Alfa 2 adrenomimetik sa centralnim mehanizmom djelovanja. Alfa2-agonist centralni - Grupa - Lista lijekova

100 r bonus prve narudžbe

Odaberite vrstu rada Diplomski rad Seminarski rad Sažetak Magistarska teza Izvještaj o praksi Članak Izvještaj Recenzija Ispitni rad Monografija Rešavanje problema Poslovni plan Odgovori na pitanja Kreativni rad Esej Crtanje Kompozicije Prevod Prezentacije Tipkanje Ostalo Povećanje jedinstvenosti teksta Teza kandidata Laboratorijski rad Pomoć na- linija

Pitajte za cijenu

Adrenomimetici. Klasifikacija lijekova prema mehanizmu djelovanja. Mehanizmi djelovanja lijekova različitih grupa, farmakološki efekti lijekova koji djeluju na različite vrste adrenoreceptora (osim adrenalina). Indikacije i kontraindikacije za upotrebu raznih lijekova.

Adrenomimetska sredstva

Stimulansiα - iβ -adrenergičkih receptora

Adrenalin hidrohlorid (β 1, β 2, α1, α2)

Norepinefrin hidrotartrat (ili hidrotartarat) (α1, α2, β 1)

α -adrenergičkih receptora

mezaton (α1)

naftizin (α2)

galazolin (α 2)

Pretežno stimulativnoβ -adrenergičke receptore

Isadrin (β β 2)

salbutamol (β 2)

fenoterol (β 2)

terbutalin (β 2)

dobutamin (β 1)

Alpha Adrenomimetics

1. Alfa1-agonisti Mezaton (fenilefrin).

Sužava krvne sudove.

Povećava krvni pritisak

Koristi se za povećanje krvnog pritiska kod hipotenzije

- Glavni neželjeni efekti(bradikardija; glavobolja; mučnina)

2. Alfa2-agonisti naftizin, galazolin, klonidin (klonidin)

Smanjuje krvni pritisak, što je povezano sa stimulacijom alfa2-adrenergičkih receptora u centrima faroreceptorskog refleksa.

Koristi se kod arterijske hipertenzije, kod rinitisa (kapi u nos)

Beta-agonisti

1. Beta1-agonisti dobutamin

Jača i u manjoj mjeri ubrzava srčane kontrakcije

Koristi se kao kardiotonik (rijetko u akutnim slučajevima)

2. Beta2-agonisti Fenoterol; Salbutamol; terbutalin klenbuterol, salmeterol, formoterol (do 12 sati)

Opustite glatke mišiće bronhija

Smanjuje tonus i ritmičku kontraktilnu aktivnost miometrijuma. Relativno mali učinak na beta1-adrenergičke receptore srca.

Indikacije za upotrebu:

a) za ublažavanje i prevenciju napada bronhijalne astme;

b) u akušerstvu:

na početku prijevremenog porođaja;

sa preterano nasilnom radnom aktivnošću

Nuspojave:

tahikardija

Vrtoglavica

R lokalizacija:

Radijalni mišić šarenice (stimulacija dovodi do kontrakcije - midrijaza = proširene zjenice);

Krvni sudovi se sužavaju;

Kapsula slezene se skuplja;

Jetra - povećana glikogenoliza, povećana glikoliza, dovodi do hiperglikemije.

Plovila su uska

Gušterača: Smanjeno lučenje inzulina, što dovodi do hiperglikemije

CNS: inhibitorni neuroni u predelu solitarnog trakta - vazodilatacioni efekat + sedativni efekat

Srce: kontrakcija miokarda, provodni sistem je ojačan, broj otkucaja srca se povećava, ekscitabilnost se povećava, atrioventrikularna provodljivost je olakšana, povećava se automatizam vlakana provodnog sistema, povećava se snaga kontrakcija

Cl. juxtaglomerular a.-povećano lučenje renina

Bronhi: stimulacija-relaksacija, smanjen tonus

Uterus: smanjen tonus

Krvni sudovi: proširenje.

Stimulacija beta1 adrenoreceptora

joni kalcija koji ulaze kroz kalcijumove kanale aktiviraju ulazak kalcijuma iz sarkoplazmatskog retikuluma kardiomiocita.

Vezivanjem inhibitornog kompleksa troponin-tropomiozin, joni kalcijuma podstiču interakciju aktina i miozina.

Stimulacija beta2 adrenoreceptora

U glatkim mišićima, aktivacija protein kinaze dovodi do smanjenja aktivnosti kinaze lakog lanca miozina, smanjenja fosforilacije lakih lanaca miozina i relaksacije glatkih mišića.

U ćelijama jetre, protein kinaza inhibira glikogen sintetazu i aktivira fosforilazu; što rezultira povećanom glikogenolizom

Stimulacija alfa2 adrenoreceptora

Kada je adenilat ciklaza inhibirana, povećava se aktivnost kinaze lakog lanca miozina, aktivira se fosforilacija lakih lanaca miozina - kontrakcija glatkih mišića krvnih sudova Glavni efekat je sužavanje krvnih sudova

Alfa-adrenergički receptori Loše (nije neophodno) sve što pružaju

Sužava krvne sudove u koži

Inhibira rad crijeva

Izaziva kontrakciju slezene

Beta-adrenergički receptori Sve što pružaju je dobro

Stimulirajte centralni nervni sistem

Povećava snagu kontrakcija skeletnih mišića

Stimuliše aktivnost srca

Proširuje koronarne, moždane sudove, sudove skeletnih mišića

Proširite bronhije

Poboljšava sve vrste razmjene:

o masno

o proteina

o ugljikohidrati (povećavaju korištenje glukoze)

A. Lijekovi koji stimulišu adrenergičke sinapse

4.1. Adrenomimetici

Adrenomimetici se dijele na:

1) a-adrenergički agonisti, 2) β-agonisti, 3) a, β-adrenergički agonisti (istovremeno pobuđuju a- i β-adrenergičke receptore).

4.1.1. a-adrenergički agonisti

a1 - Adrenomimetici. Kada se a1-adrenergički receptori pobuđuju u glatkim mišićima preko Gq-proteina, aktivira se fosfolipaza C, povećava se nivo inozitol-1,4,5-trifosfata, koji potiče oslobađanje Ca2+ jona iz sarkoplazmatskog retikuluma. Kada Ca2+ stupi u interakciju sa kalmodulinom, aktivira se kinaza lakog lanca miozina.Fosforilacija lakih lanaca miozina i njihova interakcija sa aktinom dovodi do kontrakcije glatkih mišića (slika 6).

Glavni farmakološki efekti α1-adrenergičkih agonista: 1) proširenje zenice (kontrakcija radijalnog mišića šarenice), 2) konstrikcija krvnih sudova (arterije i vene).

α1-agonisti uključuju fenilefrin(mesathon). Kada se rastvor fenilefrina ukapa u konjunktivalnu vreću, zjenica se širi bez promjene akomodacije. Ovo se može koristiti u proučavanju fundusa.

Fenilefrin se koristi kao vazokonstriktor i sredstvo za pritisak. Vazokonstriktivni učinak fenilefrina koristi se u otorinolaringologiji, posebno kod rinitisa (kapi za nos). U rektalnim supozitorijama, fenilefrin se propisuje za hemoroide. Ponekad se otopinama lokalnih anestetika umjesto adrenalina dodaje otopina fenilefrina.

Kada se daje intravenozno ili subkutano (kao i oralno), fenilefrin sužava krvne sudove i stoga povećava krvni pritisak. To dovodi do refleksne bradikardije. Trajanje djelovanja lijeka, ovisno o načinu primjene, je 0,5-2 sata.Presorni efekat fenilefrina se koristi za arterijsku hipotenziju.

Kontraindikacije za imenovanje fenilefrina: hipertenzija, ateroskleroza, vazospazam.

α2 - Adrenomimetici. Pri ekscitaciji ekstrasinaptičkih α2-adrenergičkih receptora glatkih mišića krvnih sudova preko G1-proteina dolazi do inhibicije adenilat ciklaze, smanjenja nivoa cAMP i aktivnosti protein kinaze A (slika 17). Smanjen je inhibitorni efekat protein kinaze A na kinazu lakog lanca miozina i fosfolambana. Kao rezultat, aktivira se fosforilacija lakih lanaca miozina; Fosfolamban inhibira Ca2+-ATPazu sarkoplazmatskog retikuluma (Ca2+-ATPaza transportuje Ca2+ jone iz citoplazme u sarkoplazmatski retikulum), nivo Ca2+ u citoplazmi se povećava. Sve to doprinosi kontrakciji glatkih mišića i vazokonstrikcije.

α2-agonisti uključuju nafazolin, ksilometazolin, oksimetazolin.

Nafazolin(naftizin) se koristi samo lokalno za rinitis. Otopine lijeka se ukapaju u nos 3 puta dnevno; istovremeno se sužavaju žile nazalne sluznice i smanjuje se upalna reakcija. Emulzija nafazolin - sanorin se koristi 2 puta dnevno.

ksilometazolin(galazolin) i oksimetazolin(nazol) po djelovanju i upotrebi slični su nafazolinu.

α2-agonisti također uključuju klonidin i gvanfacin, koji se koriste kao antihipertenzivni lijekovi.

Klonidin(klofelin, hemiton), kao i nafazolin, ksilometazolin, spada u derivate imidazolina i sintetiziran je kao lijek za rinitis. Slučajno je otkrivena njegova izražena sposobnost snižavanja krvnog pritiska, povezana sa stimulacijom a2-adrenergičkih receptora i imidazolin I1 receptora u produženoj moždini.

Klonidin je efikasan antihipertenzivni agens. Ima i sedativno, analgetsko djelovanje, pojačava djelovanje etil alkohola, smanjuje simptome ustezanja kod ovisnosti o opioidima.

Klonidin se koristi kao antihipertenzivno sredstvo, uglavnom kod hipertenzivnih kriza. Primjena klonidina ograničena je njegovim nuspojavama (pospanost, suha usta, zatvor, impotencija, teški sindrom ustezanja).

U obliku kapi za oči, klonidin se koristi za glaukom (smanjuje proizvodnju intraokularne tekućine). Klonidin može biti efikasan u profilaksi migrene, u smanjenju simptoma ustezanja kod ovisnosti o opioidnim lijekovima. Klonidin ima analgetska svojstva.

Tizanidin(sirdalud) je derivat imidazolina. Stimulira presinaptičke os2-adrenergičke receptore u sinapsama kičmene moždine. S tim u vezi, smanjuje oslobađanje ekscitatornih aminokiselina, slabi polisinaptički prijenos ekscitacije i smanjuje tonus skeletnih mišića. Ima analgetska svojstva. Primjenjuje se unutra kod grčeva skeletnih mišića.

Guanfacine(Estulik) kao antihipertenzivno sredstvo razlikuje se od klonidina po dužem trajanju djelovanja. Za razliku od klonidina, stimuliše samo α2-adrenergičke receptore, bez uticaja na I1 receptore.

4.1.2. β -Adrenergički agonisti

β1 - Adrenomimetici. Kada se β 1-adrenergički receptori srca pobuđuju preko Gs-proteina, aktivira se adenilat ciklaza, cAMP se formira iz ATP-a, koji aktivira protein kinazu A. Kada se aktivira protein kinaza A, fosforiliraju se Ca2+ kanali ćelijske membrane ( aktivira se) i povećava se protok Ca2+ jona u citoplazmu kardiomiocita.

U ćelije sinoatrijalnog čvora, ulazak Ca2+ jona ubrzava 4. fazu akcionog potencijala, češće se generišu impulsi i ubrzava rad srca.

U vlaknima radnog miokarda ioni Ca2+ se vezuju za troponin C (deo inhibitornog troponin-tropomiozinskog kompleksa) i tako se eliminiše inhibitorni efekat troponin-tropomiozina na interakciju aktina i miozina – pojačavaju se kontrakcije srca (slika 3.). ).

Kada su β1-adrenergički receptori pobuđeni u ćelijama atrioventrikularnog čvora, faze 0 i 4 akcionog potencijala se ubrzavaju - olakšava se atrioventrikularna provodljivost i povećava se automatizam.

Sa ekscitacijom β1-adrenergičkih receptora povećava se automatizam Purkinjeovih vlakana.

Kada su β1,-adrenergički receptori jukstaglomerularnih ćelija bubrega pobuđeni, povećava se lučenje renina.

β 1-agonisti uključuju dobutamin. Povećava snagu i, u manjoj mjeri, učestalost kontrakcija srca. Koristi se kao kardiotonik kod akutnog zatajenja srca.

