirana ispitivanja dabigatran eteksilata kod trudnica Sigurnost i efikasnost dabigatran eteksilata tokom porođaja nisu procijenjene u kliničkim ispitivanjima. Kod primjene dabigatran eteksilata u takvoj situaciji potrebno je uzeti u obzir rizik od krvarenja.Nije poznato da li se dabigatran izlučuje u majčino mlijeko žena. Budući da se mnogi lijekovi izlučuju u majčino mlijeko, zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava kod djece koja doje, dojilje bi trebale prestati ili dojiti ili koristiti dabigatran eteksilat (s obzirom na važnost lijeka za majku).

Nuspojave

Nuspojave identificirane primjenom dabigatran eteksilata: - za prevenciju VTE nakon ortopedskih operacija; - za prevenciju moždanog udara i sistemske tromboembolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom; - za liječenje akutnog DVT i/ili PE i prevenciju smrti uzrokovane ovim bolestima - za prevenciju rekurentne DVT i/ili PE i smrti uzrokovane ovim bolestima Klasifikacija nuspojava prema učestalosti razvoja (broj prijavljenih slučajeva/broj pacijenata): vrlo često - do 1/10 slučajeva; često - od 1/100 do 1/10 slučajeva; rijetko - od 1/1000 do 1/100 slučajeva; unknown - Neželjeni efekti iz iskustva ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka prevenciju smrti uzrokovane ovim zabolevaniyamiProfilaktika ponavljaju DVT i / iliTELA i smrti uzrokovane ovim zabolevaniyamiChastota vozniknoveniyaSo strani hematopoeze i limfni sistem:kotrombotsitopeniyanechastoredkoredkoredkoSo imuni sistem: reakcijahastonechastonechasto- krapivnitsaredkoredkoredkoredko. -- dermalna koža zudnechastoredkoredkoredko-eizveotekredkoreaktsiineizvestnoneizvestnon eizvestnoneizvestnoSo nervni sistem:edkoSo strane intrakranijski plovila:nechastokrovotechenienechastoredkonechastonechastoSo Respiratorni, torakalni isredosteniya ćelije: nosneochastokrovoharkanenechastoredkonechastonechastoSo Gastrointestinalni: gastrointestinalniechastonekrovotecheniyazhivotechastoredkonechastonechastodiareyachastonechastonechastonechastodispepsiyachastoredkochastochastotoshnotachastonecu gastrointestinalnom sluznice, uključujući edkogastroezofagitnechastoredkonechastonechastoGERBnechastoredkonechastonechastorvotanechastonechastonechastonechastodisfagiyanechastoredkoredkoredkoSo čir Hepatobilijarni sistem: nadmorska visina jetre transaminazredkonefunkcijehastogiperbilirubinemiyaredkonechastoneizvestnoneizvestnoSo Poremećaji kože i potkožnog tkiva: kožni hemoragijske bolestioSkeletno-mišićni, poremećaji storonysoedinitelnoy tkiva i kosti:dkoSo bubrega i mokraćnih puteva: urogenitalnihtochastogematuriyachastonechastochastochastoNarusheniya opće i promjene u injekcije mesteprovedeniya: krvarenje iz injekcije mesto retko retko retko retko krvarenje sa mesta ugradnje katetera retko retko retko Povrede, toksičnost i komplikacije od zahvata: posttraumatsko krvarenje retko retko retko jonski pristup retko retko retko dodatni specifični neželjeni efekti identifikovani u prevenciji VTE kod pacijenata koji su bili podvrgnuti ortopedskim operacijama Sa strane krvnih sudova: retko - krvarenje iz hirurške rane. Opći poremećaji i poremećaji na mjestu injekcije: rijetko - mrlje Povrede, toksičnost i komplikacije postoperativnog liječenja: često - krvarenje nakon tretmana rane; rijetko - hematom nakon tretmana rane, iscjedak iz rane nakon zahvata, sekret iz rane; rijetko - anemija u postoperativnom periodu Hirurške i terapijske procedure: rijetko - drenaža rane, drenaža nakon debridmana rane Učestalost u drugim kliničkim ispitivanjima i za predviđanje pojave nuspojava u kliničkoj praksi Smanjenje rizika od moždanog udara i sistemske tromboembolije kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom U RE-LY studiji (Randomized Evaluation of Longterm