Группа аминогликозидов объединяет препараты, родственные по химическому строению, антимикробному спектру, фармакокинетическим свойствам. Общее название “аминогликозиды” обусловлено наличием в их молекуле аминосахаров, соединенных гликозидной связью. Аминогликозиды характеризуются широким спектром антибактериального действия, особенно на стафилококки и грамотрицательную флору.

Выделяют аминогликозиды 1-го, 2-го и 3-го поколений. К аминогликозидам 1-го поколения относятся стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин. Внедрение в практику гентамицина (2-е поколение) связано с возникновением устойчивых штаммов микроорганизмов к аминогликозидам 1-го поколения и высокой активностью этого препарата по отношению к синегнойной палочке.

Аминогликозиды 3-го поколения (тобрамицин, сисомицин, амикацин, дидезоксиканамицин В, нетилмицин и т.д.) созданы в то время, когда были раскрыты молекулярные механизмы резистентности, обнаружены и выделены специфические ферменты, инактивирующие данные антибиотики. Аминогликозиды 2-го и 3-го поколений отличаются более высокой антибактериальной активностью, более широким спектром антимикробного действия; они постепенно вытесняют препараты 1-го поколения из традиционных областей их применения.

По степени убывания силы антимикробного действия аминогликозиды располагаются в следующем порядке: нетилмицин > сисомицин > гентамицин > тобрамицин > неомицин > канамицин > мономицин.

Устойчивость к аминогликозидам у клинических штаммов микроорганизмов частично перекрестная. Стрептомицинустойчивые штаммы стафилококков и грамотрицательных микроорганизмов в большинстве случаев чувствительны ко всем другим аминогликозидам. Резистентные к канамицину возбудители чаще всего устойчивы к мономицину, но многие из них чувствительны к неомицину. Микроорганизмы, устойчивые к аминогликозидам 1-го поколения, чувствительны к гентамицину и другим новым аминогликозидам. Однако гентамицинустойчивые штаммы в большинстве случаев резистентны к препаратам 1-го поколения. Аминогликозиды 3-го поколения активно действуют на микроорганизмы, устойчивые к гентамицину.

Для всех аминогликозидов характерно избирательное нейро- и нефротоксическое действие, что определяет необходимость четкого обоснования показаний к их назначению и тщательного контроля концентрации их в крови, почечной функции и снятия аудиограммы не реже одного раза в неделю. По степени снижения общей токсичности препараты можно расположить следующим образом: сисомицин > гентамицин > тобрамицин > нетилмицин > неомицин > стрептомицин > мономицин > канамицин.

СТРЕПТОМИЦИН подавляет рост бруцелл, микобактерий, сальмонелл, шигелл, H.influenzae, стафилококков, Y.pestis, клебсиеллы и других грамотрицательных бактерий. Антибиотик не обладает действием на анаэробы, почти на все грибы, простейшие, риккетсии и вирусы. Активен по отношению не только к размножающимся, но и находящимся в стадии покоя возбудителям (в отличие от пенициллина). Для проявления антимикробного эффекта стрептомицина необходим активный метаболизм в бактериальной клетке. Препарат действует на микроорганизмы, расположенные только вне клеток организма. В лечебной практике наиболее часто применяют сернокислую соль, кристаллический хлоркальциевый комплекс и сернокислую соль дигидрострептомицина.

Хлоркальциевый комплекс вводят в спинномозговой канал, остальные препараты - парентерально. Стрептомицин получил наиболее широкое применение не только во фтизиатрии, но и в лечебной практике терапевтических отделений. Внутрь препарат не принимают, так как он плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

По сравнению с пенициллином стрептомицин при внутримышечном введении всасывается медленнее, а терапевтическая концентрация его в крови поддерживается в течение 8 ч и более. В вену антибиотик вводят медленно капельно, так как при создании очень высокой концентрации в крови могут возникнуть токсические реакции. Стрептомицин проникает в плевральную полость (до 50%), в перитонеальную жидкость (50-100% уровня в крови), в почки, сердце, легкие, печень (концентрация в 2 раза выше, чем в крови), в желчь печеночных ходов. При нарушении функции печени в желчь поступает незначительное количество препарата, а при холецистите - 70-80% его уровня в крови. Стрептомицин быстро выводится из организма, однако после повторного введения больших доз, даже при нормальной функции почек, отмечается кумуляция препарата. Основное количество его (60%) выводится почками в течение 12-24 ч путем клубочковой фильтрации. Средний дефицит выведения (при нормальной выделительной функции почек) - 20-30%. Однако продукты инактивации и метаболизма препарата не обнаруживаются, что является свидетельством депонирования антибиотика в различных органах. В частности, имеются сведения о накоплении стрептомицина в перилимфе. При повторном введении 2% дозы препарата выделяется с калом. При нарушенной функции почек выведение стрептомицина резко замедляется. У больных с анурией Т1/2 составляет 110 ч. В этих условиях даже введенные небольшие дозы антибиотика могут вызывать тяжелые нейро- и нефротоксические реакции. Поскольку стрептомицин, так же как и другие аминогликозиды, распределяется главным образом во внеклеточной жидкости, необходимо учитывать накопление препарата у больных с отеками; лихорадящие и анемизированные больные имеют более короткий Т1/2 Возраст и пол больного также влияют на фармакокинетику препарата. Серьезной проблемой стрептомицинотерапии является быстрое появление устойчивой микрофлоры, в связи с чем в лечебной практике он практически вытеснен другими, более эффективными антибиотиками, и утратил свое значение.

Стрептомицин применяют преимущественно при лечении туберкулеза и инфекций, вызванных чувствительными к стрептомицину возбудителями. В сочетании с бензилпенициллином или ампициллином стрептомицин используется при лечении септического эндокардита, вызванного S.viridans или S.faecalis. Антибиотик следует назначать осторожно при функциональных расстройствах слухового и вестибулярного аппарата и при нарушении выделительной функции почек. Необходим тщательный контроль функции VIII пары черепных нервов, состояния выделительной функции почек, гематологических показателей. У больных с нарушенной функцией почек суточная доза препарата не должна превышать 0,5 г при клиренсе эндогенного креатинина 50-60 мл/мин и 0,4 г при снижении клубочковой фильтрации до 40 мл/мин.

ГЕНТАМИЦИН (гарамицин) обладает широким спектром антимикробной активности. По характеру действия близок к аминогликозидам 1-го поколения, однако эффективность действия на стафилококки, бруцеллы и другие микроорганизмы у него выше. В отличие от аминогликозидов 1-го поколения гентамицин активно действует на синегноиную палочку. Существует различие в концентрациях гентамицина, действующих бактериостатически и бактерицидно, но оно не так уж велико: при его дозах, приближенных к максимальным значениям, возможен бактерицидный эффект, что дает основание применять его при сепсисе в фазе напряжения и катаболической фазе как один из основных антибиотиков. Не действует он на стрептококки и энтерококки.