β2 -Adrenergički agonisti. β2-adrenoreceptori su lokalizovani:

1) u srcu (1/3 atrijalnih β-adrenergičkih receptora, "/4 β-adrenoreceptora ventrikula srca);

2) u cilijarnom telu (kada su β2-adrenergički receptori pobuđeni, povećava se proizvodnja intraokularne tečnosti);

3) u glatkim mišićima krvnih sudova i unutrašnjih organa (bronhi, gastrointestinalni trakt, miometrijum); nakon ekscitacije β2-adrenergičkih receptora, glatki mišići se opuštaju.

Kada se β2-adrenergički receptori ekscitiraju kroz bijelce, aktivira se adenilat ciklaza, povećava se nivo cAMP i aktivira se protein kinaza A.

U srcu ekscitacija β2-adrenergičkih receptora dovodi do istih efekata kao i ekscitacija β1-adrenergičkih receptora (intenziviranje, ubrzan rad srca, olakšavanje atrioventrikularne provodljivosti).

Inače se manifestuje ekscitacija β2-adrenergičkih receptora u glatkim mišićima krvnih sudova (slika 17), bronhima, gastrointestinalnom traktu i miometrijumu. Kada se p2-adrenergički receptori stimulišu preko Gs-proteina, aktivira se adenilat ciklaza, povećava se nivo cAMP i aktivira se protein kinaza A, koja ima inhibitorni efekat na kinazu lakog lanca miozina i fosfolambana. Kao rezultat, poremećena je fosforilacija lakih lanaca miozina i smanjuje se nivo Ca2+ u citoplazmi (inhibicijski efekat fosfo-lambana na Ca2+-ATPazu sarkoplazmatskog retikuluma, koji aktivira prelazak Ca2+ jona iz citoplazme u sarkoplazmatski retikulum, je eliminisan). Sve to pomaže opuštanju glatkih mišića krvnih sudova, bronha, gastrointestinalnog trakta, miometrijuma.

β 2-agonisti uključuju salbutamol(ventolin), fenoterol(berotek, partusisten), terbutalin. Smanjuje tonus bronha, tonus i kontraktilnu aktivnost miometrijuma. Umjereno šire krvne sudove. Važi oko 18 sati.

Indikacije za upotrebu:

1) za ublažavanje napada bronhijalne astme (koristi se uglavnom inhalacijom);

2) za zaustavljanje preranog porođaja (primjenjuje se intravenozno, zatim oralno);

3) sa preterano jakom radnom aktivnošću.

U akušerskoj praksi, kao tokolitici (uz prijetnju prijevremenog porođaja), pored navedenih lijekova koriste se heksoprenalin(ginipral) i ritodrin.

Za sistematsko upozorenje napadi bronhijalne astme preporučuju β 2-adrenomimetici dužeg djelovanja - klenbuterol, salmeterol, formoterol(važi oko 12 sati).

Nuspojave β2-agonista: tahikardija, anksioznost, smanjen dijastolni pritisak, vrtoglavica, tremor.

K β 1 β 2 adrenomimetici primjenjuje izoprenalin(izoproterenol, izadrin)

U vezi sa stimulacijom β1-adrenergičkih receptora, izoprenalin olakšava atrioventrikularnu provodljivost i koristi se kod atrioventrikularnog bloka u obliku tableta pod jezikom.

Zbog stimulacije β 2-adrenergičkih receptora, izoprenalin eliminira bronhospazam i može se koristiti inhalacijom za bronhijalnu astmu.

Nuspojave izoprenalina: tahikardija, srčane aritmije, tremor, glavobolja.

4.1.3. a, β -Adrenergički agonisti

Norepinefrin(noradrenalina) hemijska struktura odgovara prirodnom neurotransmiteru norepinefrinu. Pobuđuje a1, - i a2-adrenergičke receptore, kao i β 1-adrenergičke receptore. Učinak na β2-adrenergičke receptore je beznačajan.

U vezi sa ekscitacijom α1- i α1-adrenergičkih receptora, norepinefrin sužava krvne sudove i povećava krvni pritisak.

Norepinefrin stimuliše β1-adrenergičke receptore i u eksperimentima na izolovanom srcu izaziva tahikardiju. Međutim, u cijelom organizmu, zbog porasta krvnog tlaka, refleksno se aktiviraju inhibitorni efekti vagusa i obično se razvija bradikardija. Ako blokirate uticaj vagusa atropinom, norepinefrin izaziva tahikardiju (slika 18).

Norepinefrin se daje intravenozno kapanjem (kada se uzima oralno, lijek se uništava; kada se ubrizgava pod kožu ili u mišiće, moguća je nekroza tkiva zbog oštrog sužavanja žila na mjestu ubrizgavanja; jednom injekcijom, učinak lijek traje nekoliko minuta, jer se norepinefrin brzo hvata adrenergičnim nervnim završecima).

Glavna indikacija za primjenu norepinefrina je akutno smanjenje krvnog tlaka.

Kod primjene noradrenalina u visokim dozama moguće su otežano disanje, glavobolja i srčane aritmije. Norepinefrin je kontraindiciran kod srčane slabosti, teške ateroskleroze, atrioventrikularnog bloka, halotanske anestezije (moguće su srčane aritmije).

Adrenalin(epinefrin) po hemijskoj strukturi i delovanju odgovara prirodnom adrenalinu. Pobuđuje sve vrste adrenergičkih receptora (tabela 3). Ubrizgava se pod kožu i u venu (kada se uzima oralno, neefikasna je).

adrenalin:

1) širi zenice oka (stimuliše a1,-adrenergičke receptore radijalnog mišića šarenice);

2) pojačava i ubrzava srčane kontrakcije (stimuliše β1-adrenergičke receptore);

3) olakšava atrioventrikularnu provodljivost (stimuliše β 1-adrenergičke receptore);

4) povećava automatizam vlakana provodnog sistema srca (stimuliše β 1-adrenergičke receptore);

5) sužava krvne sudove kože, sluzokože, unutrašnjih organa (stimuliše a1- i a2-adrenergičke receptore);

6) širi krvne sudove skeletnih mišića (stimuliše β 2-adrenergičke receptore);

7) opušta glatke mišiće bronha, creva, materice (stimuliše β 2-adrenergičke receptore);

8) aktivira glikogenolizu i izaziva hiperglikemiju (stimuliše β2-adrenergičke receptore).

U vezi sa ekscitacijom a1- i a2-adrenergičkih receptora, adrenalin sužava krvne sudove. Međutim, epinefrin također pobuđuje β 2-adrenergičke receptore, pa je moguća vazodilatacija kada djeluje.

β 2-adrenoreceptori krvnih žila su osjetljiviji na adrenalin i njihova ekscitacija je duža od a-adrenergičkih receptora. Kada se koriste normalne doze adrenalina, prvo preovladava njegov učinak na oc-adrenergičke receptore - žile se sužavaju. Ali nakon prestanka ekscitacije os-adrenergičkih receptora, djelovanje adrenalina na β 2-adrenergičke receptore je i dalje očuvano, pa se nakon vazokonstrikcije oni šire (slika 19).

U uslovima celog organizma, adrenalin izaziva suženje nekih krvnih sudova (sudovi kože, sluzokože, a u visokim dozama - sudova unutrašnjih organa) i širenje drugih sudova (sudovi srca, skeletni mišići).

U vezi sa stimulativnim dejstvom na srce i vazokonstriktornim dejstvom, adrenalin povećava krvni pritisak.) Presorni efekat je posebno izražen kod intravenske primjene adrenalina. U tom slučaju najprije je moguća kratkotrajna refleksna bradikardija, praćena blagim padom krvnog tlaka, koji potom ponovno raste.

Presorno djelovanje adrenalina jednom intravenskom injekcijom je kratkotrajno (minuta), zatim se krvni tlak brzo smanjuje, obično ispod početne razine. Ovo

posljednja faza djelovanja adrenalina povezana je s njegovim djelovanjem na β2-adrenergičke receptore krvnih žila (vazodilatacijsko djelovanje), koje se nastavlja još neko vrijeme nakon prestanka djelovanja na α-adrenergičke receptore. Tada se krvni pritisak vraća na prvobitni nivo (slika 20). Djelovanje adrenalina može se analizirati korištenjem a-blokatora i β-blokatora (slika 21). U pozadini djelovanja a-blokatora, adrenalin snižava krvni tlak; na pozadini β-blokatora povećava se presorski učinak adrenalina.

Primjena adrenalina. Adrenalin je lijek izbora za anafilaktički šok (koji se manifestuje padom krvnog pritiska, bronhospazmom). U ovom slučaju koristi se sposobnost adrenalina da sužava krvne žile, povećava krvni tlak i opušta mišiće bronha. Ampula rastvora adrenalina (0,1%) se daje intramuskularno; u slučaju neefikasnosti, rastvor ampule se razblaži 10 puta i polako se intravenozno ubrizga 5 ml 0,01% rastvora.

Adrenalin se koristi kod srčanog zastoja. U tom slučaju, nekoliko ml 0,01% rastvora adrenalina se ubrizgava špricom sa dugom iglom kroz zid grudnog koša u šupljinu leve komore. Adrenalin značajno povećava efikasnost kompresija grudnog koša.

Vazokonstriktivni učinak adrenalina koristi se dodavanjem njegove otopine u otopine lokalnih anestetika kako bi se smanjila njihova apsorpcija i produžilo djelovanje.

U obliku kapi za oči, adrenalin se koristi za glaukom otvorenog ugla (smanjuje proizvodnju intraokularne tečnosti). Zbog činjenice da adrenalin uzrokuje midrijazu, lijek se ne koristi za glaukom zatvorenog ugla.

Efikasniji kod glaukoma otvorenog ugla dipivefrin- prolijek adrenalina, koji mnogo lakše prodire u rožnicu i oslobađa adrenalin u tkivima oka.

Kod napada bronhijalne astme adrenalin se ubrizgava pod kožu. To obično dovodi do prestanka napada (učinak epinefrina kada se ubrizgava potkožno traje oko 1 sat). Arterijski pritisak se malo menja.

Zbog sposobnosti epinefrina da povećava glukozu u krvi, može se koristiti za hipoglikemiju uzrokovanu velikom dozom inzulina.

U slučaju predoziranja, adrenalin može izazvati strah, anksioznost, tremor, tahikardiju, poremećaj srčanog ritma, mučninu, povraćanje, znojenje, hiperglikemiju i glavobolju. Mogući plućni edem, cerebralno krvarenje zbog naglog povećanja krvnog pritiska.

Adrenalin je kontraindiciran kod hipertenzije, koronarne insuficijencije (dramatično povećava potrebu srca za kisikom), teške ateroskleroze, trudnoće, halotanske anestezije (uzrokuje srčane aritmije)

ALPHA-2 ADRENOMIMETICS
I ANESTEZIJA

Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// Novi lijekovi u anesteziji Vol. 33,
N. 1, 1995, str. 81-103

Klonidin, agonist 2 adrenoreceptora (A2AR), uveden je u kliničku praksu kao antihipertenzivni lijek prije više od 25 godina. Pored upotrebe kao antihipertenzivnog lijeka, klonidin se koristio za mnoga stanja, od psihijatrijske patologije do liječenja djece sa zakržljalom. U veterinarskoj praksi se već nekoliko godina koristi kao anestetik. Eksperimentalne i kliničke studije dovele su do činjenice da je posljednjih godina pažnja anesteziologa usmjerena na upotrebu lijekova ove klase kao lijekova za anesteziju. Najnoviji trend je razvoj i upotreba superselektivnih lijekova kao što je deksomethedomidin.

Osnove farmakologije.

Klasifikacija adrenoreceptora.
Alquist je diferencirao adrenergičke receptore u alfa i beta podklase, a ova klasifikacija je u osnovi podjele prema mehanizmu djelovanja i potenciji savremenih lijekova sintetičkih i prirodnih kateholamina. Intenzitet djelovanja kateholamina na beta-adrenergičke receptore omogućio je razlikovanje dvije podklase beta 1 i beta 2 adrenoreceptora. Što se tiče alfa-adrenergičkih receptora, sljedeći korak je bio da se oni identificiraju kao adrenoreceptori koji reguliraju oslobađanje neurotransmitera. Kao rezultat ovih fizioloških studija, ustanovljeno je da se alfa-2 arenoreceptori nalaze u presinapsi, a alfa 1 u postsinapsi. Ova prekrasna anatomska klasifikacija je, međutim, bila beskorisna, jer je utvrđeno da se alfa-2 adrenoreceptori nalaze postsinaptički ili čak izvan sinapse, pa ih je stoga prilično teško nazvati regulatorima oslobađanja neurotransmitera. Sinteza selektivnih alfa-adrenergičkih antagonista dovela je do toga da su alfa-adrenergički receptori danas klasifikovani u dvije podgrupe prema farmakološkom principu. Moderna farmakološka klasifikacija alfa-1 i alfa-2 adrenoreceptora temelji se na odgovoru na selektivne agoniste za alfa-1 je prazosin, a za alfa-2 je johimbin.

