Хронический лимфолейкоз: о его диагностике и лечении. Лимфолейкоз: что это такое и течение заболевания Хронический волосатоклеточный лимфолейкоз

Лимфолейкоз — что это такое, и что обозначает этот термин, становится понятным, когда употребляется его синоним, лимфоцитарный лейкоз. Лейкоз – это онкологический процесс, злокачественное, клональное, неопластическое заболевание кроветворной системы. Лимфолейкоз – тоже злокачественное, клональное онкогематологическое заболевание.

Лимфоидная ткань подвергается патологическому разрастанию, которое наблюдается в лимфатических узлах, гепатобилиарной системе, селезенке, и костном мозге, и со временем распространяется в различных органах и тканях, и происходит это в зависимости от характера и стадии патологического процесса. Причинами возникновения служат вариабельные факторы, к которым относят наследственную предрасположенность, пол пациента, возрастные критерии и расовую принадлежность. Появление данной болезни считается самым распространённым онкогематологическим поражением среди мужской половины представителей европеоидной расы.

Что такое лимфолейкоз

Многие пациенты не знают, что это за болезнь лимфолейкоз, и даже не подозревают о ее существовании. С термином лейкоз обычно знакомы люди с минимальным запасом медицинских знаний, но, приблизительно полагая, что это рак крови, они и не подозревают, что это не одно заболевание, а целая группа болезней, вариабельная по этиологии. В лимфолейкозе поражаются лимфатические ткани, узлы и клетки. Лимфолейкоз – это злокачественный процесс, который приводит к негативным изменениям в лимфоцитах, постепенно распространяясь на лимфоузлы, и лимфоидные ткани.

Любые клетки крови находятся в непрерывном кровотоке. Это результат характерного изменения иммунофенотипа лимфоцитов, представляющих собой уже раковые клетки. Процесс распространяется по костному мозгу и периферической крови. Эти клетки вовлекают в процесс патологического преобразования и иммунную систему, и другие клетки крови. Результатом этого является увеличение количества лейкоцитов, в составе которых уже не привычные 19-37% лимфоцитов, а более 90%. Но высокий процент лимфоцитов в крови не означает, что они выполняют свои функции, ведь это так называемые «новые», атипичные клетки, уже не несущие ответственности за иммунитет.

В нормальном состоянии В-лимфоциты проходят через несколько стадий развития и отвечают за гуморальный иммунитет, достигнув конечной стадии и образовав плазменную клетку. Превратившись в атипичное образование, они начинают в незрелом виде скапливаться в кроветворных органах, в результате чего и происходит заражение здоровых тканей и увеличение количества лейкоцитов. Развиваются серьезные патологии, происходит снижение иммунитета, отмечаются функциональные сбои в органах и системах. Состояние пациента начинает ухудшаться, организм не может сопротивляться вирусным и инфекционным заболеваниям. Но и пораженные селезенка, и печень, и деструкция клеток костного мозга, – все это приводит к тому, что состояние больного ухудшается. Он намного тяжелее переносит проявления заболеваний из-за ослабления иммунитета, и со временем оказывается беззащитным перед лимфолейкозом, поразившим органы и ткани организма.

Причины появления

Лимфолейкоз у детей – это специфическое заболевание, известное еще как острая лимфобластная анемия, симптомы которой чаще всего наблюдаются у детей в возрасте с 2 до 4-х лет. Отмечено появление случаев заболевания и у взрослых и пожилых людей, часто проявляющихся в современных условиях. Это объясняется ухудшением экологической обстановки и ослаблением естественного иммунитета. Первопричиной патологии считается образование клеточного клона, группы клеток крови атипичного строения, возникающей по разным причинам – от обмена участками между двумя хромосомами до амплификации, когда происходит дополнительное копирование одного из участков. Это происходит, предположительно, еще во внутриутробном развитии и относится к распространенным явлениям. Но для того, чтобы атипичные клетки начали бесконтрольное размножение, необходим дополнительный провоцирующий фактор. К причинам, запускающим деление атипичных клеток, инвазирование лимфоидных тканей и поражение лимфатических узлов, относят различные негативные поводы:

• неблагоприятные условия вынашивания плода и контакт матери в период гестации с токсичными веществами;
• вирусные и инфекционные заболевания (есть не доказанная теория о вирусе, запускающем процесс деления и ускоряющем развитие опухоли);
• генетическая предрасположенность или врожденные аномалии;
• прием цитостатиков и наличие онкологии в анамнезе у близких родственников;
• недоказанное предположение о влиянии лучевой терапии после другого перенесенного онкологического заболевания.

