Лейкоэнцефалопатия — это хроническая болезнь, которая имеет способность к прогрессированию, и обусловленная разрушением клеток белого вещества отделов головного мозга. Данная патология приводит к слабоумию у старых людей, или же к деменции.

В 1894 году медик Бинсвангер подробно описал разрушительное действие лейкоэнцефалопатии.

Данная патология имеет название — заболевание энцефалопатия Бинсвангера. В современной медицине все чаще ставят диагноз ПМЛ (прогрессивная мультифокальная патология) — данная лейкоэнцефалопатия имеет этиологию вируса.

Лейкоэнцефалопатия головного мозга — что это такое?

Разрушительная гибель клеток в нервной системе головного мозга, которая спровоцирована гипоксией от недостаточного кровотока в орган приводит к — микроангиопатия. Заболевание лейкоареоз, а также патология инфаркты лакунарного типа изменяют структуру клеток белого вещества.

Данные изменения — это последствия плохой циркуляции кровотока в органе.

Проявления лейкоэнцефалопатии связаны с тяжестью заболевания, и симптоматика зависит от типа патологии. Подкорковый тип очень часто связан с лобными разрушениями, и выявляется в эпилептических припадках.

Патология имеет хроническую форму прогресса со своими рецидивами. Страдают от лейкоэнцефалопатии люди пожилого возраста, но нередки случаи постановки данного диагноза у более молодых пациентов.

Основные причины диффузии головного мозга:

• Недостаточность в головном мозге кровотока (провокатор ишемия);
• Нехватка питания для клеток мозга по причине гипоксии;
• Причины, которые вызваны целым рядом заболеваний.

Этиология патологии Бинсвангера — лейкоэнцефалопатия

Этиология заболевания лейкоэнцефалопатия делится на:

• Этиологию врождённого характера;
• Приобретённый тип этиологии заболевания.

Врождённая этиология лейкоэнцефалопатии — это аномалия в период внутриутробного формирования клеток головного мозга будущего малыша.

Причинами внутриутробного не правильного формирования плода могут быть:

• Недостаток кислорода, который спровоцировал гипоксию клеток головного мозга;
• Инфекционные заболевания у беременной женщины;
• Вирусы, что посредством плацентарной связи попали от матери к развивающемуся ребёнку;
• Если у матери имеется патология иммунодефицита.

Приобретенная этиология лейкоэнцефалопатии может быть при таких болезнях-провокаторах:

• Последствия травмирования клеток мозга;
• Влияние на мозг токсинов;
• После патологии — лучевая болезнь;
• При заболеваниях клеток печени, которые не выводят из системы кровотока все необходимые токсические вещества, что максимально загрязняют биологическую жидкость несущую данные элементы по системе кровоснабжения в головной мозг;
• При злокачественных новообразованиях в органах;
• При болезни лёгких, когда организм не дополучает необходимую дозу кислорода;
• При высоком индексе артериального давления — гипертоническая болезнь;
• При низком индексе артериального давления — гипотония;
• СПИД;
• Лейкоз клеток крови;
• Раковые новообразования в составе крови;
• Патология лимфогранулематоз;
• Туберкулез лёгкого;
• Заболевания онкологического характера — саркоидоз;
• Метастазирования раковых клеток в печеночный орган и в головной мозг.

Код по мкб 10

По международной классификации болезней десятого пересмотра МКБ-10 — данная патология относится к классу:

I67.3 — это прогрессирующая патология сосудистая лейкоэнцефалопатия;

I67.4 — энцефалопатия гипертензивная;

A81.2 — прогрессирующая многоочаговая болезнь — лейкоэнцефалопатия.

Виды патологии

К данной классификации относятся группы патологии лейкоэнцефалопатии. Так как причин данного заболевания множество, поэтому и разновидности данной патологии, тоже имеют свои характерные отличия по этиологии, по своему проявлению и течению.

Можно условно разделить на 3 типа лейкоэнцефалопатии:

• Лейкоэнцефалопатия сосудистого характера;
• Патология гипоксического — ишемического типа;
• Лейкоэнцефалопатия геморрагического типа.

Но часто встречается диффузная многоочаговая форма заболевания.

Лейкоэнцефалопатия сосудистого характера

Причиной сосудистой лейкоэнцефалопатии является гипоксия мозговых сосудов, а также их ишемия. Данная этиология подразумевает неполноценное выполнение своих функций сосудами мозга. Нарушения функциональности мозговых сосудов чаще всего провоцируют нарушения, или же патологии в системе кровотока организма.

В связи с данной этиологией, существует несколько подвидов лейкоэнцефалопатии сосудистого характера:

Лейкоэнцефалопатия венозного типа. К этому типу патологии приводит плохая циркуляция венозной крови ( что это за вид крови). Данный тип заболевания относится к лёгкому и длительному периоду развития. От момента первой симптоматики может пройти несколько календарных лет до очередного этапа развития болезни.

При начальной стадии в легкой степени лейкоэнцефалопатии проводится медикаментозный лечебный курс терапии, который может навсегда избавить больного от патологии.

При запущенной стадии, осложнённая форма заболевания развивается довольно быстро и приводит к необратимым и не излечимым последствиям.

Лейкоэнцефалопатия атеросклеротического характера. Причиной данной разновидности патологии, является атеросклероз артерий. Холестерин образовывает атеросклеротические бляшки на стенках артерий, что приводит к плохому движению по сосудам крови, или же происходит закупорка артерий.

У пожилых пациентов атеросклероз может развиться вследствие не правильной работы органов пищеварительной системы, или от не соблюдения культуры питание — употребление большого количества холестерин содержащих продуктов питания.

При закупоривании мозговых сосудов начинается кислородное голодание клеток мозга. Излечить данный тип патологии можно только при диагностировании ее на ранней стадии возникновения.

Если атеросклеротическая лейкоэнцефалопатия не диагностирована своевременно, она может развиваться стремительно и очень быстро перейти в осложнённую форму, и привести к необратимым процессам в головном мозге и в организме. Это патология субкортикальная атеросклеротическая лейкоэнцефалопатия.

Лейкоэнцефалопатия гипертонического типа. Провокаторами данного типа патологии могут быть: эклампсия сосудов, нефрит почечного типа в острой фазе развития болезни, скачки индекса артериального давления, а также самый опасный провокатор, это гипертонический криз.

Гипертонический криз вызывает острую форму энцефалопатии, что сразу же приводит к необратимым последствиям состояния головного мозга.

Предсказать данный вид течения патологии невозможно. Лейкопатии сосудистого генеза имеет схожую симптоматику с патологией дисциркуляторная энцефалопатия. Точный диагноз лейкоэнцефалопатии, которая выявлена мелкоочаговая вероятно сосудистого генеза, может поставить профильный доктор — невролог, после комплексного диагностического изучения этиологии.

Лейкоэнцефалопатия гипоксического-ишемического типа

Любую лейкоэнцефалопатию сосудистого характера можно отнести и к типу гипоксически-ишемическому, так как каждая из сосудистых типов патологии приводит к гипоксии головного мозга, что провоцирует лейкоэнцефалопатию.

Но данный тип патологии выделен в отдельную категорию при классификации, по причине того, что лейкоэнцефалопатия является осложнённой формой тяжёлых родов у новорождённых малышей.

Гипоксически-ишемический тип энцефалопатии возникает у ребенка в период внутриутробного его формирования, а также при осложнении в период родового процесса.

Развитие данной патологии протекает не предсказуемо, и последствия так же бывают разными. Минимальная потеря функциональности головного мозга у детей может привести к невнимательности малыша, с невозможностью сконцентрироваться и запоминать нужную информацию — это лёгкая степень последствий гипоксически-ишемического типа патологии.

К гипоксически-ишемическому типу очагов лейкопатии в головном мозге можно отнести и перинатальную форму лейкоэнцефалопатии.

Данная энцефалопатия развивается по принципу взрослого заболевания, только существует единственная разница — ее возникновение произошло в утробе матери, или же в первое время сразу после момента рождения.

Геморрагический тип лейкоэнцефалопатии

Данный тип патологии мозга возникает от авитаминоза клеток мозга. Недостаток витамина тиамин приводит к развитию мультифокальной лейкоэнцефалопатии геморрагического характера.

Данный тип патологии протекает так же, как происходит развитие других типов энцефалопатии, но этиологией данного типа, являются:

• Патология в пищеварительной системе, которая спровоцировала анорексию;
• Длительный рвотный рефлекс и большое количество рвотных отделений из организма;
• Гемодиализ;
• Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Данная патология относится к смертельно опасным видам болезни и вызвана папилломавирусом. Довольно часто приводит к смертельному исходу. Это патология, которая развивается более чем у 50,0% больных СПИДом.

Прогрессирующая многоочаговая форма лейкоэнцефалопатии проявляется:

• Паралич тела;
• Гемианопсия одностороннего типа;
• Парез периферического отдела;
• Дефект сознания личности;
• Синдромы экспирамидных видов.

Инвалидизация при данном типе патологии приходит довольно быстро, так как ее развитие происходит стремительно на фоне сниженного иммунитета. Происходит снижение функциональности двигательного аппарата, речевого и слухового аппарата.

В период прогрессирования болезни происходит паралич частей тела и частичный паралич мозга.

Перивентрикулярная форма

Данный тип патологии происходит от гипоксии мозга при хронической недостаточности крови в мозговых сосудах. Участки ишемического поражения находятся не только в белом мозговом веществе, но и в клетках серого вещества.

Локализация данного разрушения происходит в:

• Мозжечке;
• Двухсторонняя патология в лобных отделах коры головного мозга;
• В стволе мозгового органа.

Все отделы мозга, которые подвержены поражению, влияют на развитие двигательных функций. Расстройство данных участков приводит к парализации некоторых частей тела.

У новорождённых детей данный тип лейкоэнцефалопатии развивает патологию — детский церебральный паралич. Это происходит через несколько часов после рождения ребенка.

Лейкоэнцефалопатия, при которой исчезает белое мозговое вещество

Данный тип диагностируется в детском возрасте от 2 календарных лет до 6-летия. Происходит такое исчезновение в коре головного мозга по причине мутации генов. Данная патология имеет единичный неспецифический очаг, или же мелкофокусные очаги, которые поражают все отделы мозга.

Симптоматика данного вида:

• Нет координации в движении;
• Парез конечностей;
• Снижение памяти, или же ее утрата;
• Нарушение зрения — атрофируется нерв зрительного органа;
• Приступы эпилепсии.

У таких детей происходит проблема с потреблением пищи, они сильно возбудимы, а также имеют повышенный мышечный тонус.

Сколько живут при лейкоэнцефалопатии?

Данная патология является самой опасной болезнью клеток головного мозга. При стабильном течении патологии время жизни отмеряно по медицинским прогнозам чуть больше, двух календарных лет.

При остром течении заболевания, которое сразу перешло в осложнённую форму — не более 30 календарных дней.

Средний показатель жизни при поставленном диагнозе лейкоэнцефалопатия — не более 6 календарных месяцев, с момента установления точного типа диагноза патологии. В данной болезни время может решить исход жизни — в положительную сторону, или же привести к смерти.

Чем быстрее проведена диагностика и найдена причина заболевания, тем быстрее можно начать терапию и спасти человеку жизнь.

Особенности заболевания

Лейкоэнцефалопатия — это неизлечимое заболевание головного мозга, которое поражает его белое вещество. Данная патология — это очаговое поражение, а также многоочаговое поражение белого вещества в составе мозга.

Этиология заболевания — это вирусы, которые несут разрушительный характер для организма и в первую очередь поражают клетки головного мозга.

Возникновение патологии происходит от сниженной функциональности иммунной системы, преимущественно у людей глубоко преклонного возраста, а также при поражении организмом патологией иммунодефицита. При СПИДе лейкоэнцефалопатия развивается в любой возрастной категории.

Существует проблема в медикаментозной лечебной терапии данного типа болезни мозга.

Все дело в том, что в головном мозге существует барьер, через который могут попасть в клетки мозга, только препараты, содержащие в основе жиры.

Данные жирорастворимые лекарственные средства способны повлиять на клетки головного мозга, но препараты, которые способны эффективно, и в довольно быстрые сроки излечить лейкоэнцефалопатию, находятся на основе воды. Водорастворимые медикаменты, не способны преодолеть мозговой барьер.

Поэтому на сегодняшний день фармакологические компании не смогли разработать препараты для медицинской эффективной помощи патологии — лейкоэнцефалопатия.

Признаки развития лейкоэнцефалопатии

Признаки многих типов лейкоэнцефалопатии проявляются постепенно. В начале развития появляются приступы забывчивости, рассеянности. Человек испытывает трудности в запоминании информации, в произношении длинных и сложных слов.

Появляется постоянное чувство жалости к себе, и больной много плачет. Интеллектуальная работоспособность мозга значительно снижается.

В дальнейшем развитии патологии появляется бессонница, которая может чередоваться с бесконечным желанием спать. Повышается тонус мышц, что в совокупности приводит к беспочвенной раздражительности больного.

На данном этапе развития болезни появляется сильный шум в ушах, а также непроизвольное подёргивание зрительного нерва, что приводит к необоснованному движению зрачков.

Если не начать комплексную терапию хоты бы на этом этапе, тогда болезнь приведёт до:

• Патологии психоневроза;
• К судорогам мышечных волокон;
• К слабоумию;
• К частичной потере памяти;
• К патологии деменция.

Симптомы лейкоэнцефалопатии

Симптомы данной патологии развиваются внезапно и прогрессируют в быстром темпе, что может привести больного к таким признакам заболевания:

• Паралич бульбарного типа;
• Синдром Паркинсона;
• Нарушена походка;
• Происходит тремор рук;
• Проявляются признаки дрожания тела.

Пациенты с такой симптоматикой не осознают о своей патологии и о поражении мозга, поэтому своевременно необходимо родственникам заставить таких людей пройти диагностирование, чтобы знать, как лечить заболевание.

Диагностика

Чтоб установить диагноз лейкоэнцефалопатия клеток тканей головного мозга, необходимо пройти ряд диагностических исследований:

• Визуальный осмотр доктора невролога и сбор анамнеза;
• Лабораторный клинический анализ крови (общий);
• Анализ состава крови на присутствие в ней психотропных элементов, алкоголя, и наркотиков содержащих веществ;
• МРТ и КТ (томографии – компьютерная, или магнитно-резонансная) для выявления очага в отделах головного мозга;
• Инструментальная диагностика методом электроэнцефалографии, позволит выявить снижение мозговой активности клеток органа;
• Допплерография — это методика, при которой выявляется патология, и нарушения в системе кровотока, а также мозговых сосудах;
• ПЦР анализ на выявление вируса в составе организма. По данному анализу определяется ДНК вируса-провокатора;
• Биопсия клеток головного мозга;
• Пункция цереброспинальной жидкости.