Klasifikacija alfa-2 adrenergičkih receptora
Postoje dvije odvojene nomenklature za ove receptore, jedna zasnovana na farmakološkim osobinama (alfa 2 A, B ili C) i druga na osnovu molekularne težine, pri čemu je razvoj ove dvije nomenklature dao konačni rezultat alfa 2 adrenoceptora, podijeljeni u tri podgrupe. U skladu sa molekularno genetičkom klasifikacijom, koja se zasniva na lokalizaciji gena odgovornog za sintezu receptorskog proteina u hromozomu, izdvajaju se sledeće podgrupe: alfa-2 C2 u drugom hromozomu, alfa-2 C4 u četvrti i alfa-2 C10 u desetom hromozomu. Različita područja mozga, kao i različiti organi, obično sadrže različite podtipove receptora, ali to uopće nije potrebno.

Struktura alfa-2 adrenoreceptora
Struktura ovih receptora je identična strukturi drugih neurotransmiterskih receptora, uključujući i druge alfa 1 i beta adrenergičke receptore, strukturu muskarinskih, dopaminskih. opijatske, adenozinske i serotoninske receptore. Ovi proteini se sastoje od jednog polipeptidnog lanca koji sedam puta za redom prodire kroz ćelijsku membranu. Hidrofobni domeni receptora vezanih za membranu su vrlo slični u svojoj primarnoj strukturi. Dakle, vjeruje se da hidrofobne regije prepoznaju takve endogene ligande kao što su epinefrin i norepinefrin. Različiti proteini adrenoreceptora imaju različitu strukturu citoplazmatskih regija. Ovo je osnova odgovora receptora, a sastav citosola takođe utiče na ovaj proces. Ovo se posebno jasno vidi u načinu na koji receptori formiraju „tačke kontakta” ​​sa efektorskim mehanizmima, počevši od proteina koji vezuju gvanin (G-proteini).

G-proteini.
Ovi vezujući proteini posreduju u prijenosu transmembranskog potencijala na efektorski mehanizam, koji može biti transmembranski ionski kanal ili intracelularna kaskada drugog glasnika. Identificirano je oko 20 tipova G-proteina, koji se razlikuju po sastavu aminokiselina u jednoj od tri podjedinice, odnosno alfa. Ovo osigurava specifičnost reakcije koja se odvija kroz svaku vrstu adrenergičkih receptora. G proteini se također mogu klasificirati prema njihovoj osjetljivosti na bakterijske toksine kao što su toksini kolere i pertusisa. Postoje najmanje četiri tipa G-proteina osjetljivih na toksin pertusisa, koji se vezuju za alfa2 adrenoreceptore i provode fiziološki odgovor putem efektorskih mehanizama.

efektorski mehanizmi.
Svi alfa-2 adrenergički receptori, kada su aktivirani, sposobni su da inhibiraju adenilat ciklazu. Kao rezultat, smanjuje se akumulacija cikličkog adenozin monofosfata (cAMP), smanjuje se stimulacija cAMP zavisne protein kinaze i, konačno, to inhibira fosforilaciju regulatornih ciljnih proteina. Međutim, u mnogim slučajevima, smanjenje akumulacije cAMP nije dovoljno da proizvede alfa-2 adrenergičke odgovore. Drugi efektorski mehanizam je ulazak kalijuma u ćeliju kroz kalijumove kanale aktivirane kalcijumom. Ove promjene u permeabilnosti ćelijske membrane za pojedinačne jone uzrokuju hiperpolarizaciju membrane i mogu efikasno inhibirati neurone. Aktivacija alfa 2 adrenoreceptora takođe inhibira mehanizme ulaska kalcijuma u ćeliju preko naponsko zavisnih kalcijumskih kanala u nervnim završecima. Ovo može objasniti inhibitorni efekat alfa-2 adrenoreceptora na ekstracelularno oslobađanje neurotransmitera.

Primijenjena farmakologija

Alfa-2 agonisti se mogu podijeliti u tri glavne klase: fenetilamini (npr. alfa-metilnorepinefrin), imidazolini (npr. klonidin) i oksaloazepini (npr. azepeksol).
Klonidin, derivat imidazolina, je selektivni parcijalni agonist alfa-2 adrenoreceptora sa omjerom od približno 200:1 (alfa-1 prema alfa-2).Klonidin se brzo i gotovo potpuno apsorbira nakon oralne primjene i opaža se njegova maksimalna koncentracija u plazmi 60-90 minuta nakon prijema. Klonidin se također može koristiti u obliku doze kao što je oblik dugog djelovanja u obliku transdermalnog flastera. U ovom slučaju, terapeutska koncentracija u krvi se postiže nakon otprilike dva dana. Poluvrijeme eliminacije klonidina je od 9 do 12 sati, pri čemu se otprilike 50% lijeka metabolizira u jetri u neaktivne metabolite, dok se ostatak izlučuje nepromijenjen bubrezima.
Alfa-metildopa se metabolizira u alfa-metilnorepinefrin, koji je potpuni alfa-2 adrenergički agonist i oko 10 puta selektivniji za alfa-2 nego za alfa-1 adrenergičke receptore. Budući da je transformacija lijeka u aktivnu supstancu neophodna, a odvija se prilično sporo (4-6 sati) i nije uvijek predvidljiva, do sada je stvoren jedini parenteralni oblik lijeka. Zove se guanabenz i po kliničkim efektima je gotovo identičan klonidinu, ali je lijek manje aktivan od klonidina i ima mnogo kraće trajanje djelovanja, budući da je poluvrijeme eliminacije lijeka 6 sati. Guanfacin ima najduži poluvijek (14-18 sati) od svih alfa-2 agonista koji se koriste u kliničkoj praksi. Posljednja dva od ovih lijekova su derivati ​​gvanidina.
Medetomidin (4-imidazol) je prototip nove generacije superselektivnih agonista alfa-2 adrenoreceptora. On je za red veličine selektivniji od klonidina i potpuni je agonist ove klase receptora. Medetomidin je vrlo moćan i aktivan pri vrlo niskim (nanomolarnim) koncentracijama. Široko se koristi u veterinarskoj praksi u Evropi. Pošto je postalo poznato da je samo D-enantiomer ovog racemata aktivni sastojak, deksmedetomidin je uveden u kliničku praksu. Studije III faze omogućile su uvođenje ovog lijeka u Evropu i Sjedinjene Američke Države za primjenu u perioperativnom periodu.
Neki ligandi koji imaju imidazolni prsten u svojoj strukturi mogu se vezati za neadrenergičke imidazolne poželjne receptore, kao i za alfa-2 adrenoceptore. Efekat liganda alfa-2 adrenoceptora na kardiovaskularni sistem zavisi od toga da li su imidazolni receptori aktivirani.