Anticoagulant Therapy, sigurnost primjene dvije doze dabigatran eteksilata, kao i varfarina. Ukupan broj pacijenata koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 110 mg dva puta dnevno je 5983 varfarin-5998.U ove tri grupe izloženost je vršena >12 mjeseci kod 4936, 4939 i 5193 pacijenata, >24 mjeseca za 2387, 2405 i 2470 pacijenata, sa prosječnom izloženošću od 20,5; 20,3 i 21,3 mjeseca, ukupno osoba-godina 10,242; 10 261 i 10 659. Prekid uzimanja lijekova u RE-LY studiji Učestalost neželjenih reakcija koje su dovele do prekida liječenja bila je 21% za one koji su uzimali dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg i 16% za one koji su primali varfarin. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida uzimanja dabigatran eteksilata bile su krvarenje i gastrointestinalni događaji (npr. dispepsija, mučnina, bol u gornjem dijelu abdomena, gastrointestinalno krvarenje, dijareja). Informacije o doziranju dabigatran eteksilata 110 mg su ograničene jer ova doza nije odobrena za ovo . Veliko krvarenje je definirano kao krvarenje praćeno jednim ili više od sljedećeg: smanjenje hemoglobina za ?2 g/dL, transfuzija ?2 RBC jedinice, krvarenje u vitalnom području ili smrtni ishod. Intrakranijalno krvarenje je uključivalo intracerebralno (hemoragični moždani udar), subarahnoidalno i subduralno krvarenje Potvrđeni slučajevi velikog krvarenja kod pacijenata 1 tokom perioda lečenja Pored imena je broj pacijenata koji su imali veće krvarenje dok su uzimali dabigatran eteksilat 150 mg; u zagradi - učestalost ovog krvarenja u procentima na 100 čoveko-godina (%)2; odvojeno zarezima - slični podaci u grupi pacijenata koji su koristili varfarin; dalje, omjer rizika dabigatran eteksilat/varfarin (95% CI).Dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg uzimalo je 6059 pacijenata, varfarin - 5998 pacijenata. Velika krvarenja3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12) Intrakranijalna krvarenja 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).- Hemorrha 0:06 (0,46). (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).- Ostale vrste intrakranijalnog krvarenja: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67) Gastrointestinalna krvarenja: 162 (1,59), 05 1,51 (1,19; 1,92) Smrtno krvarenje6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1) - Intrakranijalno krvarenje: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,29). Ekstrakranijalno krvarenje7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).1 Pacijenti tokom lečenja ili unutar 2 dana nakon završetka studije. Velika krvarenja unutar svake podkategorije su brojana jednom po pacijentu, ali pacijenti su mogli imati krvarenje iz više potkategorija.2 Godišnja stopa događaja na 100 pacijent-godina = 100? broj učesnika sa događajem/osoba-godina. Osoba-godina je definirana kao kumulativni broj dana koji je protekao od prve doze lijeka do dana događaja, dana posljednje doze lijeka + 2, datuma smrti (koji god je datum bio prvi) kod svih liječenih pacijenata, podijeljen po 365,25. Za ponavljajuće događaje u istoj kategoriji, prvi događaj je uzet u obzir.3 Definisano kao krvarenje sa jednim ili više od sledećeg: smanjenje hemoglobina za ?2 g/dL, transfuzija ?2 eritrocita, krvarenje u vitalnom području ili fatalno. 4 Intrakranijalno krvarenje je uključivalo intracerebralno (hemoragični moždani udar), subarahnoidalno i subduralno krvarenje.5 Kao što je analizirano tokom liječenja na osnovu sigurnosti populacije.6 Fatalno krvarenje: potvrđeno veliko krvarenje, kako je gore definirano, uz izjavu istraživača o smrtnom ishodu, čiji je glavni uzrok krvarenje. 