По основным фармакокинетическим параметрам гентамицин мало отличается от аминогликозидов 1-го поколения. Терапевтическая концентрация его в крови (5-8 мкг/мл) поддерживается в течение 6-8 ч. При повторных инъекциях через 8 ч отмечена тенденция к кумуляции антибиотика, которая увеличивается при почечной недостаточности. Распределение гентамицина по органам и тканям подвержено значительным индивидуальным колебаниям и зависит как от величины вводимой дозы, так и от других факторов. Характерно, что 20-50% гентамицина проникает в норме через ГЭБ, а также в кости, мокроту, ткани предстательной железы, где концентрация препарата равняется его уровню в крови. Он проходит через плаценту, и его концентрация в сыворотке плода составляет 50-100% содержания препарата в крови матери. В бронхиальном секрете накапливается до 25-50% сывороточной концентрации; при этом накопление происходит медленно, а элиминация из бронхиального дерева осуществляется быстро. Гентамицин не метаболизируется в организме и выделяется почками путем клубочковой фильтрации в течение 24 ч. Выводится с мочой 40-100% суточной дозы. Антибиотик в небольших количествах выделяется с желчью. При деструктивной пневмонии доза препарата достигает 2,4-3,2 мг/кг в сутки и более (до 5 мг/кг). Увеличение дозы должно сопровождаться контролем концентрации гентамицина в крови и функции почек, повторными аудиометрическими исследованиями. Не рекомендуется применять препарат более 10-14 сут без тщательного контроля за побочными эффектами. Терапевтическая концентрация гентамицина в крови 5-12 мкг/мл.

Гентамицин показан при сепсисе, вызванном устойчивыми штаммами стафилококков, синегнойной палочкой, группой протея, сочетанием этих возбудителей. Токсичность его относительно низкая. Однако необходимо помнить, что гентамицин - антибиотик “резерва”, и назначение его без строгих показании может привести в дальнейшем к “бессилию врача перед возбудителем инфекции”. Другие показания - инфекции дыхательного тракта, хирургические заболевания, менингит, кожные заболевания и т.д. Его назначают только при тяжелом течении инфекционного заболевания, вызванного, в частности, смешанной микрофлорой до определения антибиограммы возбудителей.

ТОБРАМИЦИН (обрацин, тобрамицетин, небцин, обрамицин) по спектру антимикробного действия аналогичен гентамицину. По отношению к Р.aeruginosa тобрамицин в 2-4 раза эффективнее гентамицина, но уступает ему в активности при действии на стафилококки, клебсиеллу, серрацию и протей.

Белками сыворотки крови тобрамицин не связывается. По основным фармакокинетическим характеристикам он похож на гентамицин. При внутримышечном введении хорошо всасывается. Пик концентрации тобрамицина в крови фиксируется через 30 мин - 1 ч и составляет 2,5-2,7 мкг/мл (при введенной дозе 50 и 75 мг соответственно). Т1/2 - 2-2,5 ч. При повторных введениях препарата через 8 ч в дозах 25 и 50 мг или по 100 мг через 12 ч кумуляции его в организме не наблюдается. Дозу от 2 до 4-5 мг/кг вводят 3-4 раза в сутки в течение 7-10 дней.

При внутривенном введении тобрамицина его Т1/2 равен 1,6 ч. Пик концентрации при этом составляет не более 12 мкг/мл. Внутривенно капельно вводят 100 мг препарата в течение часа, при этом концентрация его в крови достигает 5 мкг/мл. Через 2 ч после окончания инфузии концентрация снижается до 3,6 мкг/мл.

При нарушении функции почек выведение препарата замедляется, а концентрация его в крови возрастает. При клиренсе креатинина менее 2 мл/мин Т1/2 может составлять 56 ч, при 5-10 мл/мин - 20-36 ч. Тобрамицин хорошо проникает в большинство тканей; наибольшее количество его обнаруживается в почках, наименьшее - в тканях мозга. У больных кистозным фиброзом его концентрация достигает 5-10 мкг/мл. С почками выводится за сутки 90% препарата в биологически активной форме. При приеме внутрь он не всасывается. При гемодиализе, периодически проводимом у больных, концентрация антибиотика в крови снижается в среднем на 50%. Терапевтическая безопасная концентрация препарата в крови 5-12 мкг/мл.

Показания к применению тобрамицина те же, что для гентамицина. Антибиотик используют как резервный препарат при лечении инфекций, вызванных устойчивыми штаммами P.aeruginosa. При тяжелом течении инфекционного процесса и необходимости немедленного химиотерапевтического вмешательства тобрамицин в комбинации с бета-лактамными антибиотиками можно назначать до установления бактериологического диагноза и определения антибиограммы возбудителя.

СИСОМИЦИН (в медицинской практике применяют сульфат сисомицина) по фармакодинамическим особенностям аналогичен гентамицину, но превосходит его в активности при действии на штаммы Proteus, особенно индолотрицательные, а также синегнойную палочку, Klebsiella и Enterobacter.

Белками сыворотки сисомицин связывается на 25%, при приеме внутрь препарат всасывается плохо. После внутримышечного введения поступает в кровь быстро, его максимальная концентрация в крови достигается через 30 мин. Т1/2 составляет 2-2,5 ч. Однократно введенная доза 1 мг/кг создает пик концентрации в крови 5 мкг/мл, доза 2 мг/кг - 8 мкг/мл. Суточную дозу сисомицина делят на 2 приема, в тяжелых случаях - на 3-4 приема. Концентрация сисомицина в крови снижается медленно - в течение 8 ч. При внутривенном быстром введении препарата в дозе 1 мг/кг максимальная концентрация его в крови достигает 5,8 мкг/мл. В тяжелых случаях в первые 2-3 дня назначают максимальную дозу препарата, затем ее снижают и переходят на внутримышечное введение. Кумуляции сисомицина в организме не происходит. При нарушении функции почек необходима коррекция дозы. По характеру распределения в тканях и средах организма препарат близок к гентамицину. Он плохо проникает через ГЭБ. Выводится из организма почками в неизменном виде (80-84%).

Показания к применению сисомицина те же, что для гентамицина. Его назначают также при лечении гнойно-септических состояний у больных лейкозами, злокачественными новообразованиями, возникшими на фоне цитостатической терапии, - при применении иммунодепрессантов.

АМИКАЦИН (амикин, биклин) обладает широким спектром действия, как и другие новые аминогликозиды, но не действует на большинство анаэробов. Превосходит по активности гентамицин и другие аминогликозиды по воздействию на Klebsiella и Providencia. Гентамицин- и тобрамицинустойчивые штаммы грамотрицательных бактерий, в том числе P.aeruginosae, чувствительны к амикацину.

При приеме внутрь амикацин не всасывается из желудочно-кишечного тракта, при внутримышечном введении всасывается медленнее, чем гентамицин. Пик концентрации в крови наблюдается через 1 ч при вводимых дозах 0,5 и 0,25 г и составляет 20 и 11,3 мкг/мл соответственно. Суточную дозу 15 мг/кг делят на 2- 3 приема. Т1/2 - 2-2,4 ч. Назначают по 7,5 мг/кг каждые 12 ч или 5 мг/кг каждые 8 ч. В мокроте амикацин накапливается плохо: до 2,3-8,4 мкг/мл, хотя в плевральную жидкость проникает до 80% сывороточной концентрации. Продолжительность курса лечения 7-10 дней, а при необходимости и дольше. При внутривенном введении препарата максимальная суточная доза составляет 15 мг/кг. Терапевтическая безопасная концентрация в крови составляет 15-25 мкг/мл.

Амикацин показан при тяжелых инфекционных заболеваниях, вызванных преимущественно грамотрицательными бактериями. Высокая чувствительность к амикацину большинства возбудителей гнойной инфекции обусловливает возможность применения препарата до выделения возбудителя и определения его чувствительности к препарату. Антибиотик активен при инфекциях, вызванных гентамицин- и тобрамицинустойчивыми штаммами грамотрицательных бактерий. Амикацин целесообразно назначать и как средство первоначальной терапии при подозрении на смешанную инфекцию, вызываемую стафилококками и грамотрицательными бактериями, а также при стафилококковой инфекции в случае непереносимости других антибиотиков.