Klinička farmakologija alfa-2 agonista

Farmakološko djelovanje alfa-2 adrenomimetika na različite organe i sisteme.
centralnog nervnog sistema.
Najznačajnije od delovanja alfa-2 adrenomimetika na centralni nervni sistem je sedacija. Iako je ovo svojstvo nepoželjno kada se klonidin daje pacijentima s arterijskom hipertenzijom, može biti vrlo važno kada se isti klonidin koristi za premedikaciju. Ovo djelovanje alfa-2 adrenergičkih agonista značajno je pojačano kada se primjenjuje istovremeno s benzodiazepinima. U poslednje vreme je lokalizovano mesto realizacije sedativnog dejstva ovih lekova u centralnom nervnom sistemu. Na molekularnom nivou radi se o djelovanju alfa-2 adrenergičkih agonista na postsinaptičke alfa-2 adrenoreceptore i G-protein osjetljiv na toksin pertusisa, što rezultira inhibicijom aktivnosti adenilat ciklaze, što zauzvrat dovodi do promjene u fosforilaciji. proteina koji formiraju jonske kanale.
Još jedan veoma važan efekat alfa-2 adrenomimetika je anksiolitički, koji je uporediv sa dejstvom derivata benzodiazepina. Klonidin takođe može zaustaviti napade panike kod ljudi. Međutim, veće doze alfa-2 adrenergičkih agonista mogu, naprotiv, izazvati anksiogeni efekat kroz stimulaciju alfa-1 receptora.
Aktivacija alfa-2 adrenoreceptora daje snažan analgetski učinak kako na spinalnom tako i na supraspinalnom nivou. U eksperimentima na životinjama, klonidin je pokazao izraženiji analgetski učinak od morfija. Štoviše, zajedničkim imenovanjem opijata i alfa-2 adrenomimetika, primjećuje se sinergizam njihove analgetske aktivnosti. Kombinacija klonidina s lijekovima ima prednost u tome što je potrebna manja doza svakog lijeka za postizanje adekvatnog ublažavanja boli, što zauzvrat smanjuje i učestalost i težinu nuspojava. Ossipov i dr. istraživali interakcije između klonidina i opijata kod pacova. Vrsta interakcije ovisila je o načinu primjene (sistemski ili intratekalni), omjeru doza primijenjenih lijekova i nivou stimulacije bola (spinalna ili supraspinalna). Sinergizam je pronađen samo kada su lijekovi primijenjeni intratekalno i samo kada se refleksni luk zatvori na nivou kičme (test zgnječenja repa štakora).
Eisenach et al. proveli kliničku studiju kako bi utvrdili kako klonidin i fentanil međusobno djeluju kada se daju epiduralno, odnosno da li je njihova interakcija zbrajanje ili sinergija u postoperativnom ublažavanju boli. Iako je izobolografska analiza pokazala istu sumativnu interakciju, grupe pacijenata su bile premale da bi otkrile pravu sumativnu sinergiju, ako je postoji.
Snažno analgetsko djelovanje klonidina ne može se prekinuti primjenom naloksona, opijatskog antagonista, tako da analgezija koju daju opijati i klonidin imaju različite mehanizme djelovanja, ali je mjesto djelovanja ovih lijekova isto i dijele isti post. -receptorski mehanizam. Stoga se može razviti unakrsna tolerancija na ove lijekove. Alfa-2 agonisti su korisni u slučajevima kada postoji sindrom ustezanja opijata.
Nedavno su se alfa-2 agonisti koristili za liječenje drugih simptoma ustezanja, kao što su odvikavanje od alkohola i benzodiazepina. Kod ljudi, deksmedetomidin može ublažiti ishemijski bol, kao i regulisati afektivnu komponentu ishemijske boli. Međutim, u eksperimentu primjena ovog lijeka u dozi od 25-50 μg/kg u eksperimentu nije utjecala na percepciju boli.
Jedno od vrlo važnih svojstava ove grupe lijekova je njihova sposobnost da smanje potrebu za inhalacijskim anesteticima. Kaukinen i Pyykko su pokazali smanjenje od 15% minimalne alveolarne koncentracije halotana tokom subakutnog eksperimenta na štakorima sa davanjem klonidina. Bloor i Flacke su primijetili da klonidin može smanjiti MAC za halotan za više od 50% ovisno o primijenjenoj dozi. Ovo smanjenje MAC-a je reverzibilno sa alfa-2 antagonistima. Ograničavajući faktor je afinitet klonidina prema alfa-1 adrenergičkim receptorima i njihova aktivacija. Istovremeno se uočava funkcionalni antagonizam u centralnom nervnom sistemu. Selektivniji alfa-2 adrenergički agonisti mogu još više smanjiti MAC za inhalacijske anestetike. Azepeksol smanjuje MAC za izofluran kod pasa za 85%, dok deksmetedomidin, najselektivniji alfa-2 agonist, smanjuje MAC za halotan kod životinja za više od 95%. To dokazuje da sam ovaj lijek može djelovati kao anestetik. U ovom slučaju, opijatni receptori se ne aktiviraju.Ovo smanjenje potrebe za anestetikom opaženo je i kod ljudi i nije ograničeno na inhalacijske anestetike (vidi dolje).
Alfa-2 agonisti također mogu smanjiti intraokularni tlak, pa se ovi lijekovi mogu koristiti za sprječavanje porasta intraokularnog tlaka tokom laringoskopije i intubacije. Izvještava se da ovi lijekovi smanjuju intraokularni tlak i smanjenjem proizvodnje očne vodice i olakšavanjem odljeva očne vodice iz oka. Međutim, mehanizam receptora ostaje kontroverzan, jer neki autori vjeruju da su za ovo djelovanje odgovorni imidazol, a ne alfa-2 adrenergički receptori.
Eksperimentalna upotreba alfa-2 agonista i antagonista u studijama o zaštiti moždanog tkiva tokom ishemije dovela je do kontroverznih podataka.
Hoffman et al. izvijestili su da klonidin i deksmedetomidin mogu poboljšati ishod kada se koriste kod neapsolutne globalne cerebralne ishemije. Nedavno je neuroprotektivni učinak deksmedetomidina potvrđen u eksperimentu na zečevima sa žarišnom ishemijom, čak i kada je lijek primijenjen nakon početka ishemije. S druge strane, Gustafson et al. pokazalo je da idazoksan, antagonist alfa-2 adrenoceptora, može poslužiti i kao cerebroprotektor u globalnoj ishemiji. Ovaj paradoks se može razriješiti nedavnim izvještajem Maiese et al. Pokazali su da i idazoksan i rilmenidin, agonisti i antagonisti alfa-2 adrenoreceptora, imaju afinitet prema imidazolskim receptorima, preko kojih se ostvaruje cerebroprotektivni efekat. Dakle, alfa-2 adrenoreceptori nisu uključeni u ovaj mehanizam. Međutim, bez obzira na mehanizam djelovanja, vjerujemo da nije povezan s cerebralnim žilama, iako deksmedetomidin može smanjiti cerebralni protok krvi na način ovisan o dozi.
Kardiovaskularni sistem.
Djelovanje alfa-2 agonista na kardiovaskularni sistem može se podijeliti na periferno i centralno. Alfa-2 agonisti inhibiraju oslobađanje norepinefrina iz perifernih presinaptičkih nervnih završetaka i ovo svojstvo ove grupe lijekova daje bradikardiju. Do sada u miokardu nisu pronađeni postsinaptički alfa-2 adrenoceptori, pa je malo vjerovatno da alfa-2 adrenomimetici imaju direktan učinak na miokard. Postsinaptički alfa-2 adrenoceptori prisutni su i u arterijskim i u venskim kanalima, pa je tu moguća vazokonstrikcija.
Sa kliničke tačke gledišta, učinak alfa-2 agonista na koronarni protok krvi je najvažniji u djelovanju ovih lijekova na vaskularni krevet. Njihov vazokonstrikcijski učinak na koronarne žile može uzrokovati ishemiju. Međutim, svako direktno vazokonstriktivno djelovanje može se nadoknaditi smanjenjem tonusa simpatikusa. Štaviše, alfa-2 agonisti također promovišu oslobađanje endotelnog faktora opuštanja (dušikov oksid) u koronarnim arterijama i povećavaju koronarni protok krvi kroz mehanizam endogenog i egzogenog adenozina u in vivo modelu.
Intratekalna primjena klonidina dovodi do razvoja dvofaznog učinka na krvni tlak, pri čemu mala doza (150 µg) uzrokuje hipotenziju, dok velika doza (450 µg) uzrokuje hipertenziju, uglavnom zbog periferne vazokonstrikcije. Umjerena doza (300 mcg) ima mali učinak na krvni tlak, uglavnom zbog izjednačavanja perifernih i centralnih efekata.
Klonidin uzrokuje hipotenziju i bradikardiju kroz CNS strukture. Mehanizam ovih efekata može uključivati ​​inhibiciju simpatičkog tonusa i potenciranje parasimpatičkog tonusa. Međutim, tačan mehanizam djelovanja nije poznat. Dok je nucleus tractus solitaruis (poznato je da je ova struktura u stanju da reguliše aktivnost parasimpatičkog nervnog sistema) veoma važna centralna tačka delovanja klonidina. Poznata su i druga jezgra: locus coeruleus, stražnje motorno jezgro vagusnog živca i nucleus reticularis lateralis, koje također mogu biti uključene u provođenje efekata kao što su hipotenzija i bradikardija. Bradikardija je posebno česta kod pacijenata koji imaju nizak početni broj otkucaja srca i kada se vekuronijev bromid koristi kao mišićni relaksant jer ima učinak sličan atropinu.
Nedavno su Tibricia i Bousquet et al. potvrdili su da imidazolni receptori igraju važnu ulogu u razvoju hipotenzivnog efekta pri upotrebi alfa-2 adrenomimetika. Također su sugerirali da se hipotenzivni i sedativni efekti alfa-2 adrenomimetika ostvaruju kroz različite receptore.
Alfa-2 adrenergički agonisti takođe imaju antiaritmički efekat. Deksmedetomidin ublažava aritmije izazvane adrenalinom tokom halotanske anestezije. I centralni alfa-2 adrenoreceptori i imidazolni receptori su uključeni u antiaritmički učinak lijeka. U eksperimentima na životinjama nije zabilježen antiaritmički učinak, što nam omogućava da pretpostavimo da se ovo djelovanje ostvaruje preko vagusnog živca.
Učinak alfa-2 adrenomimetika na cerebralni protok krvi tokom anestezije također se ne zanemaruje. Zornow et al. i Karlson et al. pokazalo je da deksmedetomidin smanjuje moždani protok krvi kod pasa tokom anestezije izofluranom i halotanom. Ova ideja može biti privlačna jer pomaže u zaštiti mozga od prekomjerne opskrbe krvlju. Nedavno je ovu pretpostavku potvrdio izvještaj McPhersona i Traystmana, koji su pokazali da deksmedetomidin olakšava odgovor moždanih tkiva na hipoksiju tokom anestezije izofluranom.

Respiratornog sistema.
Inhibicijski učinak klonidina na disanje je neprimjetan dok se ne koriste velike doze. Eisenach je izvijestio da intravenski klonidin ima hipoksični učinak i s tim povezane promjene u agregaciji trombocita. Iako alfa-2 agonisti mogu uzrokovati umjerenu respiratornu depresiju, učinak klonidina u tom pogledu je mnogo slabiji od djelovanja mnogih narkotičkih analgetika. Pri klinički korištenim dozama, respiratorna depresija se ne može prijaviti osim u vrlo osjetljivim testovima, kao što su studije ventilacije gasom pojačane CO2. Klonidin ne povećava respiratornu depresiju koju mogu uzrokovati opijati. Osim toga, inhalirani klonidin može ublažiti bronhokonstrikciju kod pacijenata sa bronhijalnom astmom, a može se koristiti i kod pacijenata sa apnejom u snu.
Endokrini sistem.
Alfa-2 adrenomimetici povećavaju lučenje hormona rasta. Iako tačan mehanizam ovog fenomena još nije razjašnjen, Devsea et al. sugerira da alfa-2 adrenergički receptori mogu aktivirati faktor oslobađanja hormona rasta. Alfa-2 agonisti, koji sadrže imidazolne strukture, inhibiraju steroidogenezu. Međutim, kada se koriste srednje terapijske doze, ovaj efekat ne može biti od ozbiljnog značaja. Ovi lijekovi smanjuju tonus simpatikusa, pa mogu zaustaviti takozvani "hirurški stres". Iako su in vitro studije pokazale da ovi lijekovi reguliraju proizvodnju kateholamina u meduli nadbubrežne žlijezde, ovo djelovanje osporavaju drugi autori. Takođe, alfa-2 agonisti mogu inhibirati proizvodnju insulina beta ćelijama Langerhansovih ostrvaca pankreasa na direktan način. Opet, ovo djelovanje neće dovesti do teške hipoglikemije ako se lijek koristi u srednjim terapijskim dozama.

Probavni sustav.
Alfa-2 agonisti inhibiraju proizvodnju pljuvačke, što je korisno kada se koristi za premedikaciju. Alfa-2 agonisti mogu uticati na lučenje želučane kiseline putem presinaptičkih mehanizama, iako nema značajnih promjena u želučanoj kiselosti kod ljudi. Ovi lijekovi također mogu blokirati lučenje vode i elektrolita u tanko crijevo, pa su efikasni u liječenju vodenaste dijareje.

Urinarni sistem.
Alfa-2 adrenomimetici imaju diuretski učinak, posebno kod životinja. Inhibicija proizvodnje antidiuretičkog hormona (ADH) i povećanje glomerularne filtracije glavni su mehanizmi za ovaj efekat. Nedavno je sugerirano da ovi lijekovi stimuliraju oslobađanje atrijalnog natriuretičkog faktora.

Krvni sistem.
Povećava se agregacija trombocita pod uticajem alfa-2 adrenomimetika. U kliničkim uvjetima, ovaj učinak je uravnotežen smanjenjem koncentracije cirkulirajućih kateholamina.

Upotreba alfa-2 adrenomimetika u anestezijskoj praksi.
Koristiti za premedikaciju.
S obzirom da su sedativni, anksiolitički i antisialoški efekti privlačni prednosti premedikacije, nije iznenađujuće da se ovi lijekovi trebaju koristiti za premedikaciju. Nedavno su Doak i Duke izvijestili da oralni klonidin 5 μg ukida hiperkinetičke efekte indukcije ketamina. Još jedna prednost alfa-2 agonista kao lijekova za premedikaciju je njihova sposobnost da pojačaju analgetski učinak drugih lijekova, kao i sposobnost da smanje potrebu za drugim anesteticima tokom operacije. To njihovo djelovanje uvijek se zabilježi, bez obzira na vrstu anestetika da li je intravenski, da li je inhalacijski anestetik ili regionalna blokada. Na primjer, Ghignone et al. izvijestili su da je premedikacija oralnim klonidinom 5 µg/kg smanjila potrebu za indukcijom i intubacijom fentanila za 45% tokom kardiopulmonalne premosnice. U istoj grupi pacijenata, Flacke i saradnici su primijetili da klonidin smanjuje potrebu za sufentanilom za 40%. Engleman et al. pokazalo je da premedikacija klonidinom u dozi od 5 μg/kg smanjuje dozu droperidola potrebnu za održavanje stabilne hemodinamike tokom hirurških intervencija na aorti. Prijavljeno je i smanjenje doze tiopentala i propofola za indukciju kada se koristi klonidin ili deksmedetomidin za sedaciju. Ove karakteristike omogućavaju pacijentu da se kasnije brzo oporavi od anestezije. Koristeći tehniku ​​evociranih potencijala za procjenu oporavka od sedativnog učinka klonidina i diazepama, Kumar et al. otkrili da su se oni koji su liječeni klonidinom brže probudili. Osim toga, oralna primjena klonidina od 150 mcg može produžiti spinalnu anesteziju tetrakainom.
Alfa-2 adrenomimetici izglađuju reakcije na stres koje se ostvaruju putem kateholaminskih mehanizama. Ovo je veoma važno u praksi anestezije. Carabine et al. sugerira da je najprikladnija doza klonidina za premedikaciju 200 mikrograma, a od toga nećemo imati nikakve prednosti ako se doza poveća. Drugi istraživači preporučuju veće doze. Efikasnost dekmedetomidina se aktivno proučava u Finskoj. Intravenska primjena lijeka u dozama od 0,3 do 0,6 µg/kg dala je optimalan učinak premedikacije. Aantaa et al. Provedene su i studije o efikasnosti intramuskularne primjene lijeka, budući da je ovaj način njegove upotrebe prikladniji u kliničkom okruženju. Pokazali su da bi uz intramuskularnu primjenu lijeka u dozi od 1 μg/kg premedikacija bila adekvatna. Međutim, uz kratke hirurške intervencije, trajanje sedativnog učinka premašuje trajanje same operacije.
Flacke et al. izvijestili su da su hemodinamski parametri kod pacijenata tokom koronarne arterijske premosnice sa ABI bili bolji, a doza lijeka smanjena. Ghignone et al. prijavili slične rezultate u sličnoj grupi pacijenata. Iako su ove prednosti potvrđene kod pacijenata koji su podvrgnuti koronarnoj premosnici, ova značajna korist nije uočena kod pacijenata koji su podvrgnuti karotidnim intervencijama. Alfa-2 adrenomimetici se također uspješno koriste u gerijatrijskoj anesteziologiji.
Nedavno se alfa-2 adrenomimetici koriste za premedikaciju u pedijatrijskoj anesteziologiji. Klonidin se pokazao efikasnijim od diazepama u tu svrhu kod pacijenata u dobi od 4 do 12 godina. Štaviše, kod djece liječene klonidinom, tokom intubacije hemodinamika je bila stabilnija, bez značajne hipotenzije i bradikardije.
Jedan od glavnih nedostataka oralne premedikacije klonidinom 300 µg je da lijek ne utječe na volumen dihanja, brzinu disanja ili napetost ugljičnog dioksida na kraju izdisaja. Međutim, lijek ometa reakcije na CO2, što sugerira da lijek ima potencijal da izazove respiratornu depresiju. S druge strane, Bailley et al. pokazalo je da oralna primjena klonidina u dozi od 4 do 5 µg/kg ne potiskuje ove reakcije. Slične nalaze objavili su Jarviss et al. Štaviše, ova dva izvještaja su pokazala da klonidin ne potencira respiratornu depresiju izazvanu opijatima. Još jedan dobro poznati nedostatak klonidina je bradikardija i hipotenzija. Ove komplikacije su opisane u nekoliko izvještaja. Atropin je lijek izbora za liječenje bradikardije, međutim, pri dozama klonidina (više od 5 mcg/kg), učinak atropina može nastupiti kasnije nego inače. S druge strane, klonidin pojačava efekat pritiska efedrina.
Intraoperativna primjena.
Iako alfa-2 adrenomimetici imaju sedativno i analgetsko djelovanje, praktički se ne koriste kao jedini lijek u anesteziji. Imamo nekoliko izvještaja koji opisuju njihovu upotrebu tokom operacije. Segal et al. ispitivala je efikasnost parenteralne primjene klonidina u perioperativnom periodu. Izvijestili su o smanjenim zahtjevima za anestezijom, većoj hemodinamskoj stabilnosti, bržem buđenju i manjoj potrebi za postoperativnim ublažavanjem bolova morfijumom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti operaciji donjeg abdomena. Quintin navodi iste prednosti klonidina kod intervencija na abdominalnoj aorti, pored smanjenja koncentracije norepinefrina, epinefrina i vazopresina u krvi pacijenata nakon operacije (intravenska infuzija klonidina u perioperativnom periodu u dozi od 7 mcg/kg za 120 minuta) Takođe je istovremeno smanjena potreba za narkotičkim analgeticima nakon operacije.
Drugi način upotrebe alfa-2 adrenomimetika je njihovo uvođenje u subarahnoidalni ili epiduralni prostor radi potenciranja lokalnih anestetika. Racle et al. izvijestili su da je intratekalna primjena klonidina u dozi od 150 μg kod starijih pacijenata povećala i produžila spinalnu anesteziju bupivakainom, a ova metoda je po efikasnosti bila bolja od kombinacije bupivakaina sa norepinefrinom (200 μg). Bonnett et al. su pokazali da klonidin, na način ovisan o dozi, produžava spinalnu anesteziju tetrakainom. Što se tiče epiduralne anestezije, dodavanje klonidina lidokainu povećava efikasnost ublažavanja bolova. Još jedna prednost je veća hemodinamska stabilnost i sedativni učinak klonidina u odnosu na lidokain ili kombinaciju lidokaina i epinefrina. I epiduralna i intravenska primjena klonidina smanjuje potrebu za narkotičkim analgeticima u postoperativnom periodu.