Если выявляется, что провокатором лейкоэнцефалопатии есть вирусы, тогда проводится еще диагностика методом электронной микроскопии клеток головного мозга.

Дифференциальное диагностическое исследование проводят при следующих патологиях:

• Заболевание токсоплазмоз;
• Патология криптококкоз;
• Деменция при ВИЧ;
• Заболевание лейкодистрофия;
• Болезнь лимфома ЦНС;
• Патология панэнцефалит склерозирующий подострого типа;
• Рассеянный вид склероза.

Медикаментозная терапия лейкоэнцефалопатии

Лейкоэнцефалопатия — это патология, которая является неизлечимой. Цель медикаментозного лечения — это приостановить прогрессирование заболевания и продлить пациенту несколько лет жизни.

Лечить данную патологию необходимо комплексно с применением медикаментов, а также:

• Физиотерапия;
• Лечебная физкультура;
• Массаж;
• Мануальная терапия;
• Лечение фито препаратами;
• Иглоукалывание.

Медикаментозная терапия подбирается по индивидуальной схеме лечащим доктором:

Общие меры, это:

• Здоровый образ проживания;
• Своевременное лечение всех патологий системы сосудов;
• Культура питание и отказ от пагубных привычек;
• Адекватные нагрузки на организм;
• Заниматься профилактикой и лечением патологий, которые стали провокаторами лейкоэнцефалопатии.

Данная патология неизлечима и прогноз на жизнь зависит от своевременной диагностики и прогрессирования заболевания.

При минимальном, или же не правильном лечении, заболевание прогрессирует быстрее — прогноз неблагоприятный, не более 6 календарных месяцев.

При проведении медикаментозной терапии вирусов — продолжительность жизни увеличивается на 12 — 18 календарных месяцев.

«ОБЗОР Инфекция головного мозга вирусом JC A. K. Bag, J. K. Cur, РЕЗЮМЕ: С тех пор как инфекция головного мозга вирусом JC была P. R. Chapman, описана впервые, в...»

Инфекция головного мозга вирусом JC

РЕЗЮМЕ: С тех пор как инфекция головного мозга вирусом JC была

описана впервые, в эпидемиологии, патогенезе, симптомах и данных

лучевой диагностики произошли значительные изменения. Самое частое

проявление инфекции - прогрессирующая мультифокальная

лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Недавно описаны и другие проявления -

вызванная вирусом JC энцефалопатия (JC-Э), нейропатия зернистых

клеток мозжечка (JC-НЗК) и менингит (JC-М). Хотя основным предрасполагающим фактором реактивации вируса является СПИД, признаки инфекции головного мозга вследствие реактивации вируса все чаще встречаются в отсутствие ВИЧ-инфекции, в том числе на фоне ревматических, гематологических и онкологических заболеваний; при терапии моноклональными антителами; у реципиентов после трансплантации; при первичных иммунодефицитах; а иногда даже в отсутствие иммунодефицита. У ВИЧ-положительных пациентов с ПМЛ, получающих антиретровирусную терапию, после восстановления иммунитета возможно развитие ВСВИ. Этот синдром может иметь очень тяжелые последствия, и его необходимо диагностировать как можно быстрее. Лучевая диагностика играет ключевую роль в диагностике инфекции, оценке эффективности лечения, при наблюдении за прогрессированием заболевания и прогнозе. Данная статья представляет собой обзор современных взглядов на эпидемиологию, патогенез, клиническую картину и все аспекты лучевой диагностики при инфекции головного мозга вирусом JC.

СОКРАЩЕНИЯ: ВААРТ = высокоактивная антиретровирусная терапия; ВИЧ = вирус иммунодефицита человека; вПМЛ = воспалительная ПМЛ; ВСВИ = воспалительный синдром восстановления иммунитета; ИКД = измеряемый коэффициент диффузии;

кПМЛ = классическая ПМЛ; КПН = коэффициент передачи намагниченности; Кр = креатин; НАА = N-ацетиласпартат; НВСВИ = нейро-ВСВИ; ПМЛ = прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; ПМЛ-ВСВИ = ПМЛ, связанная с ВСВИ; ПЦР = полимеразная цепная реакция; РС = рассеянный склероз; СКВ = системная красная волчанка; СМЖ - спинномозговая жидкость; ЦНС = центральная нервная система;

FLAIR = методика FLAIR (обеспечивающая подавление сигнала свободной воды); JC-М = менингит, вызванный вирусом JC; JC-НЗК = нейропатия зернистых клеток мозжечка, вызванная вирусом JC; JC-Э = энцефалопатия, вызванная вирусом JC.

Вирус JC, относящийся к семейству полиомавирусов, впервые был выделен в 1971 г. из головного мозга больного лимфогранулематозом1, хотя само заболевание было описано Astrom et al в 1958 г.2. Вызываемая вирусом демиелинизирующая энцефалопатия позднее получила название прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). До 1980-х гг. ПМЛ считалась крайне редкой оппортунистической инфекцией. Пандемия ВИЧинфекции привела к появлению новой группы пациентов с иммунодефицитом, и распространенность ПМЛ резко выросла. В настоящее время иммунодефицит, вызванный ВИЧ - самый частый фактор, предрасполагающий к клинически выраженной инфекции вирусом JC. Рост распространенности ПМЛ вследствие ВИЧ-инфекции стал причиной интенсивных исследований, посвященных инфекции, вызванной вирусом JC, что улучшило наши представления о меняющейся эпидемиологии и постоянно расширяющемся спектре ее патологических проявлений. Также теперь известно, что картина заболевания по данным лучевой диагностики является более разнообразной и сложной, чем считалось ранее, а новейшие методы терапии ВИЧ-инфекции и ПМЛ оказывают на нее существенное Отделение рентгенологии, кафедра нейрорентгенологии, университет Алабамы при медицинском центре Бирмингема, Бирмингем, Алабама.

Корреспонденцию направлять Asim K. Bag, MD, кафедра нейрорентгенологии, отделение рентгенологии, университет Алабамы при медицинском центре Бирмингема, 619 19th St S, WP-150, Birmingham, AL-35249-6830; e-mail: [email protected] Указывает на свободный доступ к статье для всех желающих по адресу www.ajnr.org DOI 10.3174/ajnr.A2035 влияние. Данная статья представляет собой обзор проявлений инфекции вирусом JC, в том числе ПМЛ, с упором на все большее разнообразие картины лучевой диагностики.

Эпидемиология: группы риска Сейчас стало ясно, что понятие ПМЛ уже не соответствует своему определению. Инфекция вирусом JC уже не является оппортунистической инфекцией, связанной только с ВИЧинфекцией и лимфопролиферативными заболеваниями. Хотя примерно 80% случаев ПМЛ вызваны ВИЧ, она все чаще встречается в отсутствие ВИЧ-инфекции3.

Вирус JC - очень распространенный патоген; в качестве основных путей передачи предлагались как воздушно-капельный, так и алиментарный, вследствие употребления зараженной вирусом воды4,5. Первичная инфекция, скорее всего, бессимптомна; у 85% взрослого населения есть антитела к вирусу, что указывает на предшествующее заражение и, возможно, латентную инфекцию6. Как правило, для реактивации вируса требуется тяжелая недостаточность клеточного иммунитета (T-лимфоцитов)6. Подавление клеточного иммунитета при ВИЧ-инфекции - наиболее частая причина реактивации вируса JC: ВИЧинфицированные составляют примерно 80% пациентов с ПМЛ. Реже причиной развития ПМЛ становятся гемобластозы (13%), трансплантация внутренних органов (5%) и аутоиммунные заболевания, при которых назначают иммуномодуляторы (3%)6.

Эпидемиологическое описание инфекции вирусом JC основывается на ПМЛ, поскольку это наиболее частое проявление инфекции.

ПМЛ на фоне ВИЧ-инфекции В настоящее время иммунодефицит, вызванный инфекцией ВИЧ-1/СПИДом - наиболее частое состояние, провоцирующее реактивацию вируса JC и развитие ПМЛ. Относительно ПМЛ на фоне инфекции ВИЧ-2 есть лишь отдельные сообщения7,8, что может быть связано с различиями в региональной распространенности ВИЧ-2: он значительно чаще встречается в Африке, чем в развитых странах Европы и Северной Америки7. Чтобы подтвердить диагноз ПМЛ, требуются сложные современные технологии, не всегда доступные в большинстве развивающихся стран, и поэтому частота ПМЛ может быть искусственно заниженной.

Основой лечения ВИЧ-инфекции сегодня стала ВААРТ, благодаря которой продолжительность жизни больных заметно выросла. ВААРТ привела к значительному снижению частоты ПМЛ9. До ее внедрения ПМЛ развивалась у 3–7% пациентов с ВИЧ-1, и на ее долю приходилось до 18% поражений ЦНС со смертельным исходом10,11. Частота ПМЛ снизилась с 0,7 на 100 человек за год наблюдений в 1994 г. до 0,07 в 2001–2002 гг.11. В отличие от многих других оппортунистических инфекций ЦНС, инфекция вирусом JC развивается на ранних стадиях СПИДа при числе лимфоцитов CD4 200 мкл–1 и может развиться на фоне ВААРТ12. Годичная выживаемость у ВИЧ-инфицированных с ПМЛ также значительно выросла, с 0–30% до появления ВААРТ до 38–62% на ее фоне13,14. Однако согласно исследованию, проведенному в 2005 г., ПМЛ все еще является второй про распространенности (14%) причиной смерти от СПИДа, уступая только неходжкинской лимфоме14.

ПМЛ при гемобластозах и злокачественных опухолях Впервые ПМЛ была описана в 1958 г. у пациентов с хроническим лимфолейкозом и лимфогранулематозом2. Масштабный обзор Garcia-Suarez et al15 охватывает все описанные в период с 1958 по 2004 гг. случаи ПМЛ на фоне лимфопролиферативных заболеваний. В частности, описано развитие ПМЛ на фоне хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза, неходжкинской лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема, множественной миеломы и грибовидного микоза. Основными факторами риска ПМЛ в этих случаях являются лимфогранулематоз в отсутствие лечения, терапия структурными аналогами пуринов и трансплантация стволовых клеток.

ПМЛ после трансплантации внутренних органов Трансплантация органов, при которой иммунитет подавляется искусственно, нередко становится причиной ПМЛ. Медиана времени до развития заболевания составляет 17 мес, при трансплантации почки несколько дольше, поскольку в этих случаях иммуносупрессию проводят не так агрессивно16. ПМЛ описана также после трансплантации стволовых клеток - как аутологичной, так и аллогенной17.

ПМЛ при ревматических заболеваниях В недавнем обзоре Calabrese et al18 рассмотрены 37 случаев ПМЛ на фоне ревматических заболеваний. Все пациенты до развития ПМЛ получали те или иные иммунодепрессанты.

Чаще всего (65%) ПМЛ развивалась на фоне СКВ, а также на фоне ревматоидного артрита, гранулематоза Вегенера, дерматомиозита, полимиозита и системной склеродермии. Есть также сообщения о ПМЛ у пациентов с синдромом Шегрена19 и саркоидозом20, не получавших иммунодепрессантов, в обоих случаях - на фоне лимфопении. До конца не ясно, что спровоцировало ПМЛ в этих случаях, лимфопения или ревматическое заболевание.

ПМЛ при терапии моноклональными антителами В последние годы моноклональные антитела применяются при лечении самых разных иммунных заболеваний. Некоторые из них подавляют иммунитет, что предрасполагает к развитию ПМЛ. В медицинской литературе широко обсуждается связь между ПМЛ и применением натализумаба (моноклональное антитело против 4-интегрина, относящегося к семейству молекул адгезии; применяется главным образом при лечении РС и болезни Крона)21-23. Другие моноклональные антитела, с применением которых связывают развитие ПМЛ – эфализумаб24 (моноклональное антитело к CD11a, применяется главным образом при лечении псориаза) и ритуксимаб25 (моноклональное антитело к CD20, применяется при лечении различных заболеваний). Описано 57 случаев ПМЛ у пациентов, получавших ритуксимаб при гемобластозах (главным образом при неходжкинских лимфомах (n = 50), ревматоидном артрите (n = 1), СКВ (n = 2) и аутоиммунных гематологических заболеваниях (n =4))26,27.

ПМЛ при идиопатическом иммунодефиците ПМЛ описана также у пациентов с первичным иммунодефицитом - чаще всего с идиопатической CD4-лимфоцитопенией28-30, а также с вариабельным неклассифицируемым иммунодефицитом31,32.

ПМЛ при минимальных нарушениях иммунитета или в их отсутствие До недавнего времени считалось, что ПМЛ не может развиться в отсутствие тяжелого угнетения клеточного иммунитета. Однако сейчас описаны случаи ПМЛ на фоне менее выраженного иммунодефицита, например, при циррозе печени, ХПН, псориазе, дерматомиозите и даже при беременности6. Кроме того, неоднократно описаны случаи ПМЛ в отсутствие какого-либо иммунодефицита. Крайне важно, чтобы нейрорентгенологи знали о подобных изменениях в эпидемиологии ПМЛ, JC-Э, JC-М и JC-НЗК. JC-Э и JC-НЗК на сегодняшний день описаны только на фоне ВИЧ-инфекции и СПИДа. Интересно отметить, что все случаи JC-М наблюдались в отсутствие ВИЧ-инфекции, в том числе на фоне СКВ и даже при нормальном иммунитете (подробнее описано в разделе «Патогенез»).

Патогенез Вирус JC - ДНК-содержащий двухцепочечный кольцевой вирус, принадлежащий к семейству полиомавирусов. Это небольшой вирус, обладающий икосаэдральной симметрией.

Капсид вируса содержит три вирусных белка: VP1, VP2, and VP3, из них преобладающим является VP1, который может образовывать вирусоподобные частицы, вызывающие иммунный ответ организма33,34.

Патогенез ПМЛ имеет три стадии. Первая - первичная бессимптомная инфекция. Вторая - стойкая латентная вирусная инфекция мочеполовой системы, костного мозга и, возможно, селезенки35.Наличие вируса в костном мозге и его выделение с мочой часто наблюдается при бессимптомном носительстве у людей с нормальным иммунитетом36,37. Есть также предположения, что вирус может персистировать в ЦНС. Третья, последняя стадия инфекции - реактивация вируса и его распространение в организме с предположительно гематогенным путем попадания в ЦНС35. Как именно это происходит и когда, точно не установлено, но гематогенный путь наиболее вероятен; это может происходить на стадии первичной инфекции, на стадии персистенции в периферических тканях, либо при реактивации вируса, на фоне нарушенного клеточного иммунитета38.