НЕТИЛМИЦИН (нетиллин) по антимикробному спектру действия аналогичен сисомицину, амикацину, гентамицину. Известны случаи, когда возбудители, устойчивые к амикацину, были чувствительны к нетилмицину. Нетилмицин активно действует главным образом на возбудителей, которые инактивируют аминогликозиды путем фосфорилирования или аденилирования. Преимуществом над другими аминогликозидами является меньшая ото- и нефротоксичность препарата.

Нетилмицин вводят только парентерально. При сравнении его с другими аминогликозидами по основным параметрам не выявляется особенных различий, дозы при лечении инфекций мочевого тракта должны быть ниже, а для системных заболеваний - выше. При массе тела пациента 40-60 кг вводят по 100 мг через каждые 12 ч. Концентрация препарата в сыворотке крови не должна быть выше 16 мкг/мл. Нетилмицин не метаболизируется в организме. Экскретируется преимущественно путем клубочковой фильтрации. После многократного приема количество нетилмицина, экскретируемое мочой, приближается к ежедневно вводимой дозе препарата. После введения препарата небольшие его количества определяются в моче в течение недели. У пациентов с нарушенной функцией почек снижается концентрация нетилмицина в моче. Константа скорости элиминации коррелирует с клиренсом эндогенного креатинина, T1/2 в сыворотке - с концентрацией сывороточного креатинина.

Распределение по тканям и жидкостям в организме нетилмицина аналогично распределению аминогликозидов 3-го поколения. Безопасная концентрация препарата в крови - 5-12 мкг/мл.

Показания к применению нетилмицина очень широки:

• при бактериемиях и септицемии, включая сепсис новорожденных, инфекциях урогенитального тракта, тяжелых инфекциях дыхательного тракта, кожи и связочного аппарата, остеомиелите, раневой, предоперационной и внутрибрюшинной инфекциях, инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта;
• для лечения предполагаемой инфекции, вызванной грамотрицательными микробами;
• в случаях, когда возбудитель неизвестен, нетилмицин лучше вводить в комбинации с пенициллинами или цефалоспоринами до получения результатов бактериологического исследования;
• новорожденным при серьезной стафилококковой (сепсис или пневмония) инфекции рекомендуют вводить нетилмицин с пенициллином;
• при наличии факторов риска у хирургических больных для профилактики послеоперационной инфекции.

Противопоказания к применению нетилмицина те же, что и для всей группы аминогликозидов . Нетилмицин нельзя назначать (или надо назначать с большой осторожностью) одновременно с препаратами конкурентного действия и усиливающими его токсические свойства: полимиксином В, колистином, цефалоридином и цефалотином, ванкомицином и всеми аминогликозидами , этакриновой кислотой и фуросемидом, нейромышечными блокаторами, анестетиками и при массивных трансфузиях цитратной крови, с курареподобными средствами. Влияние нетилмицина на беременных не изучено.

К аминогликозидам относят антибактериальные препараты, состоящие из аминосахаров, соединенных с агликоновым фрагментом гликозидной связью. Первый представитель данного класса - стрептомицин - был получен в 1943 г. В последующем из лучистых грибов рода Actinomyces (от одного из представителей этого рода и был выделен стрептомицин) было получено множество более совершенных препаратов аминогликозидного ряда, спектр антимикробной активности которых варьирует в довольно широких пределах. По этой причине возникла необходимость все ныне существующие аминогликозидные антибиотики классифицировать по поколениям:

• I поколение: мономицин, неомицин, стрептомицин, канамицин;
• II поколение: гентамицин, тобрамицин, сизомицин;
• III поколение: нетилмицин, амикацин.

Первое поколение наименее предпочтительно в плане использования в силу относительно узкого спектра активности и более выраженной токсичности.

Механизм действия

Бактерицидный эффект реализуется за счет элиминации синтеза белка в бактериальной клетке (блок на уровне присоединения т-РНК к субъединицам рибосом).

Спектр активности

К аминогликозидам высоко восприимчивы: Гр(-) микроорганизмы, поражающие различные отделы желудочно-кишечного тракта (шигеллы, сальмонеллы, кишечная палочка, энтеробактер, протей и другие), а также возбудитель туберкулеза. Для лечения последнего в настоящее время до сих пор широко применяются аминогликозиды I поколения, так как эффективность этих препаратов в данном случае остается весьма высокой. Аминогликозидам II и III поколений присуща высокая антисинегнойная активность.

Гр(+) кокки и некоторые Гр(-) кокки (менингококк, гонококк) к аминогликозидам проявляют умеренную чувствительность.

Важно запомнить то, что абсолютно нецелесообразно лечить аминогликозидами внегоспитальные формы пневмонии (данный класс антибиотиков не действует на пневмококков), а также инфекции, вызванные анаэробами.

Наиболее часто аминогликозиды назначаются при тяжелых формах инфекций, вызванных Гр(-) аэробами:

• сепсисе;
• менингитах (в том числе и у детей по жизненным показаниям);
• туляремии, бруцеллезе, туберкулезе, чуме, БАК-эндокардите;
• нозокомиальной пневмонии;
• инфекциях мочевыводящих путей (с осторожностью при дисфункции почек) и других органов малого таза в сочетании с антианаэробными антибиотиками.

Для потенциации эффекта аминогликозиды часто назначаются вместе с бета-лактамами. Главный недостаток антибиотиков аминогликозидного ряда - их высокая токсичность . Наиболее выражена ото- и нефротоксичность. Причем эти эффекты у детей развиваются быстрее. Длительное применение аминогликозидов чревато необратимой потерей слуха. Кроме этого, данный класс антибиотиков способен усиливать токсичность других препаратов (петлевые диуретики, местные анестетики, миорелаксанты). Все это в совокупности допускает лишь обоснованное и рациональное применение аминогликозидов у взрослых, а у детей - только по жизненным показаниям.

Противопоказания

Гиперчувствительность к препаратам аминогликозидного ряда, неврит слухового нерва, беременность и период лактации, острая почечная недостаточность, миастения.

Представители класса

Стрептомицин (Streptomycin) - аминогликозид I поколения. Из-за своей сильной ототоксичности в настоящее время используется весьма ограниченно. Не утратил своего значения в терапии туберкулеза (антибиотик выбора), бруцеллеза и чумы.

Канамицин (Canamycinum) - является по своей сути модифицированной версией стрептомицина. Существует в виде моносульфата и сульфата. Обе соли канамицина менее токсичны, нежели стрептомицин, однако до сих пор не являются антибиотиками выбора при лечении туберкулеза. К канамицину прибегают в случае резистентности палочки Коха к противотуберкулезным препаратам I и II рядов. Хорошо действует как на Гр(-), так и на Гр(+) флору, однако если и назначается, то преимущественно для лечения тяжелых Гр(-) инфекций. Неэффективен против анаэробов, грибков и простейших.

Продолжительность курса лечения канамицином зависит от вида заболевания. При острых инфекционных процессах препарат принимают до 1 недели; при хронических - до 20 дней. При туберкулезе длительность курса лечения может составлять более месяца.

Формы выпуска: порошок во флаконах для приготовления парентеральных растворов по 500 или 1000 мг канамицина моносульфата (125000 или 250000 ЕД); ампулы по 5 или 10 мл, содержащие 5%-ный раствор канамицина моносульфата; таблетки по 125 или 250 мг.