Upotreba u postoperativnom periodu.
Snažan analgetski efekat alfa-2 agonista omogućava njihovu upotrebu u postoperativnom periodu. Najprikladniji u ovom slučaju je epiduralni put primjene. Efikasnost klonidina u ovom slučaju zavisi od intenziteta boli. Mnogi autori su potvrdili efikasnost lijeka kada se koristi u ortopediji, ginekologiji, torakalnoj i abdominalnoj hirurgiji. Koristili su različite doze klonidina (u prosjeku 3 µg/kg epiduralno). Najozbiljnije nuspojave sa bolusnim dozama bile su respiratorna depresija, hipotenzija i bradikardija.
Kako bi se izbjegli svi ovi problemi, predložena je dugotrajna kontinuirana epiduralna primjena vrlo malih doza klonidina (800 µg bolusa, a zatim 20 µg/sat) U tom slučaju je povoljno kombinirati klonidin s lokalnim anesteticima i opioidima. , a ova tehnika je posebno opravdana u akušerskoj praksi tokom i nakon carskog reza. Zanimljivo, ako se bupivakain zamijeni 2-kloroprokainom, tada postoji antagonizam između njega i klonidina u odnosu na analgetsko djelovanje, ista situacija je zabilježena i kod opijata. Pored navedenog, vrijedi napomenuti da je klonidin efikasan kao pojedinačni lijek (150 μg jednom epiduralno) za prilično pouzdano ublažavanje bolova nakon carskog reza.
Takođe postoje dokazi da je klonidin efikasan za ublažavanje bolova nakon manje operacije kada se daje intramuskularno (2 µg/kg). Unatoč činjenici da je koncentracija lijeka u plazmi veća nego kod epiduralne primjene, učestalost nuspojava kao što su hipotenzija, bradikardija i zimica je nepromijenjena.
Drugi način primjene može biti intravenski. Prijavljeno je da su 150 mcg klonidina i 5 mg morfija podjednako efikasni nakon ortopedskih intervencija. Međutim, takav učinak nije zabilježen nakon holecistektomije.
Upotreba klonidina kod pacijenata s patologijom koronarnih arterija ostaje kontroverzna zbog činjenice da je moguće smanjiti potrošnju kisika i respiratornu depresiju.

Ostala područja primjene.
Budući da alfa-2 agonisti imaju snažan analgetski učinak, njihova upotreba je opravdana ne samo u postoperativnom razdoblju. Epiduralna upotreba klonidina u dozi od 100-900 mcg je efikasna kod pacijenata sa neuropatskim bolom. Epiduralni klonidin također može biti efikasan u liječenju pacijenata sa refraktornom refleksnom simpatičkom distrofijom. Hiperalgezija se kod takvih pacijenata može ukloniti i upotrebom transdermalnih oblika klonidina. Ovi oblici su također dobri za ublažavanje bolova kod dijabetičke neuropatije. Najvjerovatnije se ovdje primjena efekta odvija prema perifernom principu.
Čini se prilično anegdotičnim izvijestiti da je intratekalna primjena klonidina zajedno s morfijumom ili hidromorfonom odlična alternativa za liječenje boli kod pacijenata u terminalnoj fazi raka. Jedan izvještaj se odnosi na uspješnu upotrebu intratekalnog klonidina u razvoju tolerancije na morfin. Ovo svakako zaslužuje pažnju, jer će takvim pacijentima pomoći.

zaključci
U ovom pregledu pokušali smo studentima i praktičarima pružiti radni materijal o mehanizmu djelovanja, fiziologiji i farmakologiji nove klase anestetika - alfa-2 adrenomimetika. Sada su njihove prednosti postale još jasnije, jer su sintetizirani superselektivni lijekovi ove klase. Nedavna revolucionarna otkrića u području molekularne biologije omogućila su identifikaciju podklasa receptora i sintetiziranje najselektivnijih i najsigurnijih lijekova za anesteziju.

Klinika za eksperimentalnu terapiju N.N. Blokhin Ruske akademije medicinskih nauka sa Veterinarskom klinikom "Biocontrol", Anesteziološko veterinarsko društvo - VITAR.
A.I. Gimelfarb, D.A. Evdokimov, D.A. Vdovina, E.A. Kornjušenkov

Alfa2-adrenergički agonisti (alfa2-agonisti, alfa2-agonisti) imaju brojne efekte na organizam, među kojima su najznačajniji sedacija i analgezija. Jedan od prvih alfa2-agonista je klonidin, koji se još uvijek koristi u humanoj medicini kao antihipertenzivni agens. Ksilazin kao antihipertenzivno sredstvo nije se uvriježio u humanoj medicini zbog svojih izraženih sedativnih svojstava, ali je zahvaljujući ovim svojstvima stekao veliku popularnost u veterinarskoj medicini. Zatim, kasnih 1960-ih. mehanizam njegovog djelovanja je bio nepoznat, kasnije je ustanovljeno da je to specifični alfa2-adrenergički agonist. Nešto kasnije, medicinski stručnjaci skrenuli su pažnju na nova svojstva alfa2-agonista i započeli aktivno proučavanje ovih lijekova na ljudima. U medicinskoj anesteziologiji sada je dozvoljen za upotrebu samo jedan lijek ove grupe, deksmedetomidin, ali je u veterinarskoj anesteziji najširu primjenu odjednom našlo nekoliko lijekova grupe alfa2-agonista. Osim ksilazina, u veterini se koriste alfa2-agonisti kao što su detomidin, medetomidin, deksmedetomidin i romifidin. Medetomidin je mješavina dva izomera - levometomidina i deksmedetomidina, od kojih samo drugi djeluje na alfa2-adrenergičke receptore. Medetomidin i deksmedetomidin smatraju se lijekovima koji najviše obećavaju i trenutno se najaktivnije proučavaju.

Glavni efekti alfa2-adrenergičkih agonista su anksioliza, sedacija, simpatoliza i analgezija. Alfa2-agonisti nisu anestetici u pravom smislu te riječi i imaju ograničenu upotrebu kao monokomponenta za anesteziju i analgeziju, ali njihova primjena u kombinaciji s drugim sedativima, analgeticima i anesteticima u nekim slučajevima poboljšava kvalitetu anestezije i značajno smanjuje potrebu za potonje. Alfa2-adrenergički receptori se nalaze u različitim dijelovima tijela kako u CNS-u tako i izvan njega. Mogu se locirati presinaptički i postsinaptički; poznati su i ekstrasinaptički alfa2-adrenergički receptori. Prirodni ligand za alfa2-adrenergičke receptore je norepinefrin. Anksioliza i sedacija su uglavnom povezani sa stimulacijom postsinaptičkih alfa2-adrenergičkih receptora u locus coeruleusu moždanog debla (Lemke, 2004). Analgetski efekat je posredovan prvenstveno aktivacijom presinaptičkih noradrenergičkih alfa2 receptora u dorzalnim rogovima kičmene moždine. Aktivacija alfa2-adrenergičkih receptora medularnog vazomotornog centra dovodi do smanjenja oslobađanja norepinefrina i smanjenja aktivnosti centralne simpatikusa, što se očituje smanjenjem brzine otkucaja srca i smanjenjem krvnog tlaka (Mizobe i Maze, 1995. ). Različiti alfa2-agonisti se međusobno razlikuju uglavnom po trajanju djelovanja, kao i po specifičnosti i selektivnosti djelovanja u odnosu na alfa2-adrenergičke receptore. Tako je relativna specifičnost ksilazina za alfa2/alfa1 receptore 160, dok je specifičnost klonidina, detomidina i deksmedetomidina 220, 260 i 1620, respektivno (Virtanen, 1989). S druge strane, postoje značajne razlike u osjetljivosti na različite alfa2-agoniste kod različitih životinjskih vrsta. Na primjer, goveda su 10 puta osjetljivija na ksilazin nego konji i psi, ali imaju istu osjetljivost na medetomidin kao psi, a gotovo istu ili čak manju osjetljivost na detomidin u odnosu na konje. Istovremeno, svinje su veoma otporne na alfa2-agoniste (Adams, 2001). Moguće je da su različiti odgovori kod različitih životinjskih vrsta povezani sa karakteristikama ekspresije i funkcije različitih podtipova alfa2-adrenoreceptora, kao i sa specifičnošću različitih lekova u odnosu na alfa2 i alfa1-adrenoreceptore.

Analgetski efekat alfa2-agonista je najizraženiji kada se daju epiduralno ili subarahnoidalno (Sabbe et al., 1994). Kada se daju sistemski, alfa2-agonisti takođe pokazuju analgetičku aktivnost, ali je često teško razlikovati pravu analgeziju od nesposobnosti da se reaguje na bolni stimulus.

Alfa2-agonisti imaju dvofazni učinak na kardiovaskularni sistem, što je posebno izraženo nakon bolus primjene lijeka. Prvu fazu karakterizira privremeni porast krvnog tlaka neposredno nakon primjene alfa2-agonista kao rezultat vazokonstrikcije i porasta perifernog vaskularnog otpora, što je povezano s aktivacijom postsinaptičkih alfa2-adrenergičkih receptora glatkih mišićnih stanica. krvnih sudova. Povećanje krvnog tlaka, zauzvrat, povećava aktivnost baroreceptora, što uzrokuje refleksnu vagalnu bradikardiju. Nadalje, kako lijek prolazi kroz BBB i razvija centralne efekte, dolazi do postepenog smanjenja krvnog tlaka, iako periferni vaskularni otpor ostaje povišen (Pypendop i Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); dok bradikardija perzistira, što se smatra posljedicom simpatolize. Zanimljivo je da kako se doza medetomidina povećava sa 1 μg/kg na 5 μg/kg, bradikardija postaje sve izraženija, a povećanjem doze sa 5 μg/kg na 20 μg/kg broj otkucaja srca se gotovo ne mijenja ( Pypendop i Verstegen, 1998). Nedavne studije sugeriraju da čak i na početku djelovanja, centralni efekti alfa2-agonista mogu doprinijeti razvoju bradikardije (Hankavaara, 2009).