На стадии носительства участок вирусной ДНК между ранними и поздними вирусными генами содержит стабильную регуляторную последовательность. При снижении клеточного иммунитета происходит перестройка этой последовательности, приводящая к реактивации вируса, что вызывает инфекцию олигодендроцитов с последующим их лизисом39. Риск ПМЛ особенно высок при сниженном или подавленном клеточном иммунитете (в отличие от случаев, когда нарушен гуморальный иммунитет). Эффекторами клеточного иммунитета являются T-лимфоциты CD8 (иначе цитотоксические T-лимфоциты). Они уничтожают инфицированные вирусами клетки, если узнают должным образом процессированные вирусные эпитопы (вирусные белки или их части, которые распознаются иммунной системой организма). Наличие в крови или СМЖ цитотоксических T-лимфоцитов, специфичных в отношении вируса JC, снижает риск развития заболевания и улучшает прогноз. Таким образом, цитотоксические T-лимфоциты играют ключевую роль в иммунном ответе против вируса40. Четкая связь заболевания с ВИЧ-инфекцией и случаи ПМЛ в отсутствие ВИЧ, на фоне идиопатической CD4-лимфоцитопении, указывают на то, что Tлимфоциты CD4 также играют важную роль в борьбе с инфекцией, вызванной вирусом JC41.

Гуморальный же иммунитет от инфекции вирусом не защищает.

Насколько важна сохранность иммунитета, видно из того, что ПМЛ часто развивается при иммунодефицитах различной этиологии, а также из случаев ее ремиссии с началом ВААРТ42,43. Ремиссия заболевания часто совпадает с ростом числа лимфоцитов CD4 и цитотоксических T-лимфоцитов в крови и СМЖ44–46.

Клинические синдромы при инфекции ЦНС, вызванной вирусом JC До недавнего времени ПМЛ была единственным известным проявлением инфекции ЦНС, вызванной вирусом JC, с неспецифической клинической картиной, но характерными гистологическими признаками и данными лучевой диагностики.

При восстановлении иммунитета под действием ВААРТ у некоторых пациентов возможны резкие изменения в клинической картине, гистологии и данных лучевой диагностики. Эти изменения имеют очень важное клиническое значение, и их следует дифференцировать от классической картины ПМЛ. Кроме того, недавно описаны три новых проявления инфекции. Для более четкого представления все синдромы, связанные с инфекцией вирусом JC, представлены ниже (таблица 1).

кПМЛ Симптомы ПМЛ неспецифичны. Примерно у 25% пациентов ПМЛ становится первым диагностическим критерием СПИДа47. При кПМЛ первыми появляются очаговые неврологические симптомы, характер которых зависит от локализации очагов инфекции.

Чаще всего наблюдаются гемипарезы или гемипарестезии. При поражении затылочных долей головного мозга или зрительной лучистости возможны нарушения зрения; при поражении теменной доли доминантного полушария - нарушения речи; при поражении мозжечка - атаксия или дисметрия и т. п.35. Первоначальные симптомы постепенно нарастают, в зависимости от того, какие области мозга поражаются следующими. Примерно у 20% пациентов со временем развиваются эпилептические припадки48. Возможны также нарушения когнитивной функции. В некоторых случаях на основании одной только клинической картины трудно отличить ПМЛ от ВИЧ-энцефалопатии.

С гистологической точки зрения основным признаком является демиелинизация.

Первоначальные очаги демиелинизации увеличиваются и сливаются. В далеко зашедших случаях возможен некроз с образованием полостей38. Характерный гистологический признак - инфекция олигодендроцитов с их последующим лизисом; олигодендроциты набухшие, с увеличенными базофильными ядрами, содержащими эозинофильные включения, дают положительную реакцию при иммуногистохимическом окрашивании на белки и ДНК вируса JC38. Инфицированные олигодендроциты выявляются в основном растущему краю очага49. При набухании олигодендроцитов межклеточное пространство сокращается, чем объясняются ограничения диффузии по краям очагов при диффузионновзвешенной МРТ. Вирус JC поражает также астроциты, которые тоже резко увеличиваются в размере и имеют большое количество набухших отростков. В таких увеличенных астроцитах выявляются вирусные белки и/или гены. Иногда они содержат многодольчатые гиперхромные ядра, напоминая опухолевые клетки; патологи называют такие клетки «причудливыми астроцитами»50. Еще одна характерная гистологическая черта ПМЛ - очень слабо выраженное воспаление или его отсутствие50. В очень редких случаях наблюдаются кровоизлияния в очагах поражения51.

вПМЛ Как уже было сказано выше, кПМЛ характеризуется отсутствием воспалительных изменений в ткани головного мозга. В редких случаях реактивация вируса и развитие ПМЛ сопровождаются выраженной воспалительной реакцией. Характерна диффузная или очаговая периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация, главным образом Tлимфоцитами CD3, моноцитами или макрофагами, B-лимфоцитами, T-лимфоцитами CD4 и плазматическими клетками52–54. Рентгенологически очаги воспаления характеризуются накоплением контраста и/или смещением структур мозга с вазогенным отеком.

Обычно вПМЛ развивается в двух случаях. Чаще всего она наблюдается на фоне ВСВИ у ВИЧ-инфицированных после ВААРТ (см. раздел «ВСВИ и НВСВИ»). Как можно ожидать, при вПМЛ на фоне ВСВИ неврологические симптомы ПМЛ обычно выражены сильнее. В редких случаях вПМЛ встречается у ВИЧ-инфицированных в отсутствие ВААРТ, а также в отсутствие ВИЧ-инфекции52. При в ПМЛ в отсутствие ВИЧ-инфекции прогноз хуже52.

–  –  –

JC-НЗК Задняя черепная ямка часто поражается как при кПМЛ, так и при вПМЛ. Очаги инфекции обычно затрагивают средние ножки мозжечка и мост, либо полушария мозжечка. Еще одно проявление инфекции вирусом JC, затрагивающее мозжечок - JC-НЗК55, при котором поражаются только зернистые клетки мозжечка, но не олигодендроциты. Поэтому классической картины ПМЛ, с изменениями олигодендроцитов и астроцитов, в данном случае нет. Характерны изолированные мозжечковые симптомы, в т. ч. атаксия и дизартрия.

Полагают, что такая тропность вируса к зернистым клеткам мозжечка связана с уникальной мутацией гена VP1 вируса56.

JC-М При симптомах вирусного менингита анализ СМЖ на наличие ДНК или антигенов вируса JC обычно не проводят. Blake et al57 в 1992 г. впервые описали инфекцию вирусом JC, сопровождавшуюся менингоэнцефалитом, у девочки с нормальным иммунитетом. В поддержку их гипотезы свидетельствовал увеличенный титр IgG и IgM антител к вирусу. В крупном исследовании58 ДНК вируса выявили в СМЖ у 2 из 89 пациентов (19 с ВИЧинфекцией и 70 без нее) с подозрением на менингит58. Оба пациента, у которых была найдена вирусная ДНК, не имели ВИЧ-инфекции. Авторы делают вывод, что при обследовании пациентов с менингитом или энцефалитом необходим анализ на наличие вирусов BK и JC. Viallard et al59 описали пациента, длительно страдающего СКВ, с острым менингитом и отсутствием энцефалита или ПМЛ в анамнезе. При всестороннем обследовании единственным обнаруженным в СМЖ патогеном оказался вирус JC. Авторы заключают, что если у больного СКВ подозревается инфекция ЦНС, дифференциальный диагноз должен включать инфекцию вирусом JC. Нужно немедленно провести анализ СМЖ на наличие вируса посредством ПЦР, чтобы своевременно начать антивирусную терапию.

JC-Э JC-Э60 - недавно описанная форма инфекции ЦНС вирусом JC с проявлениями энцефалита.

Wuthrich et al60 описали пациента с нарушениями высшей нервной деятельности, но без очаговых неврологических нарушений. При гистологическом исследовании было обнаружено преимущественное поражение пирамидных клеток и астроцитов в сером веществе и на границе между серым и белым веществом, с очагами некроза. Авторы выявили обширное поражение пирамидных клеток и, используя двойное иммуногистохимическое окрашивание, показали наличие белков вируса JC в их ядрах, аксонах и дендритах. Хотя на поздней стадии, по данным МРТ, поражается белое вещество, поражение олигодендроцитов было незначительным, и «типичной» для ПМЛ демиелинизации не найдено.

ВСВИ и НВСВИ ВСВИ - парадоксальное ухудшение клинической картины у ВИЧ-инфицированных, получающих ВААРТ. Диагностика часто затруднена, возможности лечения ограничены;

прогноз может быть различным61. Диагноз ВСВИ обоснован при наличии следующих критериев62: ВИЧ-инфицированный на ВААРТ, со снижением уровня РНК ВИЧ-1 и увеличением количества лимфоцитов CD4 от исходных показателей, с симптомами, указывающими на воспаление, а не на ранее или вновь выявленную оппортунистическую инфекцию либо побочное действие препаратов. Когда речь идет о поражении ЦНС, иногда используется термин НВСВИ.

Риск ВСВИ особенно высок у тех, кто впервые получает антиретровирусные препараты63,64.

Среди других факторов риска - длительность и тяжесть иммунодефицита, полиморфизм в генах цитокинов65, высокая вирусная нагрузка перед началом лечения и скорость восстановления иммунитета66. При сравнении различных схем ВААРТ различий в риске ВСВИ не выявлено63. Однако начало ВААРТ вскоре после выявления оппортунистической инфекции может быть прогностическим фактором ВСВИ67.

ВСВИ может развиться на любой из двух стадий восстановления иммунитета после начала ВААРТ68. Первый период наибольшего риска приходится на начальные недели терапии, когда рост числа T-лимфоцитов CD4 в значительной мере обусловлен перераспределением сохранившихся клеток памяти. Вторая фаза восстановления иммунитета характеризуется пролиферацией девственных T-лимфоцитов, обычно 4 – 6 нед спустя, но ВСВИ может развиться и через 4 года после начала ВААРТ69.

Восстановление специфического иммунного ответа под действием ВААРТ способствует распознанию антигенов вируса JC как при уже имеющейся ПМЛ (третья стадия заболевания), так и при персистирующей инфекции (вторая стадия)70. Хотя гистологические критерии еще не разработаны, при ВСВИ часты воспалительные инфильтраты, состоящие из T-лимфоцитов CD8. Вне ЦНС ВСВИ чаще всего вызывается микобактериальными инфекциями71,72, но что касается ЦНС, наиболее частый патоген – вирус JC. Реже выявляются криптококки73,74, вирус простого герпеса и цитомегаловирус68. В редких случаях причиной ВСВИ могут стать аутоиммунные заболевания или новообразования 73.

ПМЛ, связанная с ВСВИ, наблюдается у 18% ВИЧ-инфицированных с ПМЛ75. Как уже говорилось, ПМЛ и ВСВИ с началом ВААРТ могут развиться независимо друг от друга, или же у пациентов с ранее выявленной ПМЛ возможно ухудшение неврологических симптомов вследствие развития ВСВИ после начала ВААРТ76. Хотя демографических различий между этими двумя группами пациентов нет, у второй группы ВСВИ развивается быстрее – вероятно, вследствие более обширной площади очагов поражения77. Большинство случаев ПМЛ, связанной с ВСВИ, характеризуется умеренными симптомами и незначительными признаками воспаления ЦНС.

Типичные гистопатологические признаки ПМЛ, связанной с ВСВИ – гиперплазия серого и белого вещества с глиозом, астроциты с атипичными гиперхромными ядрами, наличие макрофагов, умеренное периваскулярное воспаление, что объясняет накопление контраста при МРТ с контрастированием (в отличие от кПМЛ). Накопление контраста может считаться косвенным маркером ПМЛ, связанной с ВСВИ, однако наблюдается лишь у 56% пациентов77. Следовательно, отсутствие накопления контраста в очагах, характерных для ПМЛ, не может быть основанием для исключения диагноза. К сожалению, на сегодняшний день биохимические маркеры, позволяющие подтвердить развитие ВСВИ, не разработаны.

Таблица 2. Диагностические критерии ПМЛ Диагноз Типичная Типичная ДНК Типичная гистологическая клиническая картина при вируса в картина с наличием вирусной картина лучевой СМЖ ДНК или белков диагностике Подтвержденная + + + ПМЛ Подтвержденная + + - + ПМЛ Предполагаемая + + - ПМЛ Примечание.

+ – присутствует; - – отсутствует.

Как ни парадоксально, ПМЛ, связанную с ВСВИ, лечат назначением глюкокортикоидных препаратов и кратким перерывом в антиретровирусной терапии. При должном лечении глюкокортикоидами исход обычно благоприятный77.

Диагностика Ранняя диагностика ПМЛ и других инфекций ЦНС, вызванных вирусом JC, крайне важна вследствие недавнего расширения группы риска. Несмотря на наличие высокочувствительных тестов для выявления вирусной ДНК и специфичность картины при МРТ, для подтверждения диагноза требуется биопсия головного мозга с гистологическим исследованием. Классические гистологические изменения при кПМЛ и вПМЛ описаны выше. Чувствительность и специфичность биопсии составляет 64–96% и 100%78, соответственно; побочные эффекты наблюдаются в 2,9% случаев, осложнения развиваются в 8,4% случаев79.

Если биопсию провести невозможно (например, у ослабленных пациентов, если пациент не дает согласия, при труднодоступных очагах поражения), диагноз ПМЛ ставится по результатам МРТ головного мозга или при выявлении вирусной ДНК в СМЖ посредством ПЦР.

До внедрения ВААРТ ПЦР была очень чувствительным и специфичным методом диагностики ПМЛ (чувствительность 72–92%, специфичность 92–100%)80. Однако в последнее время достаточно часты отрицательные результаты ПЦР у пациентов со СПИДом при характерных для ПМЛ симптомах и данных МРТ. Возможно, восстановление иммунитета при антиретровирусной терапии приводит к подавлению репликации вируса и снижению концентрации вирусной ДНК в СМЖ42. В результате чувствительность выявления ДНК вируса JC с помощью ПЦР упала до 58%81,82.

С появлением ВААРТ очень важной составляющей диагностики ПМЛ стала лучевая диагностика. Собственно говоря, по новейшим диагностическим критериям, классификация ПМЛ как «подтвержденной» базируется на клинической картине и данных МРТ в сочетании с положительными результатами либо биопсии головного мозга, либо ПЦР (таблица 2)38.