Гентамицина сульфат (Gentamycini sulfas) - типичный представитель II поколения аминогликозидов. Менее токсичен, нежели стрептомицин. Может применяться как местно, так и парентерально. Внутримышечно или внутривенно препарат назначается, в том числе, и при внутрибольничной пневмонии после подтверждения чувствительности к гентамицину вызвавшей заболевание флоры. Местно гентамицин используется в виде крема при лечении стрепто- или стафилодермий, фурункулеза; при инфекционных поражениях глаз - в виде глазных капель. Максимальная продолжительность курса лечения гентамицином не должна превышать 14 дней.

Формы выпуска: порошок во флаконах для приготовления парентеральных растворов по 80 мг; ампулы по 2 мл, содержащие 10000, 20000, 40000, 60000 или 80000 МЕ гентамицина; 0,1%-мазь в тубах по 15, 30, 40 или 80 г; 0,3%-глазные капли в тюбиках по 1,5 мл.

Амикацина сульфат (Amikacini sulfas) - наилучший в плане применения и токсичности аминогликозид (III поколение). Используется парентерально при тяжелых инфекциях брюшной полости, органов малого таза, дыхания (нозокомиальная пневмония). Эффективен при инфекционных процессах, вызванных синегнойной палочкой. В терапии туберкулеза является препаратом резерва. Главный недостаток препарата: дороговизна.

Суточная дозировка: максимум 1,5 г/сут. Максимальная продолжительность курса - 10 суток. Помимо возможных нарушений слуха и функции почек амикацин способен угнетать систему кроветворения. Перечень противопоказаний аналогичен таковому для всех поколений аминогликозидов.

Формы выпуска: порошок для приготовления инъекционных растворов по 100, 250 или 500 мг; 12,5%- или 25%-раствор в ампулах по 2 мл; 5%-гель в тубах по 30 г.

80. Аминогликозиды.

Аминогликозиды (аминоциклитолы):

а) первого поколения: Streptomycini sulfas - фл. по 0,25, 0,5 и 1,0 г (+ NaCl, в/м 4 р/д; интратрахеально - в 5-7 мл NaCl); мономицин ; канамицин ; Neomycini sulfas - т. по 0,1 и 0,25 г - 4 р/д, фл. по 0,5 г (50.000) - в дист. воде, мазь - 0,5% и 2% по 15 и 30 г.

б) второго поколения: гентамицин .

в) третьего поколения: тобрамицин ; сизомицин ; Amikacini sulfas - фл. по 0,1, 0,25, 0,5, амп. по 2 мл 5% и 25% р-ров - 2-3 р/д в/м (2-3 мл изот. р-ра) и в/в (200 мл изот. р-ра); нетилмицин ; спектиномицин .

наиболее активные антибиотики аминогликозиды (аминоциклотолы).

I поколения: стрептомицин, канамицин, неомицин.

II поколения: гентамицин.

III поколения: амикацин, нетилмицин, тобрамицин.

Побочные эффекты аминогликозидов.

1. Нефротоксичность – картина интерстициального нефрита

2. Ототоксичность – вестибулярные и кохлеарные расстройства необратимого характера

3. Иногда нервно-мышечная блокада

Механизм действия аминогликозидов связывают с непосредственным влиянием их на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характерен бактерицидный эффект.

Стрептомицин - основным препаратом, применяемым в медицинской практике, является стрептомицина сульфат (см. химическую структу­ру).

Стрептомицин имеет широкий спектр антимикробного действия. Наибо­лее важно его угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудите­лей туляремии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные кок­ки, некоторые штаммы протея, синегнойную палочку, бруцеллы и другие грамотрицательные и грамположительные бактерии. К стрептомицину не чув­ствительны анаэробы, спирохеты, риккетсии, вирусы, патогенные грибы, про­стейшие.

Выводится стрептомицин большей частью почками (путем фильтрации) в неизмененном виде. Незначительная часть выделяется с желчью в кишечник.

Применяют стрептомицина сульфат главным образом при лечении туберкулеза. Кроме того, его используют при лечении туляремии, чумы, бру­целлеза, инфекций мочевыводящих путей, органов дыхания и при других забо­леваниях. Вводят препарат чаще всего внутримышечно (1-2 раза в сутки), а также в полости тела.

Неомицин представляет собой смесь антибиотиков неомицинов А, В и С. Выпускается в виде неомицина сульфата. Обладает широким спектром действия. К нему чувстви­тельны как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы. Нередко неомицин применяют местно. Его назначают при лечении инфи­цированных ран, ряда кожных заболеваний (пиодермии и др.), заболеваний глаз (например, конъюнктивитов) и т.д. С неповрежденной кожной поверхно­сти и слизистых оболочек всасывается незначительно. Наружно неомицин в ряде случаев используют совместно с глюкокортикоидами (например, с синафланом или флуметазона пивалатом). При этом противомикробный эффект со­четается с противовоспалительным.

Применяют гентамицин главным образом для лечения заболеваний, вы­званных грамотрицательными бактериями. Особенно ценен препарат при ин­фекции мочевыводящих путей (пиелонефрите, цистите), сепсисе, при раневой инфекции, ожогах. Пути введения: внутримышечно или наружно.

Гентамицин менее токсичен, чем неомицин. Однако основные неблагопри­ятные эффекты, типичные для аминогликозидов, наблюдаются и при использо­вании гентамицина. Одним из них является ототоксическое действие. В основ­ном гентамицин поражает вестибулярную ветвь VIII пары черепных нервов.

Стрептомицин, гентамицин, амикацин.

СТРЕПТОМИЦИНА СУЛЬФАТ (Streptomycini sulfas).

Стрептомицин - антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces globisporus streptomycini или других родственных микроорганизмов.

Органическое основание: N-метил- a -L- глюкозамидо- b -2-стрептозидострептидин.

Синонимы: Ampistrep, Diplostrep, Endostrep, Strepsulfat, Streptolin, Strepsulfat, Streptomycine sulfate, Streptaquaine, Strycin, Strysolin и др.

Выпускается в виде сульфата.

Дозы исчисляют в весовом выражении или в единицах действия (ЕД); 1 ЕД равна 1 мкг химически чистого стрептомицина основания.

Стрептомицина сульфат обладает широким спектром антимикробного действия. Антибиотик активен в отношении микобактерий туберкулеза, а также большинства грамотрицательных (кишечная палочка, палочка Фридлендера, палочка инфлюэнцы, возбудители чумы, туляремии, бруцеллеза и некоторых грамоположительных (стафилококки) микроорганизмов; менее активен в отношении стрептококков, пневмококков. Не действует на анаэробы, риккетсии и вирусы.

Действует стрептомицин бактерицидно. Эффект связан с подавлением синтеза белка на уровне рибосом в микробной клетке.

При приеме внутрь стрептомицин плохо всасывается и почти полностью выводится через кишечник. При внутримышечном введении всасывается хорошо. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1-2 ч. После однократного введения терапевтической дозы сохраняется в крови в течение 6 - 8 ч. Выводится из организма главным образом почками. При нормальной выделительной функции почек, в организме не накапливается при повторном введении. Однако при нарушении функции почек, выделение замедляется, концентрация в организме повышается и могут развиться побочные (нейротоксические) явления.

Стрептомицина сульфат применяют в качестве основного противотуберкулезного препарата для лечения, главным образом, впервые выявленного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других органов. Ранее леченным больным, препарат целесообразно назначать после лабораторного определения чувствительности к нему выделяемых больным микобактерий.

Назначают также стрептомицина сульфат при гнойно-воспалительных процессах различной локализации, вызванных грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, чувствительными к препарату: при пневмонии, вызванной клебсиеллами (в комбинации с левомицетином), при чуме и туляремии (в комбинации с тетрациклином), бруцеллезе и эндокардите (в сочетании с другими антибиотиками).