Srčani minutni volumen na pozadini djelovanja alfa2-agonista je smanjen zbog smanjenja kontraktilnosti i usporavanja srčane frekvencije. U jednoj studiji na psima, smanjenje kontraktilnosti od 10% i smanjenje brzine otkucaja srca od 33% smanjilo je minutni volumen srca za 50%, a smanjenje kontraktilnosti od 20% i smanjenje brzine otkucaja srca od 60% smanjilo je CO za 70% (Carter na al., 2010). Smatra se da alfa2-agonisti nemaju direktan negativan inotropni učinak na miokard, a smanjenje kontraktilnosti je posredovano simpatolizom, s jedne strane, i povećanjem perifernog vaskularnog otpora, s druge strane. Kod infuzije niskih doza alfa2-agonista bez uvodnog bolusa lijeka prije početka infuzije, bifaza je manje izražena. Već na početku infuzije kod pasa se uočava postupno smanjenje broja otkucaja srca i smanjenje minutnog volumena, koji nastavljaju opadati kako se koncentracija lijeka u krvi povećava. Krvni pritisak na početku infuzije blago raste ili ostaje nepromijenjen, nakon čega počinje postupno opadati, dok periferni vaskularni otpor nastavlja rasti i ostaje povišen tijekom cijelog perioda infuzije (Carter i sar., 2010). Ovo nije u skladu s ranijom sugestijom da je smanjenje tlaka povezano s vazodilatacijom koja se razvija u drugoj fazi.

Povećani periferni otpor povećava naknadno opterećenje miokarda i može pogoršati regurgitaciju kod životinja s endokardiozom mitralne valvule (Pascoe, 2009). Osim toga, alfa2-adrenergički agonisti često uzrokuju atrioventrikularni blok 1. i 2. stepena kod pasa (Haskins et al., 1986.), a prijavljeni su i slučajevi ventrikularnih prijevremenih otkucaja (Moens i Fargetton, 1990.). Kod mačaka, prema Lamontu et al. (2001), medetomidin dovodi do smanjenja kontraktilnosti i minutnog volumena, te istovremenog povećanja perifernog vaskularnog otpora i centralnog venskog pritiska; istovremeno se ne mijenjaju krvni tlak, pH, napetost kisika i ugljični dioksid. Prema istim autorima, upotreba alfa2-agonista može imati pozitivnu ulogu kod životinja s hipertrofičnom kardiomiopatijom i opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore (Lamont et al., 2002).

Alfa2-agonisti mogu uzrokovati respiratornu depresiju, čiji stupanj uvelike varira i ovisi kako o dozi lijeka tako i o istovremenoj primjeni drugih lijekova. U nekim slučajevima hipoventilacija može biti izražena. Psi koji primaju intravenske boluse medetomidina ili deksmedetomidina mogu iskusiti prolaznu apneju i blagu cijanozu, obično bez značajne hipoksemije (Kuusela et al., 2000.). Primjena ketamina psima koji su prethodno liječeni ksilazinom može rezultirati ozbiljnom hipoventilacijom i smanjenim arterijskim pH u prisustvu respiratorne acidoze (Haskins et al., 1986). Hipoksemija na pozadini primjene alfa2-agonista je česta komplikacija kod ovaca i posebno je izražena pri brzoj intravenskoj primjeni lijeka; također nije neuobičajeno da ova životinjska vrsta razvije plućni edem kada koristi alfa2-agoniste (Kästner, 2006).

Haskins et al. (1989), između ostalih efekata alfa2-agonista, primećuju smanjenje mrtvog prostora, smanjenje plućnog otpora i povećanje disajnog volumena; međutim, transport O 2 do tkiva, prema ovim autorima, je smanjen. Benson et al. (1985), analizirajući uzroke neobjašnjive smrti pasa nakon anestezije na bazi ksilazina s ketaminom, sugeriraju da je smanjenje perfuzije tkiva u osnovi fatalnih promjena.

Ostale nuspojave alfa-2-adrenergičkih agonista uključuju: hiperglikemiju, hipotermiju, povraćanje, poliuriju, smanjenu motoričku i sekretornu funkciju gastrointestinalnog trakta, smanjenu salivaciju, smanjen intraokularni tlak, midrijazu, povećanu agregaciju trombocita, smanjenu sintezu steroidnih hormona. Hiperglikemija je posljedica direktne inhibicije proizvodnje inzulina beta stanicama Langergaganovih otočića pankreasa, njen stupanj ovisi o dozi. Poliurija je povezana sa inhibicijom proizvodnje antidiuretskog hormona i povećanom glomerularnom filtracijom (Adams 1). Prema Pascoeu (2009), ovaj učinak može imati negativnu ulogu kod hipovolemičnih životinja, ali podaci o tome još uvijek nisu dovoljni. Povraćanje je česta komplikacija kod pasa, a posebno kod mačaka, koja se obično opaža nakon intramuskularne primjene alfa2-agonista (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). Psi mogu razviti akutnu želučanu dilataciju u roku od nekoliko sati nakon upotrebe ksilazina, a neke rase su posebno sklone tome, uključujući baset, nemačku dogu i setere. Povećano nakupljanje plinova u želucu i crijevima može ometati interpretaciju rezultata različitih dijagnostičkih studija (Adams, 2001).

Alfa2-adrenergički agonisti se koriste i kao samostalni lijekovi za pružanje sedacije i analgezije, te u kombinaciji s drugim lijekovima za premedikaciju, indukciju i/ili održavanje anestezije. Kod sistemske primjene, lijekovi se daju kao IV bolus ili kao kontinuirana infuzija. Kontinuirana IV infuzija alfa2-agonista u vrlo malim dozama može se koristiti za pružanje dugotrajne sedacije, analgezije i anksiolitičkih efekata. Kod mačaka, jedna IM injekcija medetomidina u dozi od 80 µg/kg ili deksmedetomidina 40 µg/kg omogućava minimalno invazivne procedure kao što su radiografija, terapija zračenjem, otvaranje apscesa, šišanje, itd.; ista studija je pokazala da kada se koriste sami, čak i u visokim dozama, alfa2-agonisti nisu prikladni za invazivnije procedure kao što su kastracija, laringoskopija ili čak pranje zuba (Granholm, 2006). Kuo et al. (2004) su pokazali da dodavanje butorfanola ili hidromorfona medetomidinu poboljšava analgeziju i nivo sedacije bez povećanja kardiovaskularnih nuspojava kod pasa. Značajno povećanje sedacije uz relativno male kardiovaskularne efekte također je pokazano uz istovremenu primjenu minimalnih doza medetomidina (1 µg/kg) s butorfanolom (0,1 mg/kg) (Girar et al., 2010). Ultra-niske doze visoko selektivnih alfa2-agonista mogu se koristiti za postoperativnu analgeziju u kombinaciji s opioidima, te za ublažavanje agitacije i disforije kod pasa i mačaka (Lemke, 2004). Smanjenje minimalne alveolarne koncentracije izoflurana za 18% i 59% pokazano je infuzijom deksmedetomidina u dozama od 0,5 µg/kg/h i 3 µg/kg/h (Pascoe et al., 2006). Tokom anestezije izofluranom kod pasa sa infuzijom deksmedetomidina, kardiorespiratorni efekti deksmedetomidina su manje izraženi nego tokom anestezije propofolom (Lin, 2008). Anesteziju baziranu na alfa2-agonistu s ketaminom karakterizira brza i obično tiha indukcija, dobra relaksacija mišića i analgezija, što omogućava visoko invazivne manipulacije. Brojna istraživanja su pokazala da ketamin djelomično eliminira bradikardiju i promjene EKG-a koje su posljedica djelovanja alfa2-agonista kod pasa (Haskins et al., 1986; Moens i Fargetton (1990), ovisno o dozi smanjuje vjerovatnoću povraćanja uvođenjem alfa2-adrenergičkih agonista kod pasa, mačaka (Verstegen et al. , 1990). Ista studija je potvrdila ranije podatke o povećanju respiratorne depresije s povećanjem doze ketamina u prisustvu alfa2-agonista.

Uz epiduralnu i subarahnoidnu primjenu alfa2-agonista, razvija se analgezija posredovana aktivacijom presinaptičkih i postsinaptičkih alfa2-adrenergičkih receptora smještenih u dorzalnim rogovima kičmene moždine. Prema Campagnolu et al. (2007), epiduralna primjena deksmedetomidina psima daje dodatni analgetski učinak, što rezultira smanjenjem minimalne alveolarne koncentracije izoflurana. Rektor i dr. (1997) su pokazali da epiduralna primjena ksilazina psima smanjuje odgovor na stimulaciju somatskog bola u većoj mjeri nego odgovor na visceralnu stimulaciju. Međutim, isti negativni kardio-respiratorni efekti se često primećuju kod epiduralne primene alfa2-agonista kao i kod sistemske primene. Vesal et al. (1996), pokazali su da je kod pasa postoperativna analgezija nakon epiduralne primjene medetomidina uporediva sa onom nakon epiduralne primjene oksimorfona, ali je praćena bradikardijom, kod nekih životinja postoji atrioventrikularna blokada 2. stepena. U drugoj studiji na psima, dodavanje medetomidina morfiju samo je neznatno poboljšalo kvalitetu epiduralne analgezije nakon operacije koljena u poređenju sa samim morfijumom (Pacharinsak, 2003). Dakle, mjesto alfa2-agonista kao lijekova za epiduralnu/subarahnoidnu anesteziju/analgeziju još nije utvrđeno.

Trajanje djelovanja različitih alfa2 agonista varira, međutim, svi imaju prilično dug učinak. Međutim, djelovanje alfa2-agonista može se preokrenuti primjenom specifičnih alfa2-adrenergičkih antagonista kao što su atipamezol i yohimbine, koji dovode do brzog preokretanja kardio-respiratornih efekata, ali također eliminiraju sedaciju i analgeziju. Yohimbine je manje selektivan i manje specifičan alfa2 antagonist i njegova upotreba često uzrokuje ekscitaciju, pa se smatra da je poželjnija upotreba selektivnijeg i visoko specifičnog atipamezola (Lammintausta, 1991). Moguće je da će se uskoro u kliničkoj praksi pojaviti nova generacija alfa2-antagonista koji ne prodiru u BBB i imaju samo periferno djelovanje. Nedavna studija je pokazala da ovi lijekovi mogu smanjiti negativan učinak deksmedetomidina na kardiovaskularni sistem, bez značajnog utjecaja na razinu sedacije (Honkavaara et al., 2009).

Prema uputama za lijekove koji pripadaju grupi alfa2-adrenergičkih agonista, njihova primjena kod životinja sa oboljenjima kardiovaskularnog sistema je kontraindicirana. Međutim, to nije u skladu s činjenicom da su u humanoj medicini ovi lijekovi proučavani posebno na srčanim pacijentima. Tri lijeka, klonidin, mivaserol i deksmedetomidin, opsežno su proučavana na ljudima. Glavna pažnja posvećena je kardioprotektivnim svojstvima alfa2-agonista. Stoga je nekoliko studija pokazalo da pacijenti koji su uzimali klonidin u preoperativnom periodu imaju manje šanse da dožive ishemiju miokarda. Druga studija u kojoj su pacijenti nastavili da primaju lijek tokom operacije i nekoliko dana nakon toga, 30-dnevno i 2-godišnje preživljavanje u grupi koja je primala klonidin bilo je veće u poređenju sa placebom. Brojna istraživanja su pokazala da perioperativna infuzija mevaserola kod pacijenata sa koronarnom bolešću ne samo da smanjuje incidencu ishemije miokarda, već i smanjuje broj komplikacija i poboljšava ishod u postoperativnom periodu. Infuzija deksmedetomidina tokom operacije pomaže u izbjegavanju epizoda tahikardije i povećanja krvnog tlaka, ali to obično povećava volumen infuzije i broj vazopresora (Fleisher, 2009). Zbog dvosmislenosti djelovanja alfa2-agonista, smatra se da ih ne treba koristiti (ili oprezno) kod životinja sa ozbiljnim sistemskim oboljenjima. Moguće je da će dolaskom novih naučnih podataka ova pozicija biti revidirana.