Ни одна из перечисленных причин не подтверждается в процессе изучения течения заболевания. Нет ни достоверных статистических данных, ни достаточного количества клинических исследований, которые подтвердили бы предложенные гипотезы.

Классификация

Заболевание стандартно классифицируют на два типа: острый лимфолейкоз и хронический. Острый лимфолейкоз называют еще лимфобластным, хроническую форму иногда обозначают как лимфоцитарный лимфолейкоз.

Острая стадия определяется по многочисленным сопутствующим симптомам и подтверждается исследованием количества лейкоцитов в анализе крови. Однако лабораторные исследования предпринимаются только для подтверждения диагноза, который предположительно уже можно установить по стремительному ухудшению самочувствия больного, внезапно и резко проявившейся общей слабости, присутствию острой стадии болезни со стремительно развивающимся негативным сценарием.

• доброкачественная, протекающая с относительно медленным ростом лимфоцитов, иногда десятилетиями, остающимся на прежнем уровне;
• прогрессирующая форма, иногда называемая классической: данная форма развивается быстрее и сопровождается поражением лимфатических узлов;
• опухолевая характеризуется ростом лимфатических узлов, увеличиваются в размере и миндалины, но не происходит увеличение уровня лейкоцитов, или он повышается незначительно;
• спленомегалическая сопровождается значительным ростом печени и селезенки, иногда с сопутствующей умеренной интоксикацией;
• костномозговая, при которой разрастающиеся лимфоциты частично или массово замещают костный мозг, а осложнения наблюдаются в форме цитолиза;
• пролимфоцитарная – стремительно развивающаяся форма с увеличением и лимфатических узлов, и селезенки:
• парапротеинемический лимфолейкоз, для которого отличительным признаком служит патологическая секреция В-лимфоцитов клеточным клоном (моноклональная гаммапатия);
• волосатоклеточный лейкоз, сопровождающийся развитием геморрагического синдрома, связанный как с изменением структуры лимфоцитов, так и гранулоцитопенией, или цитопенией;
• Т-клеточный, достаточно редко проявляющийся, с характерным наличием анемии (тромбоцитопения и анемия появляются из-за поражений кожной клетчатки и нижних дермальных слоев в результате процесса инфильтрации).

Острый и хронический (ХЛЛ) процессы подразумевают разные методы терапии, дифференцированный подход к прогнозам длительности жизни при лимфолейкозе и вариабельные тактики по отношению к больным после лечения.

Стадии

Различают 4 стадии ХЛЛ, когда развитие заболевания достигает определенных негативных признаков:

1. Поражение 1 органа или группы лимфоузлов;
2. Образование нескольких лимфоцитарных зон;
3. Воспалительный процесс в лимфоузлах вокруг диафрагмы;
4. Активное развитие симптоматики предыдущих стадий с поражением тканей не лимфоидных органов.

У больных поражение лимфатической системы нередко протекает в достаточно смазанной форме, и определить стадию можно только при лабораторных исследованиях.

Симптомы

Симптомы лимфолейкоза не всегда дают основание для подозрений. Они выражаются в значительной слабости, утрате аппетита, повышенном потоотделении, падении сопротивляемости и склонности к различным заболеваниям. Лабораторные исследования дают возможность обнаружить анемию и тромбоцитопению, уменьшение количества нейтрофилов, наличие патологических клеток в периферической крови. Нередко заболевание обнаруживается при проведении исследований в ревматологии или терапии при подозрении на патологию гепатобилиарной системы. Но основные признаки – увеличение узлов лимфотока и резкое ослабление иммунитета приводят к необходимости тщательного обследования.

Диагностика

Предварительная диагностика лимфолейкоза осуществляется на основании сбора анамнеза, визуального обследования, пальпирования лимфоузлов, изучения состояния кожных покровов. Но окончательная диагностика, в детском возрасте и у взрослых, возможна только после изучения показателей анализов крови, которые дают основание диагностировать лимфолейкоз. Анализы крови сдаются следующие:

• общий;
• биохимический;
• иммунофенотипирование (на наличие специфического онкомаркера);
• миелограмма.