Применяют стрептомицина сульфат внутримышечно, а также в виде аэрозолей, интратрахеально, внутрикавернозно (у взрослых).

При лечении туберкулеза, суточную дозу обычно вводят однократно, при плохой переносимости ее можно разделить на 2 введения. Длительность лечения зависит от формы и фазы заболевания (3 мес и более).

При лечении туберкулеза назначают стрептомицина сульфат в комбинации с рифампицином, изониазидом и другими противотуберкулезными препаратами, за исключением канамицина и флоримицина.

При лечении инфекций нетуберкулезной этиологии суточную дозу вводят в 3 - 4 приема с интервалом 6 - 8 ч. Продолжительность лечения 7 - 10 дней (не должна превышать 14 дней).

Раствор готовят перед употреблением.

У больных с нарушенной выделительной функцией почек суточная доза стрептомицина сульфата должна быть уменьшена.

Для применения в виде аэрозолей взрослым 0, 5 - 1, 0 г стрептомицина сульфата растворяют с 4 - 5 мл (при тепловлажной ингаляции в 25 - 100 мл) изотонического раствора натрия хлорида; детям назначают те же дозы, что и при внутримышечном введении.

Внутрикавернозно препарат вводят путем инсуффляции в виде мелкодисперсного порошка и инстилляций 10 % раствора в условиях хирургического стационара 1 раз в сутки в дозе не более 1 г (суммарно) независимо от числа каверн и способа введения.

У больных с гипертонической болезнью и ИБС, лечение начинают независимо от пути введения уменьшенных (до 0, 25 г) доз. При хорошей переносимости дозы могут быть увеличены до обычных.

При лечении стрептомицином (и его производными) могут наблюдаться различные токсические и аллергические реакции: лекарственная лихорадка, дерматит и другие аллергические явления, головокружение, головная боль, сердцебиение, альбуминурия, гематурия; в связи с подавлением микрофлоры кишечника может появиться понос. Наиболее серьезными осложнениями являются поражение VIII пары черепных нервов и связанные с этим вестибулярные расстройства и нарушения слуха (ототоксичность). При длительном применении больших доз может развиться глухота.

Лечение стрептомицином должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением; до и систематически в процессе лечения, необходимо следить за функцией VIII пары черепных нервов, вестибулярного и слухового аппаратов, функцией почек, формулой крови.

При нейротоксических осложнениях (головная боль, парестезии, нарушение слуха), препарат отменяют и проводят симптоматическую и патогенетическую терапию, в частности, назначают кальция пантотенат, тиамин, пиридоксин, пиридоксальфосфат. При возникновении аллергических реакций необходимо прекратить введение препарата и провести десенсибилизирующую терапию. При появлении признаков анафилактического шока должны быть приняты меры для выведения больного из этого состояния.

Редким, но серьезным осложнением при парентеральном введении является блокада нервно-мышечной проводимости, вплоть до остановки дыхания, особенно у больных с нервно-мышечными заболеваниями (например, миастения) или в послеоперационном периоде на фоне остаточного действия недеполяризующих мышечных релаксантов. При первых признаках нарушения нервно-мышечной проводимости следует ввести внутривенно кальция хлорид и подкожно прозерин. При развитии апноэ, больного переводят на искусственную вентиляцию легких.

Противопоказания: заболевания слухового и вестибулярного аппаратов, связанные с воспалением VIII пары и черепных нервов и развившиеся после перенесенного отоневрита; тяжелые формы сердечно-сосудистой недостаточности (III стадия) и почечной недостаточности, нарушения мозгового кровообращения, облитерирующий эндартериит, повышенная чувствительность к стрептомицину, миастения.

Стрептомицина сульфат нельзя принимать одновременно с антибиотиками, оказывающими ототоксическое действие [канамицин, флоримицин (виомицин), ристомицин, гентамицин, мономицин], а также с фуросемидом и курареподобными препаратами.

Недопустимо смешивание стрептомицина сульфата в одном шприце с антибиотиками пенициллинового ряда и цефалоспоринами.

Детям грудного возраста и беременным препарат назначают только по жизненным показаниям.

Внутрикавернозное введение противопоказано при незаращении плевральной полости в месте введения катетера и прикорневой локализации каверн.

У лиц, длительно соприкасающихся со стрептомицином (фармацевты, медицинские сестры, лица, занятые производством препарата), могут развиться контактные дерматиты.

Во избежание этого, следует соблюдать необходимые меры предосторожности (работа в перчатках, респираторах, защитных очках и т. п).

ГЕНТАМИЦИНА СУЛЬФАТ (Gentamycini sulfas).

Антибиотик, продуцируемый Micromonospora purpurea; является смесью гентамицинов С 1 , С 2 и С 1 a .

Синонимы: Гаpамицин, Birocin, Celermicin, Cidomycin, Garamycin, Garasol, Gentabiotic, Gentalyn, Gentamin, Gentaplen, Gentocin, Geomycine, Lidogen, Miramycin, Quilagen, Rebofacin, Ribomicin, Sulgemicin, Sulmycin, Violyzen и дp.

Относится к группе антибиотиков-аминогликозидов. Оказывает бактериостатическое действие в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе протея, кишечной палочки, сальмонелл и др. Действует на штаммы стафилококков, устойчивые к пенициллину. Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается медленно, однако штаммы, устойчивые к неомицину и канамицину, устойчивы также к этому антибиотику (перекрестная устойчивость.).

Препарат быстро всасывается при внутримышечном введении. После инъекции терапевтической дозы бактерицидная концентрация в крови создается в течение 8 - 12 ч.

Выделяется почками в высокой концентрации в неизмененном виде.

Применяют гентамицин при различных инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами (при пневмонии, бронхопневмонии, плеврите, эмпиеме, перитоните, менингите, септицемии, раневой инфекции и др.). Препарат эффективен при инфекциях мочевых путей (хронический пиелонефрит, цистит, уретрит), простатите.

Гентамицин является одним из основных средств борьбы с тяжелой гнойной инфекцией, особенно вызываемой резистентной грамотрицательной флорой. В связи с широким спектром действия, гентамицин часто назначают при смешанной инфекции, а также в случаях, если возбудитель не установлен (обычно в сочетании с полусинтетическими пенициллинами-ампициллином, карбенициллином и др.).

В ряде случаев гентамицин эффективен при недостаточной активности других антибиотиков.

Применяют гентамицина сульфат внутримышечно, внутривенно (капельно) и местно.

Гентамицин, как и другие антибиотики-аминогликозиды, может оказывать ототоксическое и нефротоксическое действие.

Препарат противопоказан при воспалении слухового нерва. Его нельзя назначать одновременно с другими антибиотиками, оказывающими ото- или нефротоксическое действие. Беременным назначают лишь по жизненным показаниям.

При легких нарушениях выделительной функции почек препарат следует применять с осторожностью (в уменьшенных дозах). Больным уремией и с тяжелыми нарушениями функции почек препарат обычно противопоказан.

Гентамицин обладает способностью блокировать нервно-мышечную проводимость и может действовать подобно курареподобным средствам (см. Канамицин).

Гентацикол (Gentacicolum). Пластины из коллагеновой губки (см. Губка гемостатическая коллагеновая), пропитанные раствором гентамицина сульфата.

Применяют в качестве антисептического средства при инфекциях костных и мягких тканей (остеомиелит, абсцессы, флегмоны и др.), а также для профилактики гнойных осложнений после операций на костях.