BIBLIOGRAFIJA

1. Adams H.R. Veterinarska farmakologija i terapija. 8. izdanje. Blackwell Publishing Professional, str. 313-424, 2001

2. Benson G.J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Kardiopulmonalni efekti intravenske infuzije gvajfenezina, ketamina i ksilazina kod pasa. Am J Vet Res, tom 46, br. 9. septembra 1985

3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T., et al. Efekti epiduralne primjene deksmedetomidina na minimalnu alveolarnu koncentraciju izoflurana kod pasa. Am J Vet Res 2007; 68(12):1308-1318.

4. Carter J.E., Campbell N.B., Posner L.P., Swanson C. Hemodinamski efekti infuzija medetomidina kontinuiranom brzinom kod psa. Vet Anaest Analg, Vol 37, Broj 3, str.197–206, maj 2010.

5. Fleiher L.A. Anesteziološka praksa zasnovana na dokazima, 2. izdanje. Elsevier Health Sciences, str. 240-243, 2009

6. Girard N.M., Leece E.A., Cardwell J.M., Adams V.J., Brearley J.C. Sedativni efekti malih doza medetomidina i butorfanola, samih i u kombinaciji intravenozno kod pasa. Vet Anaest Analg, Vol 37, Broj 1, str. 1-6. januara 2010

7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Procjena kliničke učinkovitosti i sigurnosti deksmedetomidina ili medetomidina kod mačaka i njihovo poništavanje atipamezolom. Vet Anaest Analg, Vol 33, 214–223, 2006

ljetni:

Opća karakteristika alfa2-adrenergičkih lijekova koji se koriste u veterinarskoj anesteziji

Alfa2-adrenergički agonisti, kao što su ksilazin, medetomidin i drugi, široko se koriste u veterinarskoj anesteziji zbog svojih anksiolitičkih, sedativnih i antinociceptivnih svojstava. Koriste se sami kao sedativi/analgetici, u kombinaciji s drugim anesteticima ili se primjenjuju kao infuzije konstantne brzine. Iako se čini da je upotreba alfa2-agonista vrlo korisna, oni imaju štetne kardiovaskularne efekte zavisne od doze, koji uključuju povećan sistemski vaskularni otpor, bradikardiju, smanjen minutni volumen, hiper- i hipotenciju. S druge strane, najselektivniji alfa2-adrenoagonist, deksmedetomidin, koristi se kod pacijenata za sedaciju u jedinici intenzivne njege i perioperativno s rijetkim nuspojavama. Deksmedetomidin je sada dostupan za male životinje, ali još uvijek postoji mnogo pitanja u vezi bezbedne primene alfa2-agonista u veterinarskoj praksi. U ovom pregledu pokušavamo da sumiramo stara saznanja i rezultate najnovijih studija alhpa2-agonista, kako bismo optimizirali korištenje ovih lijekova.

Rezultat čije je djelovanje povezano sa stimulacijom adrenoreceptora smještenih u unutarnjim organima i vaskularnim zidovima. Svi adrenergički receptori su podijeljeni u nekoliko grupa ovisno o lokalizaciji, posredovanom učinku i sposobnosti stvaranja kompleksa s aktivnim supstancama. Alfa-agonisti ekscitativno djeluju na alfa-adrenergičke receptore, uzrokujući određeni odgovor tijela.

Šta su alfa-adrenergički receptori

A1-adrenergički receptori nalaze se na površinskim membranama ćelija, u predelu sinapsi, reaguju na norepinefrin, koji oslobađaju nervni završeci postganglionskih neurona simpatičkog nervnog sistema. Lokaliziran u arterijama malog kalibra. Ekscitacija receptora uzrokuje vaskularni spazam, hipertenziju, smanjenu permeabilnost arterijskog zida i smanjene manifestacije upalnih reakcija u organizmu.

A2-adrenergički receptori nalaze se izvan sinapsi i na presinaptičkoj ćelijskoj membrani. Reaguju na djelovanje norepinefrina i adrenalina. Ekscitacija receptora izaziva obrnutu reakciju, koja se manifestuje hipotenzijom i opuštanjem krvnih sudova.

Opće informacije o adrenomimetici

Alfa- i beta-adrenomimetici, koji se nezavisno vezuju za receptore osetljive na njih i izazivaju efekat uticaja adrenalina ili norepinefrina, nazivaju se agensima direktnog dejstva.

Rezultat utjecaja lijekova može nastati i indirektnim djelovanjem, koje se manifestira stimulacijom proizvodnje vlastitih medijatora, sprječava njihovo uništavanje i doprinosi povećanju koncentracije na nervnim završecima.

Adrenomimetici se propisuju u sljedećim stanjima:

• zatajenje srca, teška hipotenzija, kolaps, šok, srčani zastoj;
• bronhijalna astma, bronhospazam;
• povećan intraokularni pritisak;
• upalne bolesti sluznice očiju i nosa;
• hipoglikemijska koma;
• lokalna anestezija.

Alfa-agonisti

Grupa lijekova uključuje selektivne (djeluju na jednu vrstu receptora) i neselektivne (pobuđivanje a1- i a2-receptora) agense. Neselektivni alfa-agonist direktno predstavlja norepinefrin, koji takođe ima stimulativni efekat na beta receptore.

Alfa-adrenergički agonisti koji utiču na a1 receptore su lekovi protiv šoka koji se koriste za oštro smanjenje krvnog pritiska. Mogu se koristiti lokalno, uzrokujući sužavanje arteriola, što je efikasno kod glaukoma ili alergijskog rinitisa. Poznati lijekovi iz grupe:

• "Midodrin";
• "Mezaton";
• "Etilefrin".

Alfa-agonisti koji utiču na a2 receptore poznatiji su opštoj populaciji zbog njihove široke upotrebe. Popularni predstavnici su ksilometazolin, Nazol, Sanorin, Vizin. Koristi se u liječenju upalnih bolesti očiju i nosa (konjunktivitis, rinitis, sinusitis).

Lijekovi su poznati po svom vazokonstriktivnom učinku, koji vam omogućava da uklonite začepljenost nosa. Upotreba sredstava trebala bi se odvijati samo pod nadzorom stručnjaka, jer dugotrajno nekontrolirano uzimanje može uzrokovati razvoj rezistencije na lijekove i atrofiju sluznice.

Maloj djeci se također propisuju lijekovi koji sadrže alfa-agoniste. Preparati u ovom slučaju imaju nižu koncentraciju aktivne supstance. Isti oblici se koriste u liječenju osoba koje boluju od dijabetesa i hipertenzije.

Alfa-adrenomimetici koji pobuđuju a2 receptore uključuju i lijekove centralnog djelovanja (metildopa, klonidin, katapresan). Njihovo djelovanje je sljedeće:

• hipotenzivni efekat;
• smanjenje broja otkucaja srca;
• sedativni učinak;
• mala anestezija;
• smanjenje lučenja suznih i pljuvačnih žlijezda;
• smanjeno lučenje vode u tankom crijevu.

"mezaton"

Lijek koji uzrokuje povećanje krvnog tlaka. Za njegovu primjenu potrebno je precizno doziranje, jer je moguće refleksno smanjenje otkucaja srca. "Mezaton" blago povećava pritisak u odnosu na druge lijekove, ali je učinak duži.

Indikacije za upotrebu lijeka:

• kolaps;
• priprema za operaciju;
• lokalna anestezija;
• trovanja različite etiologije.

Potreba za trenutnim rezultatom zahtijeva intravensku primjenu. Lijek se također ubrizgava u mišić, subkutano, intranazalno.

"ksilometazolin"

Lijek koji ima istoimenu aktivnu supstancu, koja je dio Galazolin, Otrivin, Xymelin, Dlyanos. Koristi se u lokalnoj terapiji akutnog infektivnog rinitisa, sinusitisa, peludne groznice, upale srednjeg uha, u pripremi za hirurške ili dijagnostičke intervencije u nosnoj šupljini.

Dostupan u obliku spreja, kapi i gela za intranazalnu primjenu. Sprej je dozvoljen za upotrebu kod dece od 12 godina. Propisuje se s oprezom u sljedećim stanjima:

• angina;
• period dojenja;
• bolest štitne žlijezde;
• hiperplazija prostate;
• dijabetes;
• trudnoća.

"klonidin"

Lijek je alfa-agonist. Mehanizam djelovanja "Clonidine" temelji se na ekscitaciji a2-adrenergičkih receptora, što rezultira smanjenjem tlaka, razvojem blagog analgetskog i sedativnog učinka.

Široko se koristi kod raznih oblika hipertenzije, hipertenzivne krize, za ublažavanje napada glaukoma, u kombinaciji sa drugim lijekovima za liječenje ovisnosti o drogama i alkoholu.

"Klonidin" je kontraindiciran tijekom trudnoće, međutim, u slučaju teške gestoze u kasnijim fazama, kada je korist za majku veća od rizika od oštećenja fetusa, moguće je koristiti male doze lijeka u kombinaciji s drugim droge.

"Vizin"

Vazokonstriktorski lijek na bazi tetrizolina koji se koristi u oftalmologiji. Pod njegovim utjecajem, zjenica se širi, oticanje konjunktive se smanjuje, a proizvodnja intraokularne tekućine se smanjuje. Koristi se u liječenju alergijskog konjunktivitisa, sa mehaničkim, fizičkim ili kemijskim djelovanjem stranih agenasa na sluznicu očnih kapaka.

Predoziranje alfa-agonistima

Predoziranje se manifestira upornim promjenama koje karakteriziraju djelovanje alfa-agonista. Pacijent je zabrinut zbog visokog krvnog pritiska, ubrzanog otkucaja srca sa poremećajima ritma. U tom periodu moguć je razvoj moždanog udara ili plućnog edema.

Terapija predoziranja sastoji se od upotrebe sljedećih grupa lijekova:

1. Periferni simpatolitici ometaju prijenos nervnih impulsa na periferiji iu nervnom sistemu. Tako se smanjuje pritisak, smanjuje se broj otkucaja srca i periferni otpor.
2. ima za cilj blokiranje ulaska jona kalcijuma u ćelije. Srčani mišić smanjuje potrebu za kiseonikom, smanjuje se njegova kontraktilnost, poboljšava se opuštanje tokom dijastole, šire se sve grupe arterija.
3. Miotropni lijekovi pomažu u opuštanju glatkih mišića, uključujući mišićni zid krvnih žila.

Alfa-agonisti, čija upotreba ima veliku grupu indikacija, zahtijevaju pažljiv odabir doziranja, praćenje parametara elektrokardiograma, krvnog tlaka i periferne krvi.

Adrenomimetici čine veliku grupu farmakoloških lijekova koji imaju stimulativni učinak na adrenoreceptore koji se nalaze u unutrašnjim organima i zidovima krvnih žila. Efekat njihovog uticaja određen je ekscitacijom odgovarajućih proteinskih molekula, što izaziva promenu metabolizma i funkcionisanja organa i sistema.

Adrenoreceptori su prisutni u svim tkivima tijela, oni su specifični proteinski molekuli na površini ćelijskih membrana. Utjecaj na adrenoreceptore adrenalina i norepinefrina (prirodni kateholamini organizma) uzrokuje niz terapijskih, pa čak i toksičnih efekata.

Uz adrenergičku stimulaciju, može doći i do spazma i vazodilatacije, opuštanja glatkih mišića ili, obrnuto, do kontrakcije prugasto-prugastih mišića. Adrenomimetici mijenjaju lučenje sluzi od strane žljezdanih stanica, povećavaju provodljivost i ekscitabilnost mišićnih vlakana itd.

Efekti posredovani djelovanjem adrenomimetika su vrlo raznoliki i zavise od vrste receptora koji se stimulira u konkretnom slučaju. Tijelo ima α-1, α-2, β-1, β-2, β-3 receptore. Utjecaj i interakcija adrenalina i norepinefrina sa svakim od ovih molekula su složeni biohemijski mehanizmi na kojima se nećemo zadržavati, navodeći samo najvažnije efekte stimulacije specifičnih adrenoreceptora.

α1 receptori se nalaze pretežno na malim arterijskim žilama (arteriolama), a njihova stimulacija dovodi do vaskularnog spazma, smanjenja propusnosti kapilarnih zidova. Rezultat djelovanja lijekova koji stimuliraju ove proteine ​​je povećanje krvnog tlaka, smanjenje edema i intenziteta upalne reakcije.