При симптомах и данных МРТ, согласующихся с ПМЛ, и либо наличии вирусной ДНК в СМЖ, либо типичной гистологической картине и наличии вирусной ДНК или белков по данным иммуногистохимического окрашивания ставится диагноз «подтвержденной ПМЛ»

(таблица 2). При типичных симптомах и данных МРТ, но в отсутствие данных о наличии вируса (биопсия или люмбальная пункция не проводились, либо вирусная ДНК в СМЖ не выявлена) ставят диагноз «предполагаемой ПМЛ».

Диагноз JC-НЗК и JC-Э подтверждают путем выявления вирусной ДНК или белков в инфицированных нейронах при двойном иммуногистохимическом окрашивании.

Лучевая диагностика Лучевая диагностика играет ключевую роль в диагностике инфекции вирусом JC и в последующем наблюдении за пациентом. И врачи, и пациенты часто не хотят прибегать к такой инвазивной процедуре, как биопсия головного мозга. Кроме того, ВААРТ снижает диагностическую чувствительность ПЦР СМЖ. Учитывая, что продолжительность жизни у таких пациентов при лечении увеличивается, разбираться в данных лучевой диагностики очень важно.

кПМЛ В конце 1980-х гг. было опубликовано несколько статей, посвященных применению КТ и МРТ при ПМЛ у отдельных пациентов или небольших групп83–86. На КТ обычно выявлялись очаги пониженной плотности в белом веществе (иногда множественные), без смещения структур мозга. Поражения задней черепной ямки с помощью КТ оценить сложно из-за наложения костных структур.

МРТ МРТ является методом выбора при диагностике ПМЛ87. Результаты стандартных методик МРТ изложены в соответствии с распределением и характеристикой очагов поражения.

Распределение очагов поражения Whiteman et al49 в 1993 г. впервые дали систематическое описание картины, наблюдаемой при КТ или МРТ головного мозга у больных ПМЛ, с корреляцией между клиническими и патологическими признаками. Как правило, ПМЛ характеризуется сливным, двусторонним, но при этом асимметричным, супратенториальным поражением белого вещества. Однако поражение может быть односторонним, и может выявляться только один очаг49,88.

Поражения ЦНС можно классифицировать следующим образом.

Поражения белого вещества Супратенториальные. Поскольку вирус JC обладает тропностью к олигодендроцитам, поражаться может любая область мозга. Чаще всего встречается асимметричное многоочаговое двустороннее сливное супратенториальное поражение белого вещества49,88.

Однако может обнаруживаться единственный очаг поражения, расположенный в подкорковых ассоциативных волокнах89,90; в таких случаях ПМЛ иногда ошибочно принимают за инсульт91. Чаще всего поражается теменная доля, затем лобная.

Супратенториальные очаги поражения, как правило, захватывают подкорковое белое вещество и имеют неровные края92. Могут поражаться также семиовальный центр и перивентрикулярное белое вещество. Сообщалось, что поражение белого вещества начинается в подкорковом слое, где наиболее кровоток интенсивен, а затем распространяется в более глубокие отделы семиовального центра и перивентрикулярных областей93. Реже поражаются внутренняя капсула, наружная капсула и мозолистое тело. На рисунке 1 приведена типичная картина кПМЛ при супратенториальном поражении.

Инфратенториальные. Следующим по частоте поражается белое вещество затылочной ямки49,88, как правило, средняя ножка мозжечка и прилегающие области варолиева моста и мозжечка. Во внутреннем клиническом разборе, проводившемся в нашей клинике, у всех 9 пациентов с поражением затылочной ямки была затронута преимущественно средняя ножка мозжечка вместе с прилегающими областями мозжечка и варолиева моста. Очаги поражения в варолиевом мосту могут распространяться на средний и/или продолговатый мозг. Изолированные поражения белого вещества мозжечка или изолированные поражения продолговатого мозга встречаются реже. На рисунке 2 приведена типичная картина кПМЛ при инфратенториальном поражении.

Спинной мозг. Спинной мозг при ПМЛ поражается крайне редко. Известны лишь отдельные протоколы вскрытия, в которых описаны такие поражения94,95.

Рисунок 1. Типичная картина супратенториального поражения правой лобной доли при кПМЛ у ВИЧ-инфицированного.

A. При проведении диффузионно-взвешенной МРТ видно типичное снижение диффузии вдоль растущего края очага кзади (показано стрелками) и отсутствие снижения диффузии в центре. B. На карте ИКД значения ИКД низки у заднего растущего края очага (показано стрелкой) и высоки в центре очага. C. Очаг поражения обычно затрагивает подкорковые ассоциативные волокна, и (в сравнении с серым веществом) интенсивность сигнала на T1-взвешенном изображении снижена. Обратите внимание, что смещения структур мозга нет (очаг среднего размера). D. На T1-взвешенном изображении после введения контраста накопления контраста нет. E. На FLAIR-изображении интенсивность сигнала в большей части очага повышена. Обратите внимание на снижение интенсивности сигнала в передней части очага (показано стрелкой) вследствие образования внутри кисты. F. На T2-взвешенном изображении вся пораженная область характеризуется увеличенной интенсивностью сигнала. Обратите внимание, что передняя поверхность коры рядом с очагом (показано стрелкой) затронута сравнительно мало. G. Оценка перфузии.

Кровенаполнение в области очага ниже (показано стрелкой), чем в белом веществе с противоположной стороны.

Как и в случае головного мозга, поражение обычно ограничено белым веществом. У Takeda S. et al94 описано поражение передних и задних столбов всех 26 сегментов спинного мозга на фоне лимфоцитопении. На сегодня, насколько нам известно, нет работ, где приводились бы результаты МРТ при ПМЛ спинного мозга.

Поражения серого вещества При ПМЛ может поражаться и серое вещество. Чаще всего страдает таламус, второе место занимают базальные ядра49,88. Поражение серого вещества почти всегда сопутствует поражению белого вещества. В очень редких случаях очаги поражения при ПМЛ могут захватывать только серое вещество96,97.

Локализация очагов Супратенториальные поражения, как правило, ограничены подкорковыми ассоциативными волокнами и окружены здоровой тканью коры мозга93. Такая локализация очагов поражения считается характерным признаком ПМЛ и используется, чтобы отличить ее от ВИЧэнцефалопатии и других поражений белого вещества93. В отличие от других поражений белого вещества, при ПМЛ обычно не затрагиваются перивентрикулярные области или глубокие слои белого вещества. Однако они могут вовлекаться в патологический процесс по мере прогрессирования заболевания.

Инфратенториальные поражения обычно локализуются в средней ножке мозжечка, часто захватывая прилегающие области варолиева моста и/или мозжечка. На поздних стадиях патологический процесс может распространиться на средний и продолговатый мозг.

–  –  –

Данные МРТ при ПМЛ у больных РС Выше уже кратко упоминалось, что ПМЛ может развиться на фоне РС при терапии натализумабом. У таких больных отличить недавно появившийся очаг ПМЛ от очага демиелинизации, характерного для РС, крайне трудно. Рекомендации по МРТ-диагностике очагов ПМЛ у больных РС были предложены Yousry et al99.

Согласно им, диагноз ПМЛ считается подтвержденным, если соблюдаются три нижеследующих критерия:

1) Есть ухудшение клинической картины.

2) Типичная картина при МРТ.

3) В СМЖ обнаружена ДНК вируса JC.

Признаки, указывающие скорее на ПМЛ, чем на РС (согласно Yousry et al99):

1) Диффузное поражение подкоркового белого вещества, а не перивентрикулярных отделов;

часто поражается задняя черепная ямка.

2) Неправильной формы нечеткий край очага, ограниченный белым веществом.

3) Постоянный рост очага, ограниченного белым веществом.

4) Даже в крупных очагах нет смещения структур мозга.

5) Диффузное увеличение интенсивности сигнала на T2-взвешенных изображениях; в недавно вовлеченных в патологический процесс областях интенсивность сигнала выше.

6) На T1-взвешенных изображениях интенсивность сигнала вначале нормальная или сниженная, со временем уменьшается; интенсивность сигнала никогда не возвращается к норме.

7) Накопления контраста, как правило, нет даже в крупных очагах.

Атипичные случаи В редких случаях очаги поражения могут распространяться из одной доли в другую через мозолистое тело, имитируя лимфому или глиобластому88,100.

Диффузионно-взвешенная томография При диффузионно-взвешенной МРТ картина ПМЛ зависит от стадии заболевания101. Новые, активно растущие очаги имеют ободок понижения диффузии по растущему краю и отсутствие снижения диффузии в центре очага (рисунки 1A, B)101,102. Обычно ободок незамкнут и указывает на активный инфекционный процесс38. Гистологически у этого края очага обнаруживаются укрупненные разбухшие олигодендроциты, увеличенные «причудливые астроциты» с многочисленными увеличенными отростками, и инфильтрация макрофагами с пенистой цитоплазмой38,49,101. Увеличение размера клеток ведет к сокращению межклеточного пространства, где максимально броуновское движение молекул воды. Снижение диффузии по краю очага может быть обусловлено сокращением межклеточного пространства103 – 105 или же просто увеличенным размером клеток вследствие удержания воды во внутриклеточном пространстве106. В старых «зарубцевавшихся» очагах, после лечения или в центральной части крупного очага, свобода диффузии повышена вследствие нарушений клеточной архитектоники, увеличения межклеточного пространства в результате гибели олигодендроцитов, деятельности макрофагов, репаративных процессов, стимулируемых астроцитами101,107.

Важную роль при диагностике ПМЛ играет также диффузионно-тензорная томография.

Фракционная анизотропия, отражающая упорядоченность структуры белого вещества, при ПМЛ снижается, что указывает на нарушения этой упорядоченности. Фракционная анизотропия может снижаться уже на ранних стадиях заболевания, когда при обычной и диффузионно-взвешенной МРТ еще никаких изменений не выявляется107. Диффузионнотензорная томография выявила также нарушения клеточной структуры в центральной части крупного сливного очага поражения108.

Метод с использованием переноса намагниченности Dousset et al109,110 отметили, что вследствие выраженной демиелинизации КПН в очагах ПМЛ очень низок (22%) по сравнению с КПН белого вещества у здоровых добровольцев (47%).

При ПМЛ высота пика НАА по сравнению с высотой пика на противоположной стороне намного ниже, как в абсолютном выражении, так и относительно высоты пика Кр120. Это может отражать гибель нейронов в очагах ПМЛ113. Высота холинового пика увеличена, что, возможно, отражает разрушение миелина113,120. Высота пика мио-инозитола может оставаться нормальной или значительно вырасти по сравнению с высотой пика на противоположной стороне. Уровень мио-инозитола зависит от стадии заболевания. На ранней стадии, в период активного роста очага он повышен, а на поздних стадиях постепенно снижается до нормы120. Увеличение соотношения мио-инозитол/Кр, которое указывает на местную изолированную пролиферацию клеток глии, вызванную воспалением, недавно предложено в качестве прогностического маркера ПМЛ. При активных очагах поражения значительно повышенное соотношение мио-инозитол/Кр коррелирует с увеличением продолжительности жизни, вероятно, вследствие более выраженного воспаления, что замедляет прогрессирование ПМЛ115.

Можно предположить, что высота пика мио-инозитола может расти также при ПМЛ-ВСВИ, поскольку при этом наблюдается сильное воспаление. На сегодня, насколько нам известно, работ, посвященных картине магнитно-резонансной спектроскопии при ПМЛ-ВСВИ, нет.

Оценка перфузии При гистологическом исследовании очаги ПМЛ не васкуляризованы. Мы проводили оценку перфузии только у двух пациентов с кПМЛ. Как и ожидалось, в обоих случаях кровенаполнение в области очагов поражения было меньше, в сравнении с нормальным белым веществом мозга с противоположной стороны (рисунок 1).

Ангиография При ангиографии очаги ПМЛ по большей части не выявляются из-за слабого воспаления или его отсутствия. Однако Nelson et al121 описали затеки контрастного вещества и наличие артериовенозных шунтов у 4 из 6 своих пациентов; гистологические исследования показали, что это обусловлено повышенной плотностью капилляров и «стойкими воспалительными изменениями». Авторы сделали вывод, что повышенная плотность мелких сосудов – следствие ангиогенеза, а не ускоренного прохождения контраста из-за изменения тонуса капилляров под воздействием воспалительных кининов. Однако последний механизм представляется более вероятным объяснением этих нарушений, поскольку у всех 4 пациентов на поперечных изображениях выявлены признаки вПМЛ (т. е. либо смещение структур мозга, либо накопление контраста).

Сцинтиграфия Поскольку в очагах поражения при кПМЛ нет воспаления, и они не являются новообразованиями, при сцинтиграфии они не выявляются. Iranzo et al122 не обнаружили захвата изотопов у 6 пациентов с характерной для ПМЛ картиной по МРТ. В исследовании Lee et al123 у 1 из 3 пациентов с ПМЛ не обнаружено захвата изотопа при сцинтиграфии с таллием-201 и галлием-67. Однако у двух других пациентов наблюдался захват обоих изотопов. Хотя результаты МРТ и гистологического исследования этих двух пациентов в статье не упомянуты, вероятно, у них была вПМЛ. У Port et al124 описан случай ПМЛ, при котором наблюдались захват таллия-201, накопление контраста на МРТ и множественные инфильтраты, состоящие из макрофагов, при гистологическом исследовании. Хотя термин «вПМЛ» в то время еще не был введен, авторы сделали вывод, что захват таллия-201 в данном случае обусловлен «воспалительной реакцией».

Теоретически во всех случаях кПМЛ результаты сцинтиграфии должны быть отрицательными, а во всех случаях вПМЛ – положительными. Чтобы доказать это предположение, необходимы систематические исследования.

Признаки прогрессирования заболевания Увеличение размера очагов ПМЛ и их слияние друг с другом, усиление атрофии коркового вещества и постепенное снижение интенсивности сигнала на T1-взвешенных изображениях говорят о прогрессировании заболевания и указывают на плохой прогноз88. На рисунке 6 можно видеть типичное прогрессирование заболевания даже несмотря на ВААРТ. На поздней стадии наблюдаются диффузная корковая атрофия и поражение белого вещества (рисунок 7). Дополнительным фактором может служить присоединение ВИЧэнцефалопатии.

Можно ли с помощью МРТ следить за ходом лечения?

Согласно Thurnher et al92, по интенсивности сигнала на FLAIR-изображениях можно отличить тех, у кого лечение дает результат, от тех, у кого оно неэффективно; снижение интенсивности сигнала на T1-взвешенных и FLAIR-изображениях со временем указывает на лейкомаляцию и сопутствующую атрофию в старых очагах ПМЛ (рисунок 6, нижний ряд). С другой стороны, повышение интенсивности сигнала на FLAIR-изображениях и снижение интенсивности сигнала на T1-взвешенных изображениях указывает на прогрессирование заболевания и является плохим прогностическим признаком109. В одном случае (Usiskin et al108) описано восстановление анизотропии белого вещества в ходе ВААРТ при доказанной ПМЛ (показано при диффузионно-взвешенной МРТ с высоким фактором диффузии b).