Препарат в виде части пластины или 1 - 2 пластин (в зависимости от величины пораженной поверхности) наносят на участок поражения после его хирургической обработки. Пластины постепенно (в течение 14 - 20 сут) рассасываются.

Противопоказания см. Гентамицина сульфат.

Губка антисептическая с гентамицином (Spongia antisepica cum Gentamycino). Сухая пористая масса светло-желтого цвета в виде пластин размером от 50 Х 50 до 60 Х 90 мм.

Показания и противопоказания, способ хранения см. Гентацикол.

АМИКАЦИНА СУЛЬФАТ (Amikacini sulfas)

N"- -0-6-амино-6-дезокси - a -D-глюкопиранозил (1->4)]-О-2-дезокси-D-стрептамина дисульфат.

Синонимы: Amikacin sulfate, Amikin, Amitrex, Buklin, Briclin, Fabianol, Kanimax, Likacin, Lukadin, Sifamic.

Получен полусинтетическим путем из канамицина А.

Является одним из наиболее активных антибиотиков-аминогликозидов. Обладает широким спектром антибактериальной активности. Эффективен в отношении грамположительных и особенно грамотрицательных бактерий.

Применяют внутримышечно и внутривенно. Показания к применению такие же, как для других антибиотикав-аминогликозидов, вводимых парентерально (см. Тобрамицин, Канамицин, Гентамицин, Сизомицин).

Растворы амикацина сульфата готовят непосредственно перед применением. Для внутримышечных введений растворяют содержимое флакона (0, 25 - 0, 5 г) в 2 - 3 мл стерильной воды для инъекций. Для внутривенного введения (вводят капельно со скоростью 60 капель в минуту) готовят такой же раствор, который разводят в 2ОО мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Концентрация раствора амикацина при введении в вену не должна превышать 5 мг в 1 мл.

При нарушении выделительной функции почек дозу снижают или увеличивают интервалы между инъекциями.

В случае отсутствия лечебного эффекта в течение 5 дней переходят на лечение другими препаратами.

Возможные осложнения и противопоказания такие же, как при применении других антибиотиков-аминогликозидов.

Современная фармацевтика производит большое разнообразие различных антибиотиков. Некоторые из них на рынке появились относительно недавно, а какие-то работают и спасают жизни людей много десятилетий подряд.

С далекого 1943 года в медицине стали применяться препараты из группы аминогликозидов, многие из них не потеряли своей актуальности и сейчас.

Общее описание группы медикаментов

Аминогликозиды – это класс антибиотиков получаемых либо природным путем из дрожжевых грибов, либо полусинтетическим, сочетая природные части с компонентами химического производства. Названы из-за того, что в их химическом строении молекулы есть аминосахариды.

Сейчас класс аминогликозидов насчитывает около десятка чисто природных антибиотиков, полученных из гриба актиномицета, а также несколько полусинтетических препаратов, произведенных из природных, путем их химического совершенствования.

Основа влияния на патоген у всех антибиотиков этой группы одинаковая – они ингибируют белковый синтез в рибосомах бактерий, тем самым делая возможность существования клетки микроорганизма невозможной. Итогом является полное разрушение микроба, то есть бактерицидный эффект.

В настоящее время известно 4 поколения аминогликозидов.

1. К первому относятся: Канамицин, Мономицин, Стрептомицин и Неомицин.
2. Второе поколение представлено только одним препаратом – Гентамицином.
3. Третье поколение включает: Тобрамицин, Сизомицин, Нетилмицин и Амикацин.
4. Четвертое самое новое поколение имеет в составе только один Изепамицин.

Все аминогликозидные антибиотики имеют широкую активность в отношении возбудителей. В большей степени от их воздействия гибнет грамотрицательная флора.

Представители этой флоры, которые высокочувствительны к аминогликозидам, представлены ниже:

Список можно продолжить менее известными и более редко встречающимися энтеробактериями, протеусом и многими другими. Имеют чувствительность, но в меньшей степени и грамположительные кокки – стафилококки и стрептококки.

Основные фармакокинетические особенности

Фармакокинетические особенности у всех препаратов группы аминогликозидов сходные. При приеме внутрь они не всасываются и создают бактерицидные концентрации только в просвете кишки. В большинстве случаев их применяют парентерально.

Средняя продолжительность действия лекарств около 10-12 часов, в связи с чем их нужно применять не менее двух раз в сутки.

Основные органы и ткани, где создаются наиболее активные концентрации лекарств, представлены ниже:

В организме аминогликозиды практически не трансформируются, выводятся с почками в неизмененном виде. При этом в моче определяются высокие концентрации лекарств. Аминогликозиды практически не поступают в желчь, бронхиальный секрет и грудную железу. Там не создаются эффективные дозы препаратов, в связи с чем, использование при бактериальных процессах в этих органах, представляется нецелесообразным.

Побочные проявления при приеме

Все антибиотики данной группы оказывают значительное токсическое действие. Главные органы, страдающие от воздействия этой группы препаратов, представлены ниже:

Остальные нежелательные явления выражены в меньшей степени. Гораздо реже, чем пенициллины, могут вызвать аллергические реакции. Все лекарства группы аминогликозидов проникают через плаценту и могут нанести вред развивающемуся плоду в виде необратимой глухоты. Поэтому при беременности данные лекарства не используются. Так же обстоит ситуация и с кормлением грудью.

Во избежание развития проблем с жизненно важными органами ребенка, при лактации аминогликозиды запрещены.

Какие лекарства применяются наиболее часто?

Названия наиболее часто используемых препаратов и их краткая характеристика приведены ниже.

Канамицин

Препарат первого поколения, регулярно применяется и в настоящее время.

Вводится либо внутривенно, либо внутрь полостей. Основные показания к применению препарата следующие:

• туберкулез легких;
• гнойные осложнения после операций;
• абсцесс легкого;
• сепсис;
• тяжелая ожоговая инфекция.

Из-за высокой токсичности и наличия более качественных препаратов, применяется ограниченно. Средняя разовая доза 500 мг, суточная 1.5 грамма. Кратность введения не менее двух раз.

Помимо повреждения органов слуха и почек, может негативно воздействовать на систему кроветворения, вызывая нарушение выработки всех форменных элементов крови, а также на желудочно-кишечный тракт. Абсолютные противопоказания для препарата следующие:

• любая патология слухового нерва;
• беременность;
• тяжелая патология почек;
• непереносимость действующего вещества.

Препарат применяется парентерально и наружно. Парентеральное применение ограничено, так его вытеснил менее токсичный и более эффективный Амикацин. Монотерапия Гентамицином не применяется.

В сочетании с антибиотиками, влияющими на грамположительную флору, используется для лечения пневмонии, гнойных процессов в плевральной полости.

Кроме того, возможно использование при воспалительных процессах почек и остеомиелитах.

Вводится лекарство в суточной дозе 240 мг для взрослого пациента. Желательная кратность применения – не менее трех раз, но допустимо введение всей дозы однократно. При местном применении используется в виде мазей и капель для офтальмологического лечения, и мазей для лечения инфицированных ран.

Помимо противопоказаний, характерных для канамицина, лекарство нельзя применять при миастении.

В пожилом возрасте, у детей до года, особенно родившихся недоношенными и беременных лучше воздержаться от применения лекарства, так как влияние на почки и слух у этих категорий людей особенно негативное.

Это самый популярный препарат из группы аминогликозидов. Его спектр активности более широк за счет влияния на грамположительную флору.

Его используют при многих гнойных инфекциях, включая:

• перитонит;
• менингит;
• сепсис;
• эндокардит;
• пневмонию;
• абсцесс легкого.

Удобная внутривенная дозировка в виде однократного введения в сутки (1.5 грамм) обеспечивает стойкий 24-часовой эффект. Можно применять и внутримышечно.

По сравнению с другими аминогликозидными препаратами, оказывает меньше токсических влияний на организм. Не влияет на систему крови. Гораздо реже вызывает повреждение слуха и почек, процессы в большинстве случаев обратимы. Нельзя применять при беременности и любой патологии слухового нерва.

Тобрамицин имеет широкое применение только в офтальмологии. Системное его использование сопряжено с дороговизной лекарства и отсутствием преимуществ перед Амикацином. Тем не менее, у больных муковисцидозом он является препаратом выбора.

Изепамицин в России в настоящее время только проходит регистрацию. Препарат имеет более стойкий эффект в отношении синегнойной палочки и, вероятно, будет антибиотиком резерва при неэффективности других препаратов.

Таким образом, препараты группы аминогликозидов широко представлены в современной фармакологии. Имея широкий спектр активности, они могут быть полезны при тяжелых гнойных процессах в организме пациента.

Тем не менее, лекарства токсичные, бесконтрольное их применение, особенно в домашних условиях, недопустимо.

12. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИБИОТИКОВ ГРУППЫ АМИНОГЛИКОЗИДОВ

Аминогликозиды – бактерицидные антибиотики широкого спектра действия ,группа антибиотиков c общим в химическом строении наличием в молекуле аминосахара, соединенного гликозидной связью с аминоциклическим кольцом. Основное клиническое значение заключается в активности в отношении аэробных грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, энтеробактеров, серраций) и стафилококков (в том числе

метициллинрезистентных). Они обладают более быстрым, чем бета-лактамы действием, очень редко вызывают аллергические реакции, но вместе с тем более токсичны. Анаэробная флора и большая часть грамположительной микрофлоры устойчивы к аминогликозидам.

Первым аминогликозидов был стрептомицин, выделенный в 1944 г. с актиномицеты Streptomyces griseus. В 1957 г. выделен канамицин. На заре эры антибиотикотерапии стрептомицин, вместе с пенициллином, применяли практически бесконтрольно, что способствовало нарастанию устойчивости возбудителей банальных инфекций к нему и появлению частичной перекрестной устойчивости к другим аминогликозидам.

Впоследствии стрептомицин из-за высокой ототоксичности и нефротоксичности, быстрого развития устойчивости к нему большинства возбудителей стали применять почти исключительно в составе комбинированных режимов специфической химиотерапии туберкул ё за , а также некоторых редких, почти ликвидированных в настоящее время инфекций, таких, как чума , а основным применяемым аминогликозидом в остальных клинических ситуациях на долгое время стал канамицин.

Класифицируются аминогликозиды по поколениям (табл. 1).

Таблиця 1

Фармакокинетика

При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), поэтому применяются парентерально (кроме неомицина) – внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально и интраплеврально. У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистых оболочек могут всасываться в ЖКТ. По сравнению с бета-лактамами и фторхинолонами хуже проходят через тканевые барьеры (гематоэнцефалический и т. д.), проходят через плаценту.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости, создают более низкие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Высокие уровни наблюдаются в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе).

После введения всасываются быстро и полностью. Средняя терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 8 часов.

В печени не метаболизируются. Выводятся в неизмененном виде почками . При нормальной функции почек период полувыведения большинства аминогликозидов составляет около 2 ч. У новорожденных в связи с незрелостью почек Т1/2возрастает до 5–8 ч. В процессе выведения почками создаются очень высокие концентрации аминогликозидов в моче, в 5–10 раз превышающие концентрации в плазме крови и, как правило, многократно превышающие минимальные бактерицидные концентрации для большинства грамотрицательных возбудителей мочевых инфекций.

Благодаря этому аминогликозиды высокоактивны при инфекциях мочевых путей (пиелонефритах, циститах, уретритах). При почечной недостаточности период полувыведения значительно увеличивается и может произойти кумуляция (накопление) антибиотика.

Также достаточно высокие концентрации аминогликозидов создаются в эндолимфе внутреннего уха, чем объясняется их избирательное токсическое действие на почки и орган слуха. Вместе с тем именно это свойство делает аминогликозиды препаратами выбора при тяжелом остром бактериальном нефрите и остром лабиринтите (воспалении внутреннего уха).

Аминогликозиды могут всасываться при местном применении на ожоговых поверхностях, язвах или ранах (растворы или мази), при этом может проявиться системная токсичность (ото- или нефротоксичность).

Фармакодинамика

Аминогликозиды имеют бактерицидное действие , которое связано с образования необратимых ковалентных связей с белками 30S-субъединицы бактериальных рибосом, что приводит к нарушению биосинтеза белка в рибосомах, вызывая при этом разрыв потока генетической информации в клетке. Благодаря этому они проявляют быстрый терапевтический эффект при большинстве тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами, и их клиническая эффективность гораздо меньше зависит от состояния иммунитета больного, чем эффективность бактериостатиков. Это делает их одними из препаратов выбора при тяжелых инфекциях, связанных с глубоким угнетением иммунитета.

Спектр активности аминогликозидов

Грам(+) кокки: Стафилококки, включая PRSA и некоторые MRSA (аминогликозиды II-III поколений).

Стрептококки и энтерококки умеренно чувствительны к стрептомицину

и гентамицину.

Грам(–) кокки : Гонококки, менингококки --умеренно чувствительны.

Грам(–) палочки : E.coli, протеи (аминогликозиды I-III поколений), клебсиеллы, энтеробактеры, серрации (аминогликозиды II-III поколений).

P.aeruginosa (аминогликозиды II-III поколений)

Микобактерии : M.tuberculosis (стрептомицин, канамицин и амикацин )

Анаэробы устойчивы .

Для действия аминогликозидов необходимы аэробные условия (наличие кислорода) как внутри бактериальной клетки-мишени, так и в тканях инфекционного очага. Поэтому аминогликозиды не действуют на анаэробные микроорганизмы, а также недостаточно эффективны в органах, где плохое кровоснабжение, в гипоксемичных или некротизированных (омертвевших) тканях, в полостях абсцессов и кавернах.

По степени убывания антибактериального действия аминогликозиды можно расположить следующим образом: амикацин > нетилмицин > сизомицин > гентамицин > тобрамицин > стрептомицин > неомицин > канамицин > мономицин.

Аминогликозиды первого поколения . Широко применяют только канамицин . Стрептомицин в основном используют как противотуберкулезный препарат. Неомицин и мономицин в связи с высокой токсичностью парентерально не применяют и назначают внутрь при кишечных инфекциях, а также для предоперационной «стерилизации» кишечника и местно. Канамицин, наименее токсичный из препаратов первого поколения, уступает аминогликозидам второго и третьего поколения в активности по отношению к пневмококкам, энтерококкам и многим внутрибольничным грамотрицательным штаммам бактерий, не действует на синегнойную палочку.

Аминогликозиды второго поколения активны в отношении синегнойной палочки, действуют на штаммы микроорганизмов, выработавших устойчивость к аминогликозидам первого поколения.

Гентамицин действует на микрофлору, устойчивую к канамицину, некоторые штаммы синегнойной палочки, превосходит тобрамицин по активности в отношении энтерококков и серраций, но уступает ему по антипсевдомонадной активности, обладает большей нефротоксичностью.

Аминогликозиды третьего поколения активны в отношении синегнойной палочки . Вторичную устойчивость к ним микрофлоры встречают значительно реже, чем к препаратам первого и второго поколения.