7 Ekstrakranijalno smrtonosno krvarenje: veliko krvarenje kao što je gore definirano i smrt s osnovnim uzrokom krvarenja, ali bez simptomatskog intrakranijalnog krvarenja na osnovu kliničke procjene istraživača. dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg nego u pacijenata liječenih varfarinom (6,6% v. Rizik od velikog krvarenja bio je sličan pri uzimanju dabigatran eteksilata u dozi od 150 mg i varfarina u svim glavnim podgrupama, definisanim osnovnim karakteristikama, s izuzetkom dobi, gdje je postojao trend ka većoj incidenci velikog krvarenja. sa dabigatran eteksilatom (omjer rizika 1,2; 95% CI: 1 do 1,5) za pacijente ≥75 godina starosti.u dozi od 150 mg imali su veću incidencu gastrointestinalnih neželjenih reakcija (35 prema 2 4% pacijenata liječenih varfarinom). To su obično bili dispepsija (uključujući bol u gornjem dijelu abdomena, bol u trbuhu, nelagodu u trbuhu i epigastriju) i simptomi slični gastritisu (uključujući GERB, ezofagitis, erozivni gastritis, želučano krvarenje, hemoragični gastritis, hemoragični erozivni gastritis, urogenitalni erozivni gastritis). ispitivanje, preosjetljivost na lijekove (uključujući urtikariju, osip i svrab), alergijski edem, anafilaktičku reakciju i<0,1% пациентов, получавших дабигатрана этексилат.Лечение и профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛАДабигатрана этексилат был изучен у 4387 пациентов в 4 базовых контролируемых параллельных рандомизированных двойных слепых испытаниях. Три из этих испытаний были актив-контролируемыми (варфарин) (RE-COVER, RE-COVERII и RE-MEDY) и одно исследование (RE-SONATE) было плацебо-контролируемым. Демографические характеристики были сходными между 4 контролируемыми исследованиями и между группами лечения в этих исследованиях. Приблизительно 60% пациентов были мужского пола, средний возраст- 55,1 лет. Большинство пациентов принадлежали к европеоидной расе (87,7%), 10,3%- монголоидной, 1,9%- негроидной со средним значением Cl креатинина 105,6 мл/мин.Случаи кровотечений в 4 контролируемых исследованиях были классифицированы как большие кровотечения при соответствии по крайней мере одному из следующих критериев: фатальное кровотечение, симптоматическое кровотечение в жизненноважной области или органе (внутриглазное, внутричерепное, интраспинальное или внутримышечное с синдромом сдавления, забрюшинное кровотечение, внутрисуставное кровотечение или перикардиальное кровотечение); кровотечение, вызывающее снижение уровня Hb на 2 г/дл (1,24 ммоль/л или более или ведущее к трансфузии 2 или более единиц цельной крови или эритроцитов).В исследованиях RE-COVER и RE-COVERII было проведено сравнение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в день с варфарином для лечения ТГВ и ТЭЛА.Пациенты получали в течение 5–10 дней стандартную парентеральную антикоагулянтную терапию и в последующие 6 мес только пероральное лечение со средней экспозицией 164 дня.Ниже приведены данные объединенного анализа результатов исследований RE-COVER и RE-COVERII о частоте развития кровотечений во время полного курса лечения, включая период парентерального лечения и период только перорального лечения после рандомизации.Рядом с названием указано количество пациентов, у которых на фоне приема дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в день было зафиксировано кровотечение; в скобках- частота данного кровотечения в процентах; через запятую- аналогичные данные в группе пациентов, применявших варфарин, далее- отношение рисков (95% ДИ)3.Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг принимали 2553 пациента, варфарин- 2554 пациента. Большое кровотечение1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).- Фатальное кровотечение: 1 (0,04), 2 (0,1).- Кровотечение в жизненноважной области или органе: 7 (0,3), 15 (0,6).- Снижение уровня Hb ?2 г/дл или трансфузия?2 единиц цельной крови или эритроцитов: 32 (1,3), 38 (1,5).