Может ли МРТ использоваться для прогнозирования исхода?

В крупной серии клинических наблюдений, посвященной гистологически доказанным случаям ПМЛ, Post et al88 не нашли корреляции между размерами очагов, их локализацией, интенсивностью сигнала, степенью атрофии мозгового вещества или наличием гидроцефалии, и выживаемостью. Однако наблюдалась выраженная корреляция между риском смерти и наличием смещения структур мозга при первом МРТ. Кроме того, риск смерти был вдвое выше, если в патологический процесс было вовлечено серое вещество базальных ядер. В данном исследовании продолжительность жизни была больше у пациентов с множественными дискретными очагами, по сравнению с теми, у кого имелись крупные сливные очаги поражения. В исследовании, где сравнивались пациенты с короткой и более длительной продолжительностью жизни, Thurnher et al92 отметили, что более обширное поражение мозга было связано с большей продолжительностью жизни.

Благоприятным прогностическим признаком является также повышенное соотношение миоинозитол/Кр115.

вПМЛ Картина вПМЛ на МРТ практически не отличается от картины кПМЛ, за исключением накопления контраста на периферии очага и/или смещения структур мозга, обусловленных воспалением. В редких случаях накопление контраста настолько незначительно, что на обычном T1-взвешенном изображении в последовательности «спиновое эхо» не выявляется, и его можно заметить лишь при использовании метода с использованием переноса намагниченности. Из-за воспалительного инфильтрата такие очаги могут активно захватывать изотопы при сцинтиграфии.

JC-НЗК Для JC-НЗК55 характерно изолированное поражение внутреннего слоя зернистых клеток мозжечка без вовлечения в патологический процесс белого вещества. На ранней стадии заболевания специфические признаки на МРТ отсутствуют. На более поздних стадиях наблюдается изолированная атрофия мозжечка с повышенной интенсивностью сигнала на T2-взвешенных изображениях.

JC-М Специфические признаки на МРТ отсутствуют.

JC-Э В отличие от ПМЛ очаги поражения при JC-Э первоначально выявляются только в сером веществе полушарий; по мере прогрессирования заболевания в процесс вовлекается подкорковое белое вещество. Как и при кПМЛ, накопления контраста в очагах нет58.

Лечение Специфического лечения при инфекции вирусом JC не существует. Для ВИЧинфицированных наилучшим методом является оптимизация ВААРТ. ВААРТ в 50–60% случаев может привести к стабилизации клинической картины и картины по МРТ38. В отсутствие ВИЧ-инфекции методом выбора является устранение, насколько это возможно, причины иммунодефицита (прием глюкокортикоидов, ингибиторов кальциневрина у реципиентов после трансплантации, натализумаба и т. п.)125. В различных клинических исследованиях изучена эффективность ряда препаратов – например, цитарабина, цидофовира и топотекана – в отношении вируса JC. Все они либо были неэффективны, либо наряду с некоторой эффективностью демонстрировали высокую токсичность 38. В случаях ПМЛВСВИ при ухудшении состояния, вызванном воспалением, назначают глюкокортикоиды 38.

Трансфер на борт судна. Суббота Балтра После обеда – Китайская Шляпа. Остров Сомбреро Чино образован из вулканической породы и имеет форму китайской шляпы, в честь которой он и назв...» СЕРВИСА» Лист 1 из 57 ...» Документация пользователя Санкт-Петербург, 2011 г. www.dyn.ru СОДЕРЖАНИЕ 1. ВВЕДЕНИЕ 1.1. Общие сведения 1.2. Области применения 1.3. Возможности системы 1.4. Особенности сист...»

2017 www.сайт - «Бесплатная электронная библиотека - разные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам , мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

Лекарственных препаратов, способных остановить развитие заболевания, в настоящее время не существует.

Описание

Лейкоэнцефалопатия – заболевание, характеризующееся стойким разрушением в головном мозге белого вещества. Болезнь развивается быстро и практически всегда приводит к летальному исходу.

Патология впервые описана Людвигом Бинсвангером в 1964 г., поэтому иногда ее называют болезнью Бинсвангера.

Причины

Принято выделять 3 основные причины, приводящие к лейконэнцефалопатии. Это гипоксия, стабильно высокое давление и вирусы. Провоцируют ее возникновение следующие заболевания и состояния:

• эндокринные нарушения;
• гипертония;
• атеросклероз;
• злокачественные опухоли;
• туберкулез;
• ВИЧ и СПИД;
• патологии позвоночника;
• генетический фактор;
• родовая травма;
• прием препаратов, снижающих иммунную реакцию организма.

Провоцирующее действие вредоносных факторов ведет к демиелинизации пучков нервных волокон. Белое вещество уменьшается в объеме, размягчается, изменяет структуру. В нем появляются кровоизлияния, очаги поражения, кисты.

Часто демиелинизацию вызывают полиомавирусы. В неактивном состоянии они присутствуют в жизни человека постоянно, сохраняясь в почках, костном мозге, селезенке. Ослабление иммунитета приводит к активизации вирусов. Лейкоциты переносят их в центральную нервную систему, где они находят благоприятную среду в мозге, поселяются в нем и разрушают его.

Обычно необратимым изменениям подвергается только белое вещество. Однако есть данные и о том, что, вероятно, перивентрикулярный вид лейкоэнцефалопатии ведет также к поражению серого вещества.

Классификация

Определение основной причины патологии и характера ее течения позволяет выделять несколько типов лейкоэнцефалопатии.

Дисциркуляторная

Основной причиной появления и развития мелкоочаговой лейкоэнцефалопатии сосудистого генеза является поражение сосудов мозга, вызванное гипертонией, травмами, появлением атеросклеротических бляшек, эндокринными заболеваниями, болезнями позвоночника. Кровообращение нарушается из-за сгущения крови и закупорки сосудов. Ухудшающим состояние фактором является алкоголизм и ожирение. Считается, что болезнь развивается при наличии отягчающих наследственных факторов.

Данную патологию называют также прогрессирующей сосудистой лейкоэнцефалопатией. Сначала появляются небольшие очаги поражения сосудов, потом они увеличиваются в размерах, вызывая ухудшение состояния больного. С течением времени нарастают признаки патологии, заметные окружающим. Ухудшается память, снижается интеллект, возникают психоэмоциональные расстройства.

Больной жалуется на тошноту, головную боль, постоянную усталость. Сосудистая мелкоочаговая энцефалопатия характеризуется скачками давления. Человек не может глотать, с трудом пережевывает пищу. Появляется тремор, отличающий болезнь Паркинсона. Утрачивается способность контролировать процессы мочеиспускания и дефекации.

Очаговая энцефалопатия сосудистого генеза регистрируется в основном у мужчин после 55 лет. Ранее данное нарушение было включено в список МКБ, но в дальнейшем его исключили.

Прогрессирующая мультифокальная

Главной особенностью этого типа нарушения считается появление большого количества очагов повреждения. Вызывают воспаление полиомавирус человека 2 (JC polyomavirus). Он обнаруживается у 80% жителей Земли. В скрытом состоянии живет в организме несколько лет, но при ослаблении иммунитета активируется и, попадая в ЦНС, вызывает воспаление.

Провоцирующими заболевание факторами являются СПИД, ВИЧ-инфицирование, длительное применение иммунодепрессантов и лекарств, предназначенных для лечения онкологических заболеваний. Прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия диагностируется у половины пациентов со СПИДом и 5% людей с ВИЧ-инфекцией.

Поражение часто имеет асимметричный характер. Признаками ПМЛ являются параличи, парезы, ригидность мышц, тремор, напоминающий болезнь Паркинсона. Лицо приобретает вид маски. Возможна потеря зрения. Проявляются тяжелые когнитивные нарушения, снижение внимания.

Мультифокальная лейкоэнцефалопатия не лечится. Для улучшения состояния больного убирают препараты, подавляющие иммунитет. Если заболевание вызвано пересадкой органа, он подлежит удалению.

Перивентрикулярная

Лейкопатию головного мозга у ребенка вызывает гипоксия, возникшая при родах. Инструментальные методы диагностики позволяют увидеть участки гибели ткани, преимущественно рядом с мозговыми желудочками. Перивентрикулярные волокна несут ответственность за двигательную активность, и их поражение ведет к детскому церебральному параличу. Очаги поражения возникают симметрично, в особо тяжелых случаях обнаруживаются во всех центральных зонах мозга. Поражение характеризуется прохождением 3 стадий:

• возникновение;
• развитие, приводящее к структурным изменениям;
• образование кисты или рубца.

Перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия характеризуется 3 степенями заболевания. Легкая степень характеризуется незначительной выраженностью симптомов. Обычно они проходят через неделю после рождения. Для средней степени характерно повышение внутричерепного давления, возникают судороги. При тяжелой ребенок находится в коме.

Симптомы появляются не сразу, некоторые из них можно заметить только через 6 месяцев после рождения ребенка. Чаще всего обращают на себя внимание парезы и парализация. Наблюдается косоглазие, заторможенность, гиперактивность.

Лечение включает массаж, физиопроцедуры, специальные комплексы упражнений.

Лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом

Основной причиной этого заболевания являются мутации генов, подавляющие белковый синтез. Чаще всего появляется у детей, преимущественно в возрасте от двух до шести лет. К провоцирующим факторам относят сильное психическое напряжение, вызванное травмой или тяжелой болезнью.

Классическая лейкоэнцефалопатия – это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, вызванное инфекцией полиомавирусом человека 2-го типа, поражающее преимущественно белое вещество головного мозга и сопровождающееся демиелинизацией – разрушением миелиновой оболочки нервных волокон. Оно возникает у людей с иммунодефицитами.

Выраженная лейкоэнцефалопатия проявляется психическими, неврологическими расстройствами и симптомами интоксикации на фоне размножения вируса. Клиника также проявляется общемозговыми и менингеальными симптомами.

Впервые вирус, вызвавший заболевание, был выявлен в 1971 году. Как самостоятельное заболевание прогрессирующая лейкоэнцефалопатия была выделена в 1958 году. Вирус JC, названный в честь первого пациента John Cunningham, носят порядка 80% населения планеты. Однако из-за нормальной работы иммунной системы инфекция не проявляется и протекает в латентном состоянии.

В середине XX столетия частота заболеваемости составляла 1 случай на 1 миллион населения. К концу 90-х годов встречаемость снизилась до одного случая на 200 тысяч населения. После введения нового метода лечения ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия) прогрессирующая лейкоэнцефалопатия головного мозга стала встречается у одного пациента с ВИЧ-инфекцией из 1000.

Кроме вирусной лейкоэнцефалопатии существуют и другие разновидности поражения белового вещества со своей природой и клинической картиной. Они рассмотрены в пункте «классификация».

Причины

В основе развития лейкоэнцефалопатии лежит реактивация вируса вследствие ухудшения работы иммунитета. У 80% пациентов, которым поставлен диагноз лейкоэнцефалопатии, болеют СПИДом или являются переносчиками ВИЧ-инфекции. 20% остальных пациентов страдают злокачественными опухолями, ходжкинскими и неходжскинскими лимфомами.

Вирус JC – оппортунистическая инфекция. Это значит, что у здоровых людей она не проявляется, а начинает размножаться при условии сниженного иммунитета. Вирус передается воздушно-капельным и фекально-оральным путем, что говорит об его распространенности среди населения планеты.

Первичное попадание инфекции в здоровый организм не вызывает симптомов, а носительство протекает латентно. В организме здорового человека, а именно в почках, костном мозге и селезенке вирус находится в состоянии персистенции, то есть он просто находится на «сохранении» у здорового организма.

Когда работа иммунной системы ухудшилась, например, человек заразился ВИЧ-инфекцией, общая и специфическая резистентность иммунных механизмов падает. Начинается реактивация вируса. Он активно размножается и попадает в ток крови, откуда через гематоэнцефалический барьер переносится в белое вещество головного мозга. Он живет в олигодендроцитах и астроцитах, которые, в результате своей жизнедеятельности, разрушает. В клетку вирус JC попадет через связывание с клеточными рецепторами – серотониновый 5-гидрокситриптамин-2А рецептор. После разрушения олигодендроцитов начинается активный процесс демиелинизации, развивается мультифокальная энцефалопатия головного мозга.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия под микроскопом проявляется разрушением олигодендроцитов. В клетках обнаруживаются остатки вирусов и увеличенные ядра. Астроциты увеличиваются в размере. На разрезе в мозге обнаруживаются очаги демиелинизации. В этих же участках наблюдаются небольшие полости.

Классификация

Белое вещество разрушается не только в результате вирусной инфекции или иммуносупрессии.

Дисциркуляторная лейкоэнцефалопатия

Энцефалопатия в общем понимании – это постепенное разрушение вещества головного мозга вследствие нарушения кровообращения, часто на фоне сосудистых патологией: артериальной гипертензии и атеросклероза. Энцефалопатия сопровождается масштабными изменениями вещества. В спектр поражения также входит белое вещество мозга. Чаще это диффузная лейкоэнцефалопатия. Она характеризуется разрушением белового вещества в большей части головного мозга.

Лейкоэнцефалопатия головного мозга сосудистого генеза сопровождается образованием мелких инфарктов белого вещества. В процессе развития болезни возникают очаги демиелинизации, погибают олигодендроциты и астроциты. В этих же областях на месте микроинфаркта обнаруживаются кисты и отек вокруг сосудов в результате воспаления.

Мелкоочаговая лейкоэнцефалопатия вероятно сосудистого генеза в последствии сопровождается глиозом – замещением нормальной рабочей нервной ткани аналогом соединительной ткани. Глиоз – это очаги мало- или вовсе нефункциональной ткани.

Подвид дисциркуляторной энцефалопатии – микроангиопатическая лейкоэнцефалопатия. Белая ткань разрушается вследствие поражения или закупорки мелких сосудов: артериол и капилляров.

Мелкоочаговая и перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия

Современное название патологии – перивентрикулярная лейкомаляция. Заболевание сопровождается образованием очагов омертвелой ткани в белом веществе мозга. Встречается у детей и является одной из причин детского церебрального паралича. Лейкоэнцефалопатия головного мозга у детей встречается обычно у мертворожденных.