Лечение

Тактика лечения лимфолейкоза определяется на основании существующих признаков развития и стадии и лабораторных анализов. Лечение лимфолейкоза доброкачественного может сводиться к наблюдению, диете или периодическому лечению травами. При пролимфоцитарном лимфолейкозе проводится массированное медикаментозное лечение, кардинальное изменение рациона питания. При некоторых формах основное условие – полноценное питание и лечение народными средствами, проводимое по желанию больного и с согласования с лечащим врачом. Но при лимфолейкозе, который сопровождается стремительным ростом атипичных лимфоцитов, поражением лимфоузлов и внутренних органов, необходима химиотерапия и даже иногда удаление селезенки. На такой стадии лимфолейкоза народными средствами вряд ли можно улучшить состояние.

Прогноз

Прогноз зависит от индивидуального проявления лимфолейкоза, и от того, насколько своевременно было начато лечение. Если не наступило поражение всех лимфатических узлов, промежуточная категория риска и выживаемость по статистике оставляют определенные шансы на выздоровление и оптимистические прогнозы при своевременном начатом лечении.

Для многих людей диагноз лимфолейкоз или рак крови звучит как приговор. Но мало кто знает, что за последние 15 лет в медицине появился мощный лекарственный арсенал, благодаря которому возможно достичь многолетней ремиссии или так называемого “относительного излечения”, и даже отмены фармакологических препаратов.

Что такое лимфолейкоз и каковы причины его появления?

Это раковое заболевание, при котором поражаются лейкоциты, костный мозг, периферическая кровь, и в процесс вовлекаются лимфоидные органы.

Ученые склоняются к тому, что причина заболевания заложена на генетическом уровне. Очень выражена так называемая семейная предрасположенность. Считают, что риск развития болезни у ближайших родственников, а именно у детей, в 8 раз выше. При этом определенного гена, вызывающего заболевание, обнаружено не было.

Недуг наиболее распространен в Америке, Канаде, в Западной Европе. И почти редкостью лимфолейкоз является в странах Азии и Японии. Даже среди представителей азиатских стран, которые родились и выросли в Америке, это заболевание встречается крайне редко. Такие многолетние наблюдения позволили сделать вывод, что факторы окружающей среды на развитие болезни не влияют.

Лимфолейкоз может развиться и как вторичное заболевание после лучевой терапии (в 10% случаев).

Предполагают, что некоторые врожденные патологии могут повлечь развитие болезни: Синдром Дауна, Синдром Вискотта-Олдрича.

Формы заболевания

Острый лимфолейкоз (ОЛЛ) ─ рак, который морфологически представлен незрелыми лимфоцитами (лимфобластами). Специфических симптомов, по которым можно поставить однозначный диагноз не существует.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) ─ опухоль, состоящая из зрелых лимфоцитов ─ многолетнее вялотекущее заболевание.

Симптомы

Симптомы, характерные для ЛЛ:

• увеличение периферических лимфоузлов, печени, селезенки;
• повышенная потливость, высыпания на коже, незначительное повышение температуры:
• потеря аппетита, снижение веса, хронический упадок сил;
• слабость в мышцах, боли в костях;
• иммунодефицит ─ нарушается иммунологическая реактивность организма, присоединяются инфекции;
• иммунный гемолиз ─ повреждение эритроцитов;
• иммунная тромбоцитопения ─ приводит к кровоизлияниям, кровотечениям, наличию ;
• вторичные опухоли.

Стадии лимфолейкоза в зависимости от формы заболевания

Стадии ОЛЛ :

1. Первичная атака ─ период проявления первых симптомов, обращение к врачу, постановка точного диагноза.
2. Ремиссия (ослабление или исчезновение симптомов) ─ наступает после лечения. Если этот период длится более пяти лет, то у пациента диагностируют полное выздоровление. Тем не менее, каждые полгода нужно проводить клиническое исследование крови.
3. Рецидив ─ возобновление болезни на фоне кажущегося выздоровления.
4. Резистентность ─ невосприимчивость и устойчивость к химиотерапии, когда несколько проведенных курсов лечения не дали результатов.
5. Ранняя смертность ─ пациент погибает вначале лечения химиопрепаратами.