α2 receptori imaju nešto drugačije značenje. Osetljivi su i na adrenalin i na norepinefrin, ali njihova kombinacija sa medijatorom izaziva suprotan efekat, odnosno vezivanjem za receptor adrenalin izaziva smanjenje sopstvenog lučenja. Utjecaj na α2 molekule dovodi do smanjenja krvnog tlaka, vazodilatacije i povećanja njihove permeabilnosti.

Smatra se da je srce dominantna lokalizacija β1-adrenergičkih receptora, stoga će učinak njihove stimulacije biti promjena njegovog rada - pojačane kontrakcije, povećanje pulsa, ubrzanje provođenja duž nervnih vlakana miokarda. Rezultat β1 stimulacije također će biti povećanje krvnog tlaka. Osim u srcu, β1 receptori se nalaze i u bubrezima.

β2-adrenergički receptori su prisutni u bronhima, a njihova aktivacija izaziva širenje bronhijalnog stabla i uklanjanje spazma. β3 receptori su prisutni u masnom tkivu, potiču razgradnju masti uz oslobađanje energije i toplote.

Postoje različite grupe adrenomimetika: alfa- i beta-agonisti, lijekovi mješovitog djelovanja, selektivni i neselektivni.

Adrenomimetici se mogu vezati za same receptore, u potpunosti reproducirajući učinak endogenih medijatora (adrenalin, norepinefrin) - lijekova direktnog djelovanja. U drugim slučajevima, lijek djeluje indirektno: pojačava proizvodnju prirodnih medijatora, sprječava njihovo uništavanje i ponovno preuzimanje, što pomaže povećanju koncentracije medijatora na nervnim završecima i pojačava njegove učinke (indirektno djelovanje).

Indikacije za imenovanje adrenomimetika mogu biti:

• , nagli pad krvnog pritiska, ;
• Bronhijalna astma i druge bolesti respiratornog sistema, praćene bronhospazmom; akutni upalni procesi sluznice nosa i očiju, glaukom;
• Hipoglikemijska koma;
• Primjena lokalne anestezije.

Neselektivni adrenomimetici

Adrenomimetici neselektivnog djelovanja mogu potaknuti i alfa i beta receptore, uzrokujući širok spektar promjena u mnogim organima i tkivima. To uključuje epinefrin i norepinefrin.

Adrenalin aktivira sve vrste adrenergičkih receptora, ali se uglavnom smatra beta-agonistom. Njegovi glavni efekti:

1. Sužavanje žila kože, sluznice, trbušnih organa i povećanje lumena žila mozga, srca i mišića;
2. Povećana kontraktilnost miokarda i broj otkucaja srca;
3. Proširenje lumena bronha, smanjenje stvaranja sluzi od strane bronhijalnih žlijezda, smanjenje edema.

Adrenalin se koristi uglavnom u svrhu pružanja hitne i hitne pomoći. kod akutnih alergijskih reakcija, uključujući anafilaktički šok, srčani zastoj (intrakardijalni), hipoglikemijsku komu. Adrenalin se dodaje anestetičkim lijekovima kako bi se produžilo njihovo djelovanje.

Učinci norepinefrina su na mnogo načina slični adrenalinu, ali manje izraženi. Oba lijeka podjednako djeluju na glatke mišiće unutrašnjih organa i metabolizam. Norepinefrin povećava kontraktilnost miokarda, sužava krvne sudove i povećava pritisak, ali se broj otkucaja srca može čak i smanjiti, zbog aktivacije drugih receptora srčanih ćelija.

Glavna upotreba norepinefrina ograničena je potrebom za podizanjem krvnog tlaka u slučaju šoka, traume, trovanja. Međutim, treba biti oprezan zbog rizika od hipotenzije, zatajenja bubrega uz neadekvatnu dozu, nekroze kože na mjestu injekcije zbog suženja malih krvnih žila mikrovaskularne.

Alfa-agonisti

Alfa-adrenergičke agoniste predstavljaju lijekovi koji djeluju uglavnom na alfa-adrenergičke receptore, dok su selektivni (samo jedan tip) i neselektivni (djeluju i na α1 i α2 molekule). Norepinefrin se smatra neselektivnim lijekom, koji također stimulira beta receptore.

Selektivni alfa1-agonisti uključuju mezaton, etileprin, midodrin. Lijekovi ove grupe imaju dobar anti-šok učinak zbog povećanog vaskularnog tonusa, spazma malih arterija, stoga se propisuju za tešku hipotenziju i šok. Njihovu lokalnu primjenu prati vazokonstrikcija, mogu biti efikasni u liječenju alergijskog rinitisa, glaukoma.

Stimulatori alfa2 receptora su češći zbog mogućnosti uglavnom lokalne primjene. Najpoznatiji predstavnici ove klase adrenergičkih agonista su naftizin, galazolin, ksilometazolin, vizin. Ovi lijekovi se široko koriste za liječenje akutne upale nosa i očiju. Indikacije za njihovo imenovanje su alergijski i infektivni rinitis, sinusitis, konjuktivitis.

S obzirom na brzi učinak i dostupnost ovih sredstava, vrlo su popularni kao lijekovi koji se brzo mogu riješiti tako neugodnog simptoma kao što je začepljenost nosa. Međutim, treba biti oprezan kada ih koristite, jer se uz neumjereno i dugotrajno oduševljenje takvim kapima razvija ne samo rezistencija na lijekove, već i atrofične promjene na sluznici, koje mogu biti nepovratne.

Mogućnost lokalnih reakcija u vidu iritacije i atrofije sluzokože, kao i sistemskih efekata (povećan pritisak, promene u srčanom ritmu) ne dozvoljavaju njihovu dugotrajnu upotrebu, a kontraindicirani su i kod dojenčadi, osobe sa hipertenzijom, glaukomom, dijabetesom. Jasno je da i hipertoničari i dijabetičari i dalje koriste iste kapi za nos kao i svi ostali, ali treba biti vrlo oprezan. Za djecu se proizvode posebni proizvodi koji sadrže sigurnu dozu adrenomimetika, a majke trebaju paziti da ih dijete ne dobije previše.

Selektivni alfa2-agonisti centralnog djelovanja imaju ne samo sistemski učinak na organizam, već mogu proći kroz krvno-moždanu barijeru i aktivirati adrenoreceptore direktno u mozgu. Njihovi glavni efekti su:

• i broj otkucaja srca;
• Normalizacija srčanog ritma;
• Imaju sedativni i izražen analgetski učinak;
• Smanjuju lučenje pljuvačke i suzne tečnosti;
• Smanjite lučenje vode u tankom crijevu.

Metildopa, klonidin, gvanfacin, katapresan, dopegit su široko rasprostranjeni koji se koriste u lečenju. Njihova sposobnost da smanje lučenje pljuvačke, daju anestetički efekat i umiruju, omogućava im da se koriste kao dodatni lekovi tokom anestezije i kao anestetici za spinalnu anesteziju.

Beta-agonisti

Beta-adrenergički receptori nalaze se uglavnom u srcu (β1) i glatkim mišićima bronhija, materice, bešike, zidova krvnih sudova (β2). β-agonisti mogu biti selektivni, djelujući na samo jednu vrstu receptora, i neselektivni.

Mehanizam djelovanja beta-agonista povezan je s aktivacijom beta receptora u vaskularnim zidovima i unutrašnjim organima. Glavni efekti ovih lijekova su povećanje učestalosti i jačine srčanih kontrakcija, povećanje pritiska, poboljšanje srčane provodljivosti. Beta-adrenergički agonisti efikasno opuštaju glatke mišiće bronha i materice, pa se uspešno koriste u lečenju bronhijalne astme, opasnosti od pobačaja i povećanog tonusa materice tokom trudnoće.

Neselektivni beta-agonisti uključuju isadrin i orciprenalin, koji stimulišu β1 i β2 receptore. Isadrin se koristi u hitnoj kardiologiji za povećanje broja otkucaja srca kod teške bradikardije ili atrioventrikularnog bloka. Ranije se propisivao i za bronhijalnu astmu, ali sada, zbog vjerovatnoće neželjenih reakcija iz srca, prednost se daje selektivnim beta2-agonistima. Isadrin je kontraindiciran kod koronarne bolesti srca, bolesti koja se često povezuje s bronhijalnom astmom kod starijih pacijenata.

Orciprenalin (Alupent) se propisuje za lečenje bronhijalne opstrukcije kod astme, u slučajevima urgentnih srčanih stanja - bradikardija, srčani zastoj, atrioventrikularna blokada.

Dobutamin je selektivni beta1-adrenergički agonist. koristi se u hitnim slučajevima u kardiologiji. Indiciran je u slučaju akutnog i kroničnog dekompenziranog zatajenja srca.

Široka upotreba selektivnih beta2-adrenergičkih stimulansa. Lijekovi ovog djelovanja opuštaju pretežno glatke mišiće bronha, pa se nazivaju i bronhodilatatori.

Bronhodilatatori mogu imati brzi učinak, zatim se koriste za zaustavljanje napada astme i brzo ublažavanje simptoma gušenja. Najčešći salbutamol, terbutalin, proizvodi se u inhalacijskim oblicima. Ovi lijekovi se ne mogu koristiti stalno iu visokim dozama, jer su moguće nuspojave kao što su tahikardija, mučnina.

Bronhodilatatori dugog djelovanja (salmeterol, volmax) imaju značajnu prednost u odnosu na gore navedene lijekove: mogu se propisivati ​​duže vrijeme kao osnovni tretman za bronhijalnu astmu, pružaju trajni učinak i sprječavaju pojavu otežanog disanja i gušenja. sami napadaju.

Salmeterol ima najduže trajanje djelovanja, dostižući 12 sati ili više. Lijek se veže za receptor i može ga višestruko stimulirati, tako da nije potrebna visoka doza salmeterola.

Za smanjenje tonusa maternice uz rizik od prijevremenog porođaja, poremećaj njegovih kontrakcija tijekom kontrakcija s vjerojatnošću akutne hipoksije fetusa, propisuje se ginipral, koji stimulira beta-adrenergičke receptore miometrija. Nuspojave giniprala mogu biti vrtoglavica, drhtavica, poremećaji srčanog ritma, funkcije bubrega, hipotenzija.

Adrenomimetika indirektnog djelovanja

Pored agenasa koji se direktno vezuju za adrenergičke receptore, postoje i drugi koji indirektno deluju tako što blokiraju raspadanje prirodnih medijatora (adrenalina, norepinefrina), povećavaju njihovo oslobađanje i smanjuju ponovni unos "viška" količine adrenostimulatora.

Od indirektnih adrenergičkih agonista koriste se efedrin, imipramin, lijekovi iz grupe inhibitora monoaminooksidaze. Potonji se propisuju kao antidepresivi.

Efedrin je po svom djelovanju vrlo sličan adrenalinu, a njegove prednosti su mogućnost oralne primjene i duži farmakološki učinak. Razlika je u stimulativnom dejstvu na mozak, koji se manifestuje ekscitacijom, povećanjem tonusa respiratornog centra. Efedrin se propisuje za ublažavanje napada bronhijalne astme, uz hipotenziju, šok, moguće je lokalno liječenje rinitisa.

Sposobnost nekih adrenomimetika da prodru kroz krvno-moždanu barijeru i tamo imaju direktan učinak omogućava im da se koriste u psihoterapijskoj praksi kao antidepresivi. Široko propisani inhibitori monoamin oksidaze sprečavaju uništavanje serotonina, norepinefrina i drugih endogenih amina, čime se povećava njihova koncentracija na receptorima.

Nialamid, tetrindol, moklobemid se koriste za liječenje depresije. Imipramin, koji pripada grupi tricikličkih antidepresiva, smanjuje ponovnu pohranu neurotransmitera, povećavajući koncentraciju serotonina, norepinefrina, dopamina na mjestu prijenosa nervnih impulsa.

Adrenomimetici imaju ne samo dobar terapeutski učinak kod mnogih patoloških stanja, već i veoma opasno sa nekim nuspojavama, uključujući aritmije, hipotenziju ili hipertenzivnu krizu, psihomotornu agitaciju itd., stoga, lijekove ovih grupa treba koristiti samo prema uputama ljekara. Treba ih koristiti s krajnjim oprezom kod osoba koje boluju od šećerne bolesti, teške cerebralne ateroskleroze, arterijske hipertenzije i patologije štitnjače.

Video: adrenomimetika - informacije za studente