Лейкомаляция, или размягчение белого вещества, возникает вследствие гипоксии и ишемии головного мозга. Обычно ассоциируется с пониженным артериальным давлением у ребенка, нарушением дыхания сразу после родов или осложнениями в виде инфекции. Перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия головного мозга у ребенка может развиться вследствие недоношенности или вредных привычек матери, из-за чего у ребенка в период внутриутробного развития была интоксикация.

У мертвого ребенка может встречается комбинированный вариант – многоочаговая и перивентрикулярная лейкоэнцефалопатия сосудистого генеза. Это сочетание сосудистых нарушений, например, врожденных пороков сердца и нарушения дыхания после рождения.

Токсическая лейкоэнцефалопатия

Развивается вследствие приема токсических веществ, например, инъекционных наркотиков или вследствие интоксикации продуктами распада. Также может возникнуть в результате заболеваний печени, при которых в головной мозг проникает продукты метаболизма токсических веществ, разрушающих белое вещество. Разновидность – задняя обратимая лейкоэнцефалопатия. Это вторичная реакция на нарушение циркуляции, обычно на фоне резкого изменения кровяного давления с последующим застоем крови в головном мозгу. В результате возникает гиперперфузия. Развивается отек мозга, локализирующийся в области затылка.

Лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом

Это генетически обусловленное заболевание, вызванное мутацией генов группы EIF. В норме они кодируют синтез белка, однако после мутации их функция теряется и количество синтезируемого белка снижается на 70%. Обнаруживается у детей.

Классификация по масштабу:

• Мелкоочаговая неспецифическая лейкоэнцефалопатия. В белом веществе возникают мелкие очаги или микроинфаркты.
• Многоочаговая лейкоэнцефалопатия. То же, что и предыдущее, однако очаги достигают больших размеров и их много.
• Диффузная лейкоэнцефалопатия. Характеризуется слабовыраженным поражением белого вещества по всей области головного мозга.

Симптомы

Клиническая картина классической прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии состоит из неврологических, психических, инфекционных и общемозговых симптомов. Интоксикационный синдром сопровождается головными болями, усталостью, раздражительностью и лихорадкой. Неврологические симптомы лейкоэнцефалопатии:

1. раздражение оболочек головного мозга: светобоязнь, головные боли, тошнота и рвота, ригидность мускулов шеи и специфическая поза лягавой собаки;
2. ослабление или полное исчезновение мышечной силы на конечностях одной стороны тела;
3. одностороннее выпадение зрения или снижение его точности;
4. нарушение сознания и коматозное состояние.

К нервнопсихическим расстройствам относится деменция. У больных рассеивается внимания, снижается объем кратковременной памяти. Пациенты становятся апатичными, вялыми, безучастными. Со временем у них вовсе утрачивается интерес к внешнему миру. У 20% больных встречаются судорожные припадки.

Клиническая картина может дополняться воспалением ткани головного мозга и очаговой симптоматикой. Так, например, единичные неспецифические очаги лейкоэнцефалопатии в лобных долях может сопровождаться расторможением поведения и трудностями в контроле эмоциональных реакций. Родственники и близкие часто жалуются на странные и импульсивные поступки больного, не имеющие адекватного объяснения.

Лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом клинически разделяется на такие стадии:

• младенческая;
• детская;
• поздняя.

Младенческий вариант диагностируется до первого года жизни. После рождения объективно выявляются неврологические нарушения и сочетающиеся приобретенные или врожденные поражения внутренних органов.

Детская форма встречается в возрасте от 2 до 6 лет. Она возникает вследствие внешних факторов, чаще это нейроинфекции или стресс. Клиническая картина характеризуется быстрым нарастанием дефицитарной неврологической симптоматикой, понижением артериального давления и нарушением сознания, вплоть до коматозного состояния.

Поздняя лейкоэнцефалопатия диагностируется после 16 лет. Проявляется преимущественно неврологической симптоматикой: нарушается работа мозжечка и пирамидного тракта. Позднее наслаивается эпилепсия. К старости формируется слабоумие. У больных отмечаются и психические расстройства: депрессия, инволюционные психозы, мигрень и резкое снижение либидо. У женщин поздний вариант сопровождается гормональными нарушениями. Фиксируется дисменорея, бесплодие, ранняя менопауза. Диагностика затрудняется тем, что у женщин на первый план выступают именно неврологические нарушения, а не общемозговые и неврологические симптомы.

Признаки сосудистой лейкоэнцефалопатии:

1. Нейропсихологические расстройства. Сюда входит нарушение поведения, расстройство когнитивных функций, нарушение эмоционально-волевой сферы.
2. Двигательные расстройства. Нарушаются сложные осознанные движения, также может наблюдаться очаговая симптоматика в виде гемипареза или гемиплегии.
3. Вегетативные расстройства: снижение аппетита, гипергидроз, диарея или запор, одышка, сердцебиение, головокружение.

Диагностика

В основе диагностики классической лейкоэнцефалопатии – выявление ДНК вируса путем полимеразной цепной реакции. В диагностику также включается магнитно-резонансная томография и исследование спинномозговой жидкости. Однако изменения цереброспинального ликвора неспецифичны и часто отражают типовые изменения при воспалении.

Очаги повышенной интенсивности, располагающиеся асимметрично в области белого вещества лобных и затылочных долей. МР картина перивентрикулярной мелкоочаговой лейкоэнцефалопатии: на Т1 режиме очаги низкой интенсивности. Очаги также обнаруживаются в коре головного мозга, стволовых отделах и мозжечке.

Способы лечения

Лечения, устраняющего причину болезни, нет. Основная цель терапии – воздействовать на патологический процесс при помощи глюкокортикоидов и цитотоксических средств. Лечение также дополняется препаратами, которые стимулируют работу иммунной системы. Вторая ветка терапии – устранение симптомов.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Сколько живут: с момента постановки диагноза больные живут в среднем от 3 до 20 месяцев.

Профилактика

Людям, у которых в семье были больные нейродегенеративными заболеваниями, показана превентивная диагностика на предмет наличия вируса JC. Однако из-за высокой встречаемости вируса трудно определить прогноз развития недуга. В 2013 году организация «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов» разработала опросник, с помощью которого можно заподозрить ранние нарушения зрения, чувствительности, эмоций, речи и походки и, если результат теста позитивный, направить человека на обследование.

ЛЕКЦИЯ/ОБЗОР

© ШМИДТ Т.Е., 2014

УДК 616.831-022:578.835.15]-036.1

прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие неврологические проявления реактивации вируса jc

Шмидт Т.Е.

Кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Вирус JC (eJC) в латентном состоянии присутствует в организме многих людей. Иммунодефицит может приводить к его активации, следствием чего является развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и некоторых других форм поражения центральной нервной системы. Наиболее часто это происходит при СПИДе. В последнее время клинические проявления реактивации JC описаны при проведении терапии, сопровождающейся иммуносупрессией. В статье представлены данные литературы, касающиеся клинических и нейровизуализаци-онных проявлений ПМЛ, развивающейся на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии СПИДа и применения натализумаба при ведении пациентов с рассеянным склерозом, а также признаки воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) при этом заболевании.

Ключевые слова: вирус JC, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, СПИД, рассеянный склероз, натализумаб, воспалительный синдром восстановления иммунитета.

PROGRESSIVE MULTIFOCAL LEÜKOENCEPHALOPATHY AND OTHER NEUROLOGICAL SYMPTOMS OF ACTIVE JC VIRUS

Neurological and neurosurgical department of I.M. Sechenov First Moscow State medical university

JC virus can exist in latent state in human bodies of many people. It can be activated in subjects with immunodeficiency and manifest with progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) and some other neurological symptoms of central nervous system disorder. Most frequently people with AIDS suffer from JC virus. Reactivation of JC virus has recently been seen on immunosuppressive therapy. The article presents literature review of clinical and neuroimaging symptoms ofPML associated with high-active HIV antiretrovirus therapy and natalizumab therapy of multiple sclerosis. The article also presents the inflammatory syndrome of immunity recovery.

Key words: JC virus, progressive multifocal leukoencephalopathy, AIDS, multiple sclerosis, natalizumab, inflammatory syndrome of immunity recovery

В 1974 г. из мозга пациента, умершего от ход-жкинской лимфомы, B. Padgett и сотрудниками был выделен неизвестный до тех пор вирус, относящийся к семейству полиома-вирусов . По инициалам погибшего больного - John Cunningham - он получил название вирус JC ^JC). Однако клиническая картина вызываемого им заболевания была описана K. Astrom и соавт. под названием «прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия» (ПМЛ) еще в 1958 г., как осложнение хронического лимфо-лейкоза и ходжкинской лимфомы . вJC поражает только людей, и экспериментальной модели ПМЛ не существует. «Историю» ПМЛ можно разделить на 3 периода. Первый - до 80-х годов прошлого столетия - ПМЛ рассматривалась как проявление чрезвычайно редкой оппортунистической инфекции, развивающееся при злокачественных гематологических заболеваниях и заболеваниях соединительной ткани. С 1958 по 1984 г. было описано только 230 случаев

Шмидт Татьяна Евгеньевна - канд.мед.наук, доц. каф. нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, e-mail: [email protected]

ПМЛ. Второй период - появление СПИДа привело к широкому распространению иммунодефицита, и с 1979 по 1994 г. число случаев ПМЛ возросло в 50 раз. Однако, хотя ВИЧ-инфицирование является причиной ПМЛ почти в 80% случаев, ПМЛ по неизвестной пока причине развивается лишь у небольшой части пациентов со СПИдом, несмотря на то что большинство из них инфицированы вJC. Третий период - внедрение в клиническую практику препаратов моноклональных антител привело к появлению случаев развития ПМЛ и в отсутствие СПИда. Такими препаратами являются: натализумаб (тиза-бри), применяемый для лечения рассеянного склероза и болезни Крона, ритуксимаб (маптера), рекомендуемый для лечения оптикомиелита, неходжкинской лимфомы, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (СКВ) и аутоиммунных гематологических заболеваний, и эфализумаб (раптива), используемый для лечения псориаза .

Предполагается, что вJC попадает в организм человека как воздушно-капельным путем, так и через желудочно-кишечный тракт с зараженной водой. Первичное инфицирование происходит асимптомно, в дальнейшем вирус находится в организме в латентном состоянии, и у 50-60% лиц в возрасте от 20 до

50 лет вырабатываются антитела к вJC. Для реактивации вируса необходимо выраженное нарушение Т-клеточного иммунитета. Помимо СПИДа, ПМЛ, обусловленная вJC, описана при злокачественных заболеваниях крови (13%), после трансплантации органов (5%), при аутоиммунных заболеваниях, для лечения которых применяются иммуномодуляторы и иммуносупрессоры (3%) .

Применение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРВТ) при СПИДе привело к снижению частоты развития ПМЛ с 0,7 на 100 больных в год в 1994 г. до 0,07 в 2001-2002 гг. Выживаемость в течение года пациентов с ПМЛ на фоне СПИДа также возросла с 30 до 38-62%, однако ПМЛ по-прежнему остается второй по частоте причиной смерти при этом заболевании после неходжкинской лимфомы. ПМЛ встречается при хронической лимфоцитарной лимфоме, болезни Ходжкина, макроглобулинемии Вальденстрема, множественной миеломе. Основными факторами риска ПМЛ при этих заболеваниях являются лечение пуриновыми аналогами (меркапто-пурин, фопурин, пури-нетол) и пересадка стволовых клеток. Недавно описаны 37 случаев развития ПМЛ при ревматических заболеваниях. Все пациенты до возникновения этого неврологического осложнения получали иммуносупрессивную терапию. Наиболее часто (в 65% наблюдений) ПМЛ возникала у пациентов с СКВ. Также отмечены случаи ПМЛ при ревматоидном артрите, гранулематозе Вегенера, дер-матомиозите, полимиозите и склеродермии. Трансплантация органов приводит к ятрогенному иммунодефициту и как следствие этого возможности возникновения ПМЛ. В среднем она развивается через 17 мес после трансплантации и несколько позже -после пересадки почки, так как эта операция сопряжена с меньшей иммуносупрессией. ПМЛ описана и при идиопатическом синдроме иммунодефицита (идиопатическая CD4-лимфоцитопения) .

У. Hayashi и соавт. описали ПМЛ у пациента с синдромом Шегрена , а S.De Raedt и соавт.

ПМЛ как первое проявление саркоидоза . В этих 2 наблюдениях пациенты до развития ПМЛ не получали никакой иммуномодулирующей или им-муносупрессивной терапии. Таким образом, если до недавнего времени угнетение клеточного иммунитета считалось абсолютно необходимым для развития ПМЛ, то к настоящему времени имеются описания ПМЛ даже у иммунокомпетентных пациентов. Известны случаи развития этого заболевания при циррозе печени, почечной недостаточности, псориазе, дерматомиозите и даже при беременности .

Выделяют три фазы развития ПМЛ. Первая -клинически асимптомное инфицирование. Вторая

Персистирование вJC в латентном состоянии в почках, костном мозге и, возможно, в селезенке. Третья

Реактивация вируса и проникновение его в ЦНС, сроки которого и точные пути распространения вJC неизвестны. Не исключено, что это может случиться на любой стадии: первичного инфицирования, во время персистирования вируса на периферии или во

время реактивации вJC при нарушении клеточного иммунитета. В центральной нервной системе (ЦНС) вJC вызывает лизис олигодендроцитов, что приводит к массивной демиелинизации. Особо высок риск развития ПМЛ у пациентов с нарушением клеточного, а не гуморального иммунитета. Эффекторными клетками клеточного иммунитета являются CD8+ Т-лимфоциты, называемые также цитотоксическими Т-лимфоцитами. При распознавании ими вирусного эпитопа они убивают клетки, инфицированные вирусом. Наличие CD8+ Т-лимфоцитов снижает риск развития ПМЛ, а в случае ее развития улучшает прогноз. Тесная связь ПМЛ с ВИЧ-инфекцией, а также возможность ее развития при идиопатиче-ской CD4+- лимфоцитопении указывает на то, что и CD4+ Т-лимфоциты также защищают организм от ее возникновения. Это подтверждается тем, что после проведения ВААРВТ на фоне восстановления числа CD4+- и CD8+-лимфоцитов наступает ремиссия .

До недавнего времени ПМЛ была единственным проявлением поражения ЦНС вJC. Она не имеет каких-либо специфичных клинических проявлений, но сопровождается типичными морфологическими и нейровизуализационными изменениями. Внедрение в клиническую практику ВААРВТ привело к изменениям как клинической, так и морфологической и нейровизуализационной картины ПМЛ. Недавно выделены и описаны 3 новые клинические формы JC-инфекции ЦНС - гранулярно-клеточная нейроно-патия, менингоэнцефалит, ассоциированный с вJC, и JC-энце фалопатия.