Стадии ХЛЛ зависят от показателей крови и от степени вовлечения лимфоидных органов (лимфоузлы головы и шеи, подмышек, паха, селезенка, печень) в патологический процесс:

1. Стадия А ─ патология охватывает менее трех областей, выраженный лимфоцитоз, риск низкий, выживаемость более 10 лет.
2. Стадия В ─ поражены три и более области, лимфоцитоз, риск средний или промежуточный, выживаемость 5-9 лет.
3. Стадия С ─ поражены все лимфоузлы, лимфоцитоз, тромбоцитопения, риск высокий, выживаемость 1,5-3 года.

Что входит в диагностику?

Стандартные обследования для постановки диагноза:

1. Клинические методы исследования ─ развернутый анализ крови (лейкоцитарная формула).
2. Иммунофенотипирование лейкоцитов ─ диагностика, которая дает характеристику клеткам (определяет их тип и функциональное состояние). Это позволяет понять природу болезни и спрогнозировать ее дальнейшее развитие.
3. Трепанобиопсия костного мозга ─ пункция с извлечением целостного фрагмента костного мозга. Чтобы метод был максимально информативным, взятая ткань должна сохранять свою структуру.
4. Цитогенетическое исследование является обязательным в онкогематологии. Метод представляет анализ хромосом клеток костного мозга под микроскопом.
5. Молекулярно-биологическое исследование ─ генная диагностика, анализ ДНК и РНК. Помогает диагностировать заболевание на ранних этапах, спланировать и обосновать дальнейшее лечение.
6. Иммунохимическое исследование крови и мочи ─ определяет параметры лейкоцитов.

Современное лечение лимфолейкоза

Подход к лечению ОЛЛ и ХЛЛ разный.

Терапия острого лимфолейкоза проходит в два этапа:

Вы не уверены в правильности поставленного диагноза и назначенного Вам лечения? Ваши сомнения поможет развеять видеоконсультация специалиста мирового уровня. Это реальная возможность воспользоваться квалифицированной помощью лучших из лучших и при этом ни за что не переплачивать.

1. Первый этап направлен на достижение стойкой ремиссии путем уничтожения патологических лейкоцитов в костном мозге и крови.
2. Второй этап (постремиссионная терапия) ─ уничтожение неактивных лейкоцитов, которые в будущем могут привести к рецидиву.

Стандартные методы лечения ОЛЛ:

Химиотерапия

Систематическая (препараты попадают в общий кровоток), интратекальная (химиопрепараты вводятся в канал позвоночника, где находится цереброспинальная жидкость), региональная (лекарства действуют на определенный орган).

Лучевая терапия

Она бывает внешняя (облучение специальным аппаратом) и внутренняя (размещение герметично упакованных радиоактивных веществ в самой опухоли или возле нее). Если есть риск распространения опухоли в ЦНС, то применяют внешнюю лучевую терапию.

ТКМ или ТГК

Трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток (предшественники клеток крови).

Биологическая терапия

Направлена на восстановление и стимуляцию иммунитета пациента.

Восстановление и нормализация работы костного мозга наступает не ранее, чем через два года после лечения химиопрепаратами.

Для лечения ХЛЛ применяют химиотерапию и терапию ИТК ─ ингибиторы тирозинкиназы. Ученые выделили белки (тирозинкиназы), которые способствуют росту и большой выработке лейкоцитов из стволовых клеток. Препараты ИТК блокируют эту функцию.

Прогноз и продолжительность жизни

Онкологические заболевания по смертности занимают в мире второе место. Доля лимфолейкоза в этой статистике не превышает 2,8%.

Важно!

Острая форма в основном развивается у детей и подростков. Прогноз на благоприятный исход в условиях инновационных технологий лечения очень высокий и составляет более 90%. В возрасте 2-6 лет наступает почти 100% выздоровление. Но должно соблюдаться одно условие ─ своевременное обращение за специализированной медицинской помощью!