Большое кровотечение в различных областях2- Внутричерепное: 2 (0,1), 5 (0,2).- Забрюшинное: 2 (0,1), 1 (0,04).- Внутрисуставное: 2 (0,1), 4 (0,2).- Внутримышечное: 2 (0,1), 6 (0,2).- Желудочно-кишечное: 15 (0,6), 14 (0,5).- Урогенитальное: 7 (0,3), 14 (0,5).- Другое: 8 (0,3), 8 (0,3).Клинически значимое кровотечение, не относящееся к большим: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).Любое кровотечение: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).Примечание: случай большого кровотечения может соответствовать более чем одному критерию.1 Пациенты по меньшей мере с одним эпизодом большого кровотечения.2 Область кровотечения указана по оценке исследователя. У пациентов могут быть кровотечения более чем в одном месте.2 Доверительный интервал.Частота любого из желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, составила 3,1% (2,4% при применении варфарина).Исследования RE-MEDY и RE-SONATE представили информацию по безопасности использования дабигатрана этексилата для снижения риска рецидива ТГВ и ТЭЛА.Исследование RE-MEDY- активконтролируемое исследование (варфарин), в котором 1430 пациентов, ранее в течение 3–12 мес получавших пероральную антикоагулянтную терапию, принимали дабигатрана этексилат в дозе 150 мг дважды в день. У пациентов, включенных в исследование RE-MEDY, продолжительность комбинированного лечения составила до > 3 godine, srednja ekspozicija 473 dana Ispod su RE-MEDY podaci o incidenci krvarenja.Pored imena je broj pacijenata kod kojih je krvarenje zabeleženo tokom uzimanja dabigatran eteksilata 150 mg dva puta dnevno; u zagradi - učestalost ovog krvarenja u postocima; odvojeno zarezima - slični podaci u grupi pacijenata koji su koristili varfarin; dalje, omjer rizika (95% CI) 3. Dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg uzimalo je 1430 pacijenata, varfarin - 1426 pacijenata.Velika krvarenja1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25 ; 1,16) .- Fatalno krvarenje: 0,1 (0,1).- Krvarenje u vitalnom području ili organu: 7 (0,5), 11 (0,8).- Smanjen nivo Hb ?2 g/dl ili transfuzija? 2 jedinice pune krvi ili eritrocita: 7 (0,5), 16 (1,1) 4 (0,3), 2 (0,1) - Retroperitonealno: 0,1 (0,1) - Intraartikularno: 0,2 (0,1) - Gastrointestinalno: 4 (0,3), 8 (0,6) - Urogenitalno : 1 (0,1), 1 (0,1) - Ostalo: 2 (0,1), 4 (0,3. Klinički značajno neveliko krvarenje: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75). krvarenje: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83) Napomena: Događaj velikog krvarenja može ispuniti više od jednog kriterijuma.1 Pacijenti sa najmanje jednim velikim krvarenjem ii.2 Područje krvarenja zasniva se na procjeni istražitelja. Pacijenti mogu krvariti na više od jednog mjesta 3 Interval pouzdanosti U studiji RE-MEDY, incidencija bilo kojeg gastrointestinalnog krvarenja kod pacijenata liječenih dabigatran eteksilatom 150 mg bila je 3,1% (nasuprot 2,2% sa varfarinom). RE-SONATE je placebom kontrolirana studija u kojoj je 684 pacijenata primalo dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg dva puta dnevno nakon 6-18 mjeseci oralne terapije antikoagulansima. Kod pacijenata uključenih u RE-SONATE studiju, kombinovano lečenje je trajalo do 9 meseci, prosečna izloženost je bila 165 dana.U nastavku su podaci iz RE-SONATE studije o učestalosti krvarenja.Pored naslova je broj pacijenata kod kojih je tokom uzimanja dabigatran eteksilata u dozi od 150 mg dva puta dnevno evidentirano krvarenje, u zagradi - učestalost ovog krvarenja u procentima odvojeno zarezima - slični podaci u grupi pacijenata koji su koristili varfarin, zatim - omjer rizika (95% CI) 3. Dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg primilo je 684 bolesnika, varfarin - 659 pacijenata. Veliko krvarenje1: 