Основным морфологическим проявлением ПМЛ является демиелинизация, которая постепенно захватывает обширную зону головного мозга. В тяжелых случаях в ее центре возникает некротическая полость. В зоне демиелинизации обнаруживается лизис олигодендроцитов, которые становятся набухшими, содержащими увеличенные ядра и белки вJC. Инфицированные олигодендроциты преимущественно располагаются по краям очага демиелинизации; вJC также поражает и астроциты, которые иногда содержат гиперхроматические ядра, что напоминает неопластические клетки. Морфологи называют их неправильными, странными астроцита-ми. Характерной чертой очагов поражения является отсутствие признаков воспаления .

Клинические признаки классической ПМЛ неспецифичны. Примерно в 25% случаев она является первым проявлением СПИДа. Наиболее часто ПМЛ представлена гемипарезом или гемисоматосенсор-ными расстройствами. Однако в зависимости от локализации патологического процесса могут развиваться нарушения зрения, афазия, апраксия, атаксия, дисметрия и т.д. Симптоматика обычно нарастает постепенно по мере увеличения в размерах очага повреждения. Примерно у 20% больных отмечаются эпилептические припадки, что объясняется близостью очагов к коре. Достаточно типичны когнитивные нарушения вплоть до деменции. В клинической картине симптоматика поражения полушарий голов-

ного мозга встречается в 10 раз чаще, чем стволовая. Как правило, клинические проявления нарастают в течение нескольких дней или недель, но иногда могут возникнуть остро, что требует проведения дифференциальной диагностики с инсультом.

МРТ обнаруживает крупные гиперинтенсивные в Т2-режиме и гипоинтенсивные в Т1-режиме очаги, не накапливающие контраст и располагающиеся в основном субкортикально .

При более редкой воспалительной форме ПМЛ реактивация вJC сопровождается выраженной воспалительной реакцией. В этих случаях в очагах выявляется диффузная или локальная периваскулярная инфильтрация CD3 и CD4 Т-клетками, моноцитами или макрофагами, В-лимфоцитами и плазматическими клетками. При МРТ визуализируются очаги, накапливающие контрастное вещество, и/или выявляется масс-эффект с вазогенным отеком. Воспалительная ПМЛ обычно развивается во время так называемого воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) (см. ниже) у больных со СПИДом после лечения ВААРВТ или при отмене препаратов моноклональных антител. Она проявляется усугублением симптомов классической ПМЛ. Такой вариант ПМЛ может возникать и в отсутствие СПИДа, в этих случаях она имеет худший прогноз .

Как при классической, так и при воспалительной форме ПМЛ нередко в патологический процесс вовлекаются средние ножки мозжечка и прилежащие отделы варолиева моста и/или полушария мозжечка. Однако имеется и особый вариант поражения мозжечка при инфицировании вJC - гранулярно-кле-точная нейронопатия. При этом поражаются только гранулярные нейроны, а олигодендроциты не страдают. Клинически заболевание проявляется изолированной мозжечковой симптоматикой. В начале болезни МРТ не выявляет никакой патологии, а позже выявляются атрофия мозжечка и гиперинтенсивные в Т2-режиме очаги серповидной формы .

K. Blake и соавт. в 1992 г. впервые описали менин-гоэнцефалит, ассоциированный с JC, у иммуноком-петентной пациентки. Впоследствии ДНК вJC была обнаружена в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у 2 из 89 пациентов с менингитами. При этом оба пациента не имели ВИЧ. J. Viallard и соавт. описали пациентку с СКВ, у которой развился острый менингит без предшествующих энцефалита или ПМЛ. При тщательном обследовании в ЦСЖ была обнаружена ДНК вJC. Таким образом, при подозрении на инфекционный процесс в ЦНС при СКВ необходимо проводить исследование ЦСЖ на ДНК вJC .

Еще одним недавно описанным вариантом поражения ЦНС вJC является JC-энцефалопатия. С. Wuthrich и соавт. описали пациента с нарушением высших психических функций при отсутствии какой-либо очаговой симптоматики. На поздней стадии заболевания МРТ выявляла гиперинтенсивные в Т2-режиме очаги в белом веществе головного мозга, не накапливающие контрастное вещество в Т1-режиме. Гистологически были обнаружены инфицированные

пирамидные нейроны коры головного мозга, «неправильные, странные» астроциты, расположенные в корковом сером веществе и участки некроза на границе серого и белого вещества .

Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) впервые был описан в 1992 г. как парадоксальное ухудшение состояния ВИЧ-инфицированных пациентов в ответ на поведение ВААРВТ. Диагноз ВСВИ ставился на основании следующих критериев: у ВИЧ-инфицированного больного, получающего ВААРВТ, снижается уровень ВИЧ-1-РНК, увеличивается количество СD4+ и имеется клиническая симптоматика, заставляющая думать о воспалительном процессе, а не об ожидаемом течении ранее диагностированной оппортунистической инфекции или токсическом действии препарата. Выделяют асимптомный ВСВИ, ВСВИ с клиническими проявлениями и катастрофический ВСВИ. При ВСВИ с клиническими проявлениями происходит парадоксальное нарастание неврологического дефицита, а при катастрофическом ВСВИ

Резкое ухудшение состояния, сопровождающееся отеком мозга, развитием комы и/или другими признаками вклинения. Факторами риска ВСВИ являются длительность и степень иммунодефицита, а также скорость восстановления иммунитета. ВСВИ при ПМЛ на фоне СПИДа встречается в 17% случаев и может развиться в любую из двух фаз иммунного восстановления после начала ВААРВТ. Первая

Через 2-3 нед при увеличении числа СD4+- клеток, вторая, развивающаяся через 4-6 нед, является результатом пролиферации наивных Т-клеток, но может возникнуть даже через 4 года после начала терапии. При ВСВИ в воспалительном инфильтрате доминируют СD8+ Т-лимфоциты. ПМЛ и ВСВИ могут возникать одновременно при начале ВААРВТ или ухудшать симптоматику ранее развившейся ПМЛ. Воспалительная природа очагов объясняет накопление контраста. Но, хотя это является маркером развития ВСВИ, контрастирование очагов при проведении МРТ обнаруживается только у 56% пациентов. Таким образом, отсутствие накопления контраста при клиническом ухудшении не может исключить диагноз ВСВИ. Лечение ВСВИ состоит в проведении внутривенной кортикостероидной пульс-терапии (по 1 г в течение 5 дней) с последующим перораль-ным назначением преднизолона в течение 1-2 мес и временном прекращении антивирусной терапии. Имеются сообщения и об эффективном применении внутривенного иммуноглобулина О. В тяжелых случаях может понадобиться искусственная вентиляция легких. Так как у большинства пациентов с ВСВИ развиваются генерализованные судорожные припадки, профилактически назначают антиконвульсанты, чаще - леветирацетам .

Ранняя диагностика ПМЛ или другой вJС-ассоциированной инфекции ЦНС очень важна. Несмотря на то что определение ДНК вJС в ЦСЖ обладает высокой чувствительностью и МРТ обнаруживает специфические для ПМЛ изменения (см. ниже), стандартом диагностики ПМЛ должно быть иссле-

дование биоптата мозга. Чувствительность этого метода составляет 64-90%, а его специфичность - 100%. Следует заметить, однако, что осложнения процедуры проведения биопсии вещества головного мозга встречаются в 2,9% случаев, а летальные исходы отмечены в 8,4%. Таким образом, в подавляющем большинстве случаев диагноз ПМЛ ставится на основании определении ДНК вJC методом поли-меразной цепной реакции (ПЦР) в ЦСЖ и данных нейровизуализации. До внедрения в клиническую практику ВААРВТ чувствительность упомянутого исследования ЦСЖ оценивалась в 72-92%, а его специфичность - в 92-100%. Однако в ряде случаев ПЦР может быть отрицательной в связи с тем, что проведение ВААРВТ снижает репликацию вируса, и чувствительность метода при использовании его у ВИЧ-инфицированных пациентов снизилась до 5881%. В отсутствие ВААРВТ также не исключено получение ложноотрицательного результата ПЦР, что объясняют возможным полиморфизмом ДНК вJC. Исходя из вышесказанного, становится понятным, что большое значение для диагностики как достоверной, так и вероятной ПМЛ имеет нейровизуали-зация . M.Whiteman и соавт. в 1993 г. впервые систематизировали типичные МРТ-признаки ПМЛ. Обычно это сливные, двусторонние, но асимметричные, чаще супратенториальные очаги в белом веществе головного мозга. Однако может быть и одностороннее поражение, возможно также формирование лишь одного очага. Такой единичный очаг, ограниченный субкортикальными и-образными волокнами, может быть ошибочно принят за инсульт. Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются теменные и затылочные доли, реже - лобные, а также мозолистое тело. Поражение белого вещества начинается с подкорковых областей, так как там имеется наибольший кровоток, а затем эта зона может распространяться на глубинные отделы белого вещества - в семиовальный центр и перивен-трикулярно, что, впрочем, встречается нечасто. Вовлечение внутренней и наружной капсул также нетипично для ПМЛ. В патологический процесс могут вовлекаться средние ножки мозжечка и прилежащие участки варолиева моста и мозжечка. Из варолиева моста очаги могут распространяться в средний мозг или продолговатый мозг. Изолированное поражение белого вещества мозжечка или продолговатого мозга встречается крайне редко. Несмотря на явное превалирование поражения белого вещества, при ПМЛ может страдать и серое вещество. Наиболее часто повреждается зрительный бугор, реже - базальные ганглии. В Т1-режиме очаги ПМЛ гипоинтенсив-ны и не накапливают контраст, в Т2-режиме они гиперинтенсивны. При прогрессировании или инволюции очагов в центре их могут образовываться некротические полости или микроцисты . При проведении позитронной эмиссионной томографии в большинстве случаев обнаруживаются участки пониженного метаболизма. МР-спектроскопия выявляет в очагах повышенное содержание холина и лактата, снижение уровня ^ацетиласпартата и

увеличенное соотношение холин/креатинина . Диагноз достоверной ПМЛ ставится в тех случаях, когда имеются типичные клинические и нейровизу-ализационные данные и в ЦСЖ определяется ДНК вJC либо если помимо клинических и данных МРТ, обнаруживаются типичные морфологические изменения в биоптате ткани мозга. Вероятной ПМЛ считается при наличии только клинических и нейрови-зуализационных изменений. Морфологическим подтверждением диагноза гранулярной нейронопатии и вJC-энцефалопатии является обнаружение вJC-ДНК в пораженных нейронах .

Вовлечение спинного мозга при ПМЛ чрезвычайно редко. Имеются лишь единичные случаи подобных находок, обнаруживаемых при патолого-ана-томическом исследовании. Как и в головном мозге, спинальные очаги ПМЛ ограничиваются поражением белого вещества. Имеется описание поражения боковых и передних канатиков спинного мозга на всем протяжении у пациента с лимфоцитопенией. Описаний МРТ-картины спинальной ПМЛ нет .

МРТ при воспалительной ПМЛ обнаруживает накопление контраста в режиме Т1 и/или частое наличие масс-эффекта.

При JC-гранулярно-клеточной нейронопатии на МРТ можно видеть изолированное поражение внутреннего слоя гранулярных клеток мозжечка без вовлечения белого вещества. На поздних стадиях развивается атрофия мозжечка.

При JC-менингите нет никаких специфических изменений на МРТ.

Очаги при JC-энцефалопатии в отличие от таковых при ПМЛ изначально располагаются в сером веществе полушарий, а затем по мере прогрессиро-вания заболевания распространяются на субкортикальное белое вещество. Эти очаги, как и при ПМЛ, не накапливают контраст.

ПМЛ может развиваться у пациентов с рассеянным склерозом (РС) при лечении их натализумабом (тизабри) - препаратом моноклональных антител к молекулам адгезии. Натализумаб предотвращает связывание аутоагрессивных Т-лимфоцитов с эндотели-альными клетками сосудов гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что препятствует их проникновению в ЦНС. Кроме того, натализумаб влияет на дифферен-цировку Т- и В-лимфоцитов. Препарат оказался весьма эффективным при лечении ремиттирующего РС, значительно снижая как клиническую, так и нейро-визуализационную активность заболевания. При этом натализумаб хорошо переносится. К декабрю 2012 г. свыше 100 тыс. пациентов получали этот препарат, и среди них более 20 тыс. применяли его более 4 лет.

Однако применение натализумаба приводит к им-муносупрессии, что и является причиной возможного развития ПМЛ. К концу 2012 г. было известно о 312 случаях ПМЛ, возникшей на фоне применения этого препарата. Следует отметить, что летальность при натализумаб-ассоциированной ПМЛ ниже, чем при ПМЛ другой этиологии, и составляет примерно 20%, хотя у большинства выживших пациентов остается грубый неврологический дефицит. Выде-

ляют 3 основные фактора риска развития ПМЛ при лечении натализумабом: 1) наличие антител к вJС,

2) предыдущее применение иммуносупрессоров,

3) длительность применения препарата свыше 24 мес. При наличии антител к вJС без предыдущего применения иммуносупрессоров и длительности лечения менее 24 мес вероятность развития ПМЛ составляет 0,56:1000. В случае предшествующего использования иммуносупрессоров и при длительности применения натализумаба более 24 мес эта вероятность возрастает до 11,1:1000. В отсутствие антител к вJС не зарегистрировано ни одного случая ПМЛ . Клиническая картина ПМЛ, вызванной применением натализумаба, как правило, проявляется следующей триадой: когнитивные расстройства, нарушение зрения и двигательные нарушения. Начальным проявлением ПМЛ могут быть только изолированные легкие когнитивные нарушения. Но в любом случае появление новой симптоматики у пациента, получающего натализумаб, делает облигат-ным исключение ПМЛ.

Зачастую при ПМЛ изменения в белом веществе головного мозга обнаруживаются на МРТ до появления ее клинических симптомов. Вот почему при лечении натализумабом необходимо регулярное проведение нейровизуализации - каждые 3 мес, если длительность терапии натализумабом превышает 24 мес. Особенно это важно для пациентов с выраженной инвалидизацией, так как на этом фоне незначительное нарастание симптоматики может быть незаметным. Своевременное начало лечения ПМЛ значительно улучшает прогноз. Выживаемость при ПМЛ, возникшей на фоне применения натализума-ба, достигает 70-80%, что значительно больше, чем при ПМЛ, развившейся на фоне СПИДа. Лучший прогноз имеют пациенты молодого возраста, с меньшим функциональным дефицитом, низким уровнем антител к вJС и меньшим объемом поражения мозга, выявляемым на МРТ при постановке диагноза ПМЛ .

Многоочаговое поражение ЦНС с прогрессирующим течением характерно для многих заболеваний. Основой дифференциальной диагностики ПМЛ являются нейровизуализационные методы. Проведенное сравнение МРТ пациентов с ПМЛ и РС показало, что крупные, сливные очаги, гиперинтенсивные в Т2-режиме при ПМЛ, обнаруживаются в 74% наблюдений, тогда как при РС - только в 2%; вовлечение глубокого серого вещества - в 31% по сравнению с 7%; серповидные очаги в мозжечке при ПМЛ встречались в 23% наблюдений и не выявлялись при РС. Перивентрикулярное расположение очагов, обнаруживающееся при РС в 89% наблюдений, при ПМЛ отмечены только в 9%, а характерные для РС «пальцы Доусона» (61%) лишь изредка встречаются при ПМЛ (2% наблюдений). Помощь в дифференциальной диагностике с РС может оказать и метод трансфер-магнитизации (переноса намагниченности), выявляющий в очагах РС признаки ремиели-низации, тогда как повреждение в очагах ПМЛ необратимо. Следует помнить, что при ПМЛ никогда

не поражается зрительный нерв, образуются только ретрохиазмальные очаги, а также практически никогда не бывает спинальной симптоматики. T. Yousry и соавт. полагают, что для очагов ПМЛ в отличие от очагов РС характерны следующие признаки: 1) диффузное субкортикальное, а не перивентрикулярное поражение белого вещества; 2) постоянное увеличение очага, ограниченного белым веществом; 3) отсутствие масс-эффекта даже при очень крупном очаге; 4) диффузное увеличение гиперинтенсивности в Т2-режиме - недавно вовлеченные зоны более гипе-ринтенсивны, чем ранее вовлеченные; 5) резкое нарастание гипоинтенсивности в изначально изо- или гипоинтенсивных в Т1-режиме очагах (что является плохим прогностическим признаком); 6) отсутствие накопления контраста даже в крупных очагах. При лечении РС натализумабом картина МРТ может отличаться. В одной серии наблюдения за 28 пациентами у 43% из них при постановке диагноза ПМЛ отмечалось накопление контраста. Это предполагает, что имеется воспалительный ответ на применение натализумаба и не следует рассматривать появление новых контрастируемых очагов как обострение РС. Параллельно с очаговыми изменениями при ПМЛ нарастает атрофия головного мозга.

У пациентов с РС и натализумаб-ассоциирован-ной ПМЛ ВСВИ развивается чаще, чем при СПИДе, и клинические проявления его более тяжелые. Это может объясняться тем, что при отсутствии изначального иммунодефицита у пациентов с РС при отмене натализумаба происходит более быстрое поступление лимфоцитов из крови в ЦНС. При развитии ВСВИ МРТ выявляет увеличение в размерах ранее существующих очагов и накопление контраста в них .

ВИЧ-инфицирование часто приводит к поражению ЦНС с развитием ВИЧ-энцефалита, что обычно случается на поздней стадии, но в 10% случаев оно может быть манифестацией этой инфекции. Неврологические проявления вариабельны и в целом называются когнитивными расстройствами - HIV-Associated Neurocognitive disorder - HAND. Очаги повреждения располагаются главным образом в подкорковом сером веществе и в базальных ганглиях, что, как полагают, является основой развития прогрессирующей подкорковой деменции, которая может быть выявлена при нейропсихологическом обследовании уже на ранней стадии. МРТ обнаруживает атрофию головного мозга и поражение белого вещества. У пациентов со СПИдом появление на МРТ асимметричных двусторонних, множественных очагов, вовлекающих подкорковое белое вещество при отсутствии общей атрофии головного мозга, говорит о развитии у них ПМЛ, тогда как диффузные симметричные двусторонние очаги, не захватывающие подкорковое белое вещество (U-волокна), и атрофия мозга свидетельствуют о ВИЧ-энцефалите .

В ряде случаев необходимо проводить дифференциальную диагностику ПМЛ с одним из вариантов митохондриальных энцефалопатий - синдромом MELAS. Этот синдром клинически проявляется

одним или несколькими из следующих признаков: эпилептические припадки, когнитивные нарушения, утомляемость, мышечная слабость и инсультоподоб-ные эпизоды. Симптоматика последних может быть как обратимой, так и необратимой. Обычными проявлениями инсультоподобных эпизодов являются гемипарезы, гемианопсия или корковая слепота. На МРТ обычно обнаруживается поражение затылочных долей головного мозга с большим вовлечением коры, чем подкоркового белого вещества. Очаги поражения крупные, сливные, обычно асимметричные. В коре головного мозга при проведении МРТ в режиме Т1 может выявляться накопление контрастного вещества. На КТ можно видеть отложения кальция в бледном шаре и хвостатом ядре, что помогает правильной диагностике .

Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) - обычно монофазное заболевание, развитию которого часто предшествует какое-нибудь вирусное заболевание. ОРЭМ характеризуется острым началом с эпилептическими припадками и быстрым прогрес-сированием нарушения сознания до сомноленции и комы. Очаговая неврологическая симптоматика разнообразна. На МРТ множественные асимметричные двусторонние очаги, накапливающие контраст в режиме Т1. Повторное проведение МРТ через некоторое время выявляет отсутствие новых очагов и разрешение старых. Также могут обнаруживаться очаги в спинном мозге .

На большой серии аутопсий М. Post и соавт. показали, что корреляции между размерами, локализацией, интенсивностью МР-сигнала, атрофией мозга, гидроцефалией и выживаемостью при ПМЛ нет. Однако выявлена связь между вероятностью летального исхода и наличием масс-эффекта. Вовлечение базальных ганглиев и ствола мозга в 2 раза увеличивает риск наступления такого финала. Кроме того, имеется прямая корреляция между высоким уровнем антител к вJC и плохим исходом. Лучший прогноз отмечен при наличии множественных дискретных, а не сливных очагов .

Специфического лечения ПМЛ не существует. Рекомендуется прекращение применения таких иммуносупрессоров, как кортикостероиды и цито-статики, или уменьшение их дозы, как, например, после пересадки почки. При ПМЛ, развившейся на фоне применения натализумаба, необходимо отменить введение препарата и проводить плазмаферез или иммуноабсорбцию для его выведения. Рекомендуется проведение 5 сеансов плазмафереза через день. Плазмаферез или иммуноабсорбцию следует сочетать с введением кортикостероидов для предупреждения развития ВСВИ. Хотя рандомизированных исследований по лечению ПМЛ нет, некоторые авторы предлагают в течение 3 следующих за плаз-маферезом дней назначать 250 мг мефлоцина (затем этот препарат применяют 1 раз в неделю) и 30 мг миртазапина. Мефлоцин - антималярийный препарат, как было показано in vitro, замедляет репликацию вJC. Миртазапин - антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина - замедляет распро-

странение bJC, блокируя 5-НТ2-рецепторы, которые являются мишенями для bJC .

Таким образом, при появлении признаков очагового или мультифокального поражения белого вещества головного мозга, особенно у пациентов с им-муносупрессией, следует иметь в виду возможность развития ПМЛ и своевременно начинать адекватную терапию этого потенциально фатального заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Padgett B., Walker D., Zu Rhein G. et al. Cultivation of papova-like virus from human brain with progressive multifocal leucoen-cephalopathy. Lancet. 1971; 29: 1257-60.

2. Astrom K., Mancall E., Richardson E. Progressive multifocal leucoencephalopathy: a hithero unrecognized complication of chronic lymphatic leukemia and Hodgkin,s disease. Brain. 1958. 81: 93-111.

3. Cinque P., Vago L., Dahl H. et al. Polymerase chain reaction on cerebrospinal fluid for diagnosis of virus-associated opportunistic diseases of central nervous system in HIV-infected patients. AIDS. 1996; 10: 951-8.

4. Lewden C., May T., Rosenthal E. et al. Changes in causes of death among adults infected HIV between 2000 and 2005. J. Ac-quir. Immune Defic. Syndr. 2008; 48: 590-8.

5. Mocroft A., Sterne J., Egger M. et al. Variable impact on mortality of AIDS-defining events diagnosed during combination antiretroviral therapy. Clin. Inf. Dis. 2009; 48: 1138-51.

6. Bag A., Cure J., Chapman P. et al. JC virus infection of brain. Am. J. Neuroradiol. 2010; 31: 1564-76.

7. Sahraian M., Radue E., Eshaghi A. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy; a review of the neuroimaging features and differential diagnosis. Eur. J. Neurol. 2012; 19: 1060-9.

8. Garcia-Suarez J., deMiguel D., Krsnik I. et al. Changes in the natural history of progressive multifocal leucoencephalopathy in HIV-negative lymphoproliferative disorders; impact of novel therapies. Am. J. Haematol. 2005; 80: 271-81.

9. Shitrit D., Lev N., Bar-Gil-Shitrit A. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy in transplant recipients. Transplant. Int. 2005; 17: 658-65.

10. Van Assche G., Van Ranst M., Sciot R. et al. Progressive multi-focal leucoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn,s disease. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 362-8.

11. Haider S., Nafziger D., Gutierrez J. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy and idiopathic CD4+lymphocytopenia. Clin. Infect. Dis. 2000; 31: 120-2.

12. Weber T. Progressive multifocal leucoencephalopathy. Neurol. Clin. 2008; 26: 833-54.

13. Hayashi Y., Kimura A., Kato S. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy and CD4+ T- lymphocytopenia in a patient with Sjogren syndrome. J. Neurol. Sci. 2008; 268: 195-8.

14. De Raedt S., Lacor P., Michotte A. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy as first manifestation of sarcoidosis. Clin. Neurol. Neurosurg. 2008; 110: 186-9.

15. Lednicky J., Vilchez R., Keitel W. et al. Polyomavirus JCV excretion and genotype analysis in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy. AIDS. 2003; 17: 801-7.

16. Tan C., Dezube B., Bhargava P. et al. Detection of JC virus DNA and proteins in the bone marrow of HIV-positive and HIV-negative patients;inplication for viral latency and neurotropic transformation. J. Infect. Dis. 2009; 199: 881-8.

17. Cinque P., Koralnik I., Gerevini S. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy in HIV-1 infection. Lancet Infect. Dis. 2009; 9: 625-36.

18. Jensen P., Major E. A classification scheme for human polyoma-virus JCV variants based on the nucleotide sequence of the non-coding regulatory region. J. Neurovirol. 2001; 7: 280-7.

19. Lima M., Marzocchetti A., Autissier P. et al. Frequency and phe-notype of JC virus-specific CD8+T lymphocytes in the peripheral blood of patients with progressive multifocal leucoencephalopa-thy. J. Virol. 2007; 81: 3361-8.

20. Berger J., Pall I., Lanska D. et al. Progressive multifocal leucoen-cephalopathy in patients with HIV infection. J. Neurovirol. 1998; 4: 65-68.

21. Lima M., Drislane F., Koralnik I. Seizures and their outcome in progressive multifocal leucoencephalopathy. Neurology. 2006; 66: 262-4.

22. Richardson E. Progressive multifocal leucoencephalopathy. N. Engl. J. Med. 1961; 265: 815-23.

23. Huang D., Cossoy M., Li M. et al. Inflammatory progressive multifocal leucoencephalopathy in human immunodeficiency virus-negative patients. Ann. Neurol. 2007; 62: 34-9.

24. Miralles P., Berenguer J., Lacruz C. et al. Inflammatory reactions in progressive multifocal leucoencephalopathy after high active antiretroviral therapy. AIDS. 2001; 15: 1900-2.

25. Koralnik I., Wuthrich C., Dang X. et al. JC virus granule cell nueronopathy: a novel clinical syndrome distinct from progressive multifocal leucoencephalopathy. Ann. Neurol. 2005; 57: 576-80.

26. Villard J., Ellie E., Lazaro E. et al. JC virus meningitis in a patient with systemic lupus erythamatosus. Lupus. 2005; 14: 964-6.

27. Wuthrich C., Dang X., Westmoreland S. et al. Fulminant JC virus encephalopathy with productive infection of cortical pyramidal neurons. Ann. Neurol. 2009; 65: 742-8.

28. Shelburne S., Montes M., Hamill R. Immune reconstitution inflammatory syndrome: more answers, more questions. Antimi-crob. Chemother. 2006; 57: 167-70.

29. Riedel D., Pardo C., McArthur J. et al. Therapy insight: CNS manifestation of HIV-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. Nature Clin. Prac. Neurol. 2006; 2: 557-65.

30. Cinque P., Pierotti C., Vigano M. et al. The good and evil of HAART in HIV-related progressive multifocal leucoencepha-

lopathy. J. Neurovirol. 2001; 7: 358-363.

31. Tan K., Roda R., Mai V. PML-IRIS in patients with HIV infection: clinical manifestation and treatment with steroids. Neurology. 2009; 72: 1458-64.

32. Cinque P., Scapellini P., Vago L. et al. Diagnosis of central nervous system complications in HIV-infected patients: cerebrospinal fluid analysis by the polymerase chain reaction. AIDS. 1997; 11: 1-17.

33. Whiteman M., Post M., Berger J. et al. Progressive multi-focal leucoencephalopathy in 47 HIV-seropositive patients: neu-roimaging with clinical and pathologic correlation. Radiology. 1993; 187: 233-40.

34. Bloomgren G., Richman S., Hotermans C. et al. Risk of natal-izumab-associated progressive multifocal leucoencephalopathy. N. Engl. Med. 2012; 366: 1870-80.

35. Linda H., von Heijne A. Presymtomatic diagnosis with MRI and adequate treatment ameliorate the outcome after natalizumab-associated progressive multifocal leucoencephalopathy. Front. Neurol. 2001...; 4: 1-6.

36. Boster A., Hreha S., Berger J., Wanke P. Progressive multifocal leucoencephalopathy and relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch. Neurol. 2009; 66: 593-9.

37. Antinori A., Arendt G., Becker J. et al. Update reseach nosology for HIV-associated neurocognitive disorders. Neurology. 2007; 69: 1789-99.

38. Rosen L., Phillips S., Enzmann D. MRI in MELAS syndrome. Neuroradiology. 1990; 32: 168-71.

39. Okun M., Millar B., Watson R. Early diagnostic MRI in acute disseminated encephalomyelitis. South. Med. J. 2000; 93: 793-6.

40. Post M., Yiannoutsos C., Simpson D. et al. Progressive multifocal leucoencephalopathy in AIDS: are there any MR findings useful to patient management and predictive of patient survival? Am. J. Neuroradiol. 1999; 20: 1896-906.

41. Steiner I., Berger J. Update on progressive multifocal leucoencephalopathy. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2012; 12: 680-6.