Хроническая форма ─ это заболевание взрослых. Наблюдается четкая закономерность развития болезни, связанной с возрастом пациентов. Чем старше человек, тем большая вероятность возникновения . Например, в 50 лет фиксируется 4 случая на 100 000 человек, а в 80 лет это уже 30 случаев на такое же количество людей. Пик заболевания приходится на 60 лет. Лимфолейкоз чаще встречается у мужчин, это 2/3 всех случаев. Причина такой половой дифференциации не ясна. Хроническая форма неизлечима, но прогноз десятилетней выживаемости составляет 70% (за эти годы болезнь ни разу не дает рецидивов).

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов - обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме - иммуноглобулинсекретирующая плазматическая клетка. В-лимфоциты при ХЛЛ вследствие изменений в клеточном геноме не развиваются до плазматических клеток. Это ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела.

ХЛЛ - наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, в которых на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость им составляет 3–3,5 случая на 100 000 человек, увеличиваясь для лиц старше 65 лет до 20, а старше 70 - до 50 случаев на 100 000 человек.

Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким патологом Р. Вирховым.

Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. ХЛЛ в основном болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших составляет 65-69 лет. Более 70% заболевают в возрасте старше 60 лет, менее 10% - до 40 лет.

Не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бенолом и автомобильным бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.

Диагностика ХЛЛ в подавляющем большинстве случаев не вызывает трудностей. Это заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лейкоцитов и лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5х109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. Нужно иметь в виду, что абсолютное количество лимфоцитов 5х109/л - это 55% при общем количестве лейкоцитов 9х109/л, и такая картина крови часто не привлекает внимания врача. Иногда на протяжении 2–3 лет при нормальном количестве лейкоцитов наблюдается постепенно нарастающий лимфоцитоз - 55–60–70% лимфоцитов в формуле крови. Пациенту с такой картиной крови обязательно нужно повторять анализ крови не реже 1 раза в полгода, так как после длительного периода спокойного течения может начаться быстрое прогрессирование заболевания. В настоящее время в терапии ХЛЛ имеются широкие возможности, поэтому каждый больной с подозрением на это заболевание должен быть проконсультирован гематологом, независимо от наличия у него другой патологии.

В большинстве случаев при установлении диагноза ХЛЛ количество лейкоцитов составляет 20–50х109/л, но иногда при первом обращении к врачу имеется высокий лейкоцитоз, достигающий 100–500х109/л и свидетельствующий о длительном недиагностированном периоде заболевания. При подсчете лейкоцитарной формулы содержание лимфоцитов обычно составляет 60–70%, при высоком лейкоцитозе достигает 95–99%. Уровень гемоглобина и число тромбоцитов обычно бывают нормальными, но при высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе, превышающем 85–90%, может быть некоторое снижение показателей гемоглобина и числа эритроцитов и тромбоцитов. При биохимическом анализе крови вначале никаких изменений не отмечается, с течением времени в большинстве случаев выявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.

В костно-мозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костно-мозговых элементов.

Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза ХЛЛ, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может наблюдаться при некоторых видах лимфом. Согласно современным критериям, диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Лимфоциты при ХЛЛ имеют абсолютно характерный иммунофенотип. Они экспрессируют на своей поверхности антигены CD19, CD5, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов (экспрессируются IgM, нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22.

ХЛЛ чаще всего начинается исподволь и в большинстве случаев на ранних этапах развивается очень медленно, а у ряда больных признаки прогрессирования могут отсутствовать годами. При первом обращении к врачу-гематологу больные чаще всего не предъявляют жалоб, а причиной визита являются изменения в анализе крови, сделанном по другому поводу. В большинстве случаев даже при нерезко выраженных изменениях крови при осмотре удается обнаружить небольшое увеличение лимфоузлов. Они имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Без сопутствующей инфекции лимфоузлы совершенно безболезненны. Иногда реакция лимфоузлов на инфекцию -первый признак их поражения: больной жалуется, что при острых респираторных заболеваниях у него появляются увеличенные лимфоузлы на шее. Нередко в этот момент у больного снижается слух и появляется чувство «заложенности» в ушах, вызванное разрастанием лимфатической ткани в устьях евстахиевых труб и ее отеком в момент инфекции. У некоторых больных имеется значительное увеличение глоточных миндалин, иногда при присоединении респираторной инфекции появляется легкое затруднение при глотании твердой пищи.