2 (0,3), 0. Krvarenje u vitalnom području ili organu: 0,0 Gastrointestinalno: 2 (0,3), 0. Klinički značajno neveliko krvarenje: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4.82). Bilo kakvo krvarenje: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61) Napomena: događaj velikog krvarenja može ispuniti više od jednog kriterija.1 Pacijenti s najmanje jednim velikim krvarenjem.2 Područje krvarenja prema procjeni od strane istražitelja. Pacijenti mogu krvariti na više od jednog mjesta 3 Interval pouzdanosti U studiji RE-SONATE, incidencija bilo kakvog gastrointestinalnog krvarenja kod pacijenata liječenih dabigatran eteksilatom 150 mg bila je 0,7% (0,3% u odnosu na placebo). Klinički slučajevi infarkta miokarda U aktivno kontroliranim studijama kod pacijenata s VTE, prijavljena je veća incidencija klinički značajnog infarkta miokarda kod pacijenata liječenih dabigatran eteksilatom nego kod pacijenata liječenih varfarinom. U placebom kontrolisanoj studiji, slične stope nefatalnog i fatalnog simptomatskog infarkta miokarda prijavljene su kod pacijenata liječenih dabigatran eteksilatom i onih koji su liječeni placebom. Postojala je slična učestalost gastrointestinalnih nuspojava (24,7 prema 22,7% kod onih koji su liječeni sa varfarinom). Dispepsija (uključujući bol u gornjem dijelu abdomena, bol u trbuhu, nelagodu u trbuhu i nelagodu u epigastriju) zabilježena je kod 7,5% pacijenata na dabigatran eteksilatu naspram 5,5% pacijenata na varfarinu, simptomi slični gastritisu (uključujući gastritis, GERB, gastritis, gastritis) opažene su u 3% slučajeva naspram 1,7%, respektivno 1% pacijenata liječenih dabigatran eteksilatom Prevencija DVT i PE nakon zamjene kuka Dva dvostruko slijepa, randomizirana, aktivno kontrolirana ispitivanja dabigatran eteksilata (RE-NOVATE i RE -NOVATE II) obuhvatio je 5476 pacijenata. Demografske karakteristike su bile slične i između studija i između grupa koje su bile tretirane u ovim studijama. Otprilike 45,3% pacijenata bili su muškarci, prosječne dobi od 63,2 godine. Većina pacijenata bili su belci (96,1%), 3,6% mongoloidi i 0,3% crnci sa srednjim Cl kreatininom od 92 ml/min. Događaji krvarenja u studijama RE-NOVATE i RE-NOVATEII klasifikovani su kao velika krvarenja ako su se sreli u najmanje jedan od sljedećih kriterija: smrtno krvarenje; simptomatsko krvarenje u vitalnom području ili organu (intraokularno, intrakranijalno, intraspinalno ili retroperitonealno krvarenje); krvarenje koje uzrokuje smanjenje nivoa Hb od? 2 g/dl (1,24 mmol/l) ili više; što rezultira transfuzijom 2 ili više jedinica pune krvi ili crvenih krvnih zrnaca; zahtijevaju prekid liječenja; Studija RE-NOVATE, procjenjujući učinkovitost dabigatran eteksilata u prevenciji DVT i PE kod pacijenata koji su podvrgnuti operaciji zamjene kuka, upoređivala je dabigatran eteksilat u dozi od 75 mg oralno 1-4 sata nakon operacije, a zatim u dozi od 150 mg jednom dnevno , dabigatran eteksilat 110 mg oralno 1 do 4 sata nakon operacije, a zatim 220 mg jednom dnevno, i enoksaparin natrij 40 mg sc jednom dnevno počevši od večeri prije operacije. U RE-NOVATEII studiji za procjenu efikasnosti d?

hallux valgus

1 0 0

Ako pronađete grešku, odaberite dio teksta i pritisnite Ctrl+Enter.

Primjena dabigatrana u liječenju akutne venske tromboze. Kontraindikacije za upotrebu

Compound

Opis

farmakološki efekat

Farmakokinetika

Indikacije za upotrebu

Kontraindikacije

Trudnoća i dojenje

Doziranje i primjena

Nuspojava

Predoziranje

Interakcija s drugim lijekovima

Karakteristike aplikacije

Najbolje do datuma

Aktivna supstanca

ATX

Farmakološka grupa

Nozološka klasifikacija (ICD-10)

Indikacije

Kontraindikacije

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Nuspojave

Izbor urednika