Тобрамицин по сравнению с гентамицином менее нефротоксичен.

Сизомицин – наиболее активный препарат среди аминогликозидов второго поколения.

Нетилмицин обладает меньшей по сравнению с другими аминогликозидами ото- и нефротоксичностью.

Механизмы резистентности бактерий к аминогликозидам

Устойчивость микроорганизмов к стрептомицину развивается значительно быстрее, чем к другим аминогликозидам, и частично перекрестная. Стрептомицинорезистентные штаммы в большинстве случаев чувствительны ко всем другим аминогликозидам. Штаммы, устойчивые к стрептомицину, мономицину и неомицину, часто

сохраняют чувствительность к гентамицину и другим новым аминогликозидам.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

– Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с бета-лактамами, гликопептидамы или антианаеробнимы препаратами, в зависимости от предполагаемых возбудителей):

1)Сепсис неясной этиологии.

2)Инфекционный эндокардит.

3)Посттравматические и послеоперационные менингиты.

4)Синегнойная инфекция

5)Нозокомиальная пневмония (включая вентиляционную).

6)Пиелонефрит.

7)Интраабдоминальные инфекции.

8)Инфекции органов малого таза.

9)Диабетическая стопа.

10) Послеоперационный или посттравматический остеомиелит.

11)Септический артрит.

– Местная терапия:

12)Инфекции глаз - бактериальный конъюнктивит и кератит.

– Специфическая терапия:

13)Чума (стрептомицин).

14)Туляремия (стрептомицин, гентамицин).

15)Бруцеллез (стрептомицин).

16)Туберкулез (стрептомицин, канамицин).

17)Энтерококковая инфекция (гентамицин).

– Антибиотикопрофилактика:

Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой

кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

Аминогликозиды легко проникают во внеклеточные пространства, а также в плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости. Однако они плохо проникают в спинномозговую жидкость (ликвор) и в жидкие среды глаза, а также в ткани простаты. Поэтому они неэффективны при системном введении при менингитах и энцефалите, офтальмитах, простатитах, даже вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. При менингите и энцефалите, вызванном чувствительными микроорганизмами, может практиковаться эндолюмбальное введение.

Суточные дозы и кратность приема аминогликозидов

Клиническая эффективность аминогликозидов в большинстве случаев зависит от их пиковой концентрации в плазме крови, а не от поддержания постоянной концентрации, поэтому в большинстве клинических ситуаций их можно вводить 1 раз в сутки , при этом снижается нефротоксичность, а терапевтический эффект не изменяется, но при тяжелых инфекциях, таких, как бактериальный эндокардит, сепсис, тяжелые пневмонии, менингит, период новорожденности такой режим введения недопустим и следует отдавать предпочтение классическому режиму, при котором стрептомицин, канамицин и амикацин вводятся 2 раза в сутки, а гентамицин, тобрамицин и нетилмицин – 2–3 раза в сутки.

При однократном введении аминогликозиды лучше всего вводить внутривенно капельно в течение 15–20 мин., так как внутримышечно трудно ввести большой объем препарата.

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть течения инфекции, функция почек. Так как аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости и не накапливаются в жировой ткани, их дозы при ожирении следует уменьшать. В случае превышения идеальной массы тела на 25 % и более дозу, рассчитанную на фактическую массу тела, следует снизить на 25 %. У истощённых пациентов дозу, наоборот, следует увеличить на 25 %.

У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны понижаться. Это достигается либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервалов между введениями.

Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от ряда факторов, для достижения максимального клинического эффекта при уменьшении риска развития побочных реакций проводят терапевтический лекарственный мониторинг . При этом определяют пиковые и остаточные концентрации аминогликозидов в сыворотке

крови. Пиковые концентрации (через 60 мин. после в/м или через 15–30 мин. после окончания в/в введения), от которых зависит эффективность терапии, при обычном режиме дозирования должны составлять для гентамицина, тобрамицина и нетилмицину

не менее 6–10 мкг/мл, для канамицина и амикацина – не менее 20–30 мкг/мл.

Поскольку аминогликозиды выделяются из организма в неизмененном видес мочой, наиболее информативный показатель функции почек клиренс эндогенного креатинина (клубочковая фильтрация). Для правильного выбора дозы аминогликозидов определение креатинина сыворотки крови и расчет его клиренса необходимо проводить перед назначением препарата и повторять каждые 2–3 дня.

Cнижение клиренса креатинина более чем на 25 % от исходного уровня свидетельствует о возможном нефротоксическом действии аминогликозидов, уменьшение более чем на 50 % является показанием для отмены аминогликозидов.

Побочные действия

Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови.

Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня.

Ототоксичность : снижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенность» в ушах.

Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение

аудиометрии.

Вестибулотоксичнисть : нарушение координации движений, головокружение.

Нервно-мышечная блокада : угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц.

Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Нервная система : головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.

Аллергические реакции : сыпь и др. встречаются редко.

Местные реакции : флебит при в/в введении отмечается редко.

Факторы риска развития побочных реакций :

– Пожилой возраст.

– Высокие дозы.

– Длительное применение (более 7–10 дней).

– Гипокалиемия.

– Дегидратация.

– Поражения вестибулярного и слухового аппарата.

– Почечная недостаточность.

– Одновременный прием других нефротоксических и ототоксическое препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, фуросемид и др.).

– Одновременное введение с миорелаксантами.

– Миастения.

– Быстрое внутривенное введение аминогликозидов или их больших доз в брюшную и плевральную полость.

Меры контроля при применении аминогликозидов

– Не превышать максимальные суточные дозы, если нет возможности определять концентрацию аминогликозидов в крови.

– Контролировать функцию почек до назначения аминогликозидов и затем каждые 2–3 дня путем определения креатинина сыворотки крови с расчетом клиренса креатинина.

– Соблюдать максимальную продолжительность терапии – 7–10 дней, исключение составляют бактериальный эндокардит – до 14 дней, туберкулез – до 2 мес.

– Нельзя назначать одновременно два аминогликозида или заменять один препарат другим, если первый аминогликозид применялся в течение 7–10 дней.

Повторный курс можно проводить не ранее чем через 4–6 недель.

– Контролировать слух и вестибулярный аппарат (опрос пациентов, при необходимости аудиометрия).

Меры помощи

Прежде всего - отмена препарата. Нарушения слуха, как правило, бывают необратимыми, тогда как функция почек постепенно восстанавливается. При развитии нервно-мышечной блокады как антидот вводят кальция хлорид.

Беременность . Аминогликозиды проходят через плаценту и могут оказывать нефротоксическое действие на плод. Применение у беременных возможно только по жизненным показаниям.

Кормление грудью . Аминогликозиды проникают в грудное молоко в низких концентрациях. Возможное влияние на микрофлору кишечника ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Неомицин противопоказан у женщин, кормящих грудью, поскольку отсутствуют данные о безопасности его использования в этот период. Другие аминогликозиды следует применять с осторожностью.

При использовании повышенных доз у грудных детей наблюдается

угнетение центральной нервной системы (ЦНС), проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением дыхания или комой. Следует соблюдать осторожность при использовании аминогликозидов у недоношенных и новорожденных. В результате пониженной функции почек у них отмечается более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов.

Гериатрия . У пожилых людей аминогликозиды следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков. У людей пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необходим соответствующий контроль, включая проведение аудиометрии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с бета-лактамными антибиотиками или гепарином вследствие физико-химической несовместимости.

Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливаии больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие нестероидные противовоспалительные препараты, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.