При значительном увеличении периферических лимфоузлов, как правило, оказываются увеличенными лимфоузлы брюшной полости, что выявляется при УЗИ. Лимфоузлы могут сливаться между собой, образуя конгломераты. Медиастинальные лимфоузлы увеличиваются редко и обычно незначительно. Размеры лимфоузлов у разных больных могут изменяться в очень широких пределах - от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре. У одного больного эти размеры в разных областях варьируются, однако резкое увеличение лимфоузлов какой-либо одной области нехарактерно. В подобных случаях обязательна пункция или биопсия данного узла для исключения трансформации ХЛЛ в агрессивную лимфому.

Спленомегалия у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфоузлов. Увеличение селезенки без увеличения лимфоузлов совершенно не характерно для ХЛЛ и чаще всего в таких случаях речь идет о других заболеваниях. Гепатомегалия наблюдается нечасто и обычно появляется позже, чем спленомегалия.

В начале заболевания жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость и главным образом на резкую потливость, особенно в жаркое время года.

Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных болезнь неуклонно прогрессирует, и, несмотря на лечение, даже при современной терапии продолжительность жизни составляет всего 4–5 лет. В то же время примерно у 15–20% больных клинические и гематологические признаки заболевания на протяжении многих лет остаются стабильными и минимально выраженными. В течение 10–15 лет, а в отдельных случаях 20–30 лет имеется увеличение количества лейкоцитов до 10–20х109/л, увеличение лимфоцитов в крови - до 60–70%, в костном мозге до - 45–55%; содержание гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов - нормальные. При этой «застывшей», или «тлеющей», форме ХЛЛ продолжительность жизни может вообще не зависеть от наличия данного заболевания. У некоторых больных, однако, спустя несколько лет и при этом варианте также появляются признаки прогрессирования.

У большинства пациентов процесс отличается медленным развитием и в течение ряда лет довольно успешно контролируется терапией. При современной терапии продолжительность жизни большинства больных составляет 7–10 лет и более.

Существуют две современные классификации ХЛЛ, делящие его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Одна из них предложена в 1975 г. американскими учеными K. Rai и его коллегами, она используется преимущественно в США ( ). Другая классификация опубликована в 1981 г. французскими учеными J. L. Binet и соавторами, она получила распространение в Европе и в нашей стране ( ). В основу обеих классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, отражением чего являются: количество лейкоцитов, лимфоцитоз, размеры лимфоузлов, печени и селезенки, наличие или отсутствие угнетенных здоровых ростков кроветворения. Этот последний фактор оказывает даже большее влияние на продолжительность жизни больных, чем объем опухолевой массы.

В связи с гипогаммаглобулинемией, которая постепенно углубляется по мере прогрессирования заболевания и к 7–8 годам болезни отмечается у 70% больных, при ХЛЛ имеется повышенная склонность к развитию оппортунистических инфекций, чаще всего легочных.

Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть в любой стадии заболевания, в том числе и в начальной, но гораздо чаще они развиваются у больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями болезни. Этот факт показывает, что не следует откладывать лечение больного даже в пожилом возрасте и при наличии других заболеваний, если есть признаки прогрессирования ХЛЛ.

Терминальная стадия ХЛЛ чаще всего характеризуется рефрактерностью к терапии и учащением инфекционных эпизодов без каких-либо изменений прежней картины крови. Инфекции становятся причиной смерти большинства больных. Лечение инфекций у больных ХЛЛ должно начинаться немедленно при их возникновении и до получения данных бактериологического анализа проводиться антибиотиками широкого спектра, лучше всего в стационаре.

Помимо инфекционных, для ХЛЛ характерны аутоиммунные осложнения - аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и аутоиммунная тромбоцитопения. АИГА развивается в течение заболевания у 10–25% больных ХЛЛ. Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может носить характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраски мочи, увеличением содержания непрямого билирубина в сыворотке. Быстрое развитие и прогрессирование анемии становится причиной резкого ухудшения состояния больного и может быть опасным для жизни, особенно при наличии сопутствующих заболеваний сердца или легких. Чаще аутоиммунный гемолиз развивается постепенно. Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего в 2–3% случаев, но может быть опасней, чем АИГА, из-за часто возникающих жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, становящихся причиной смерти больных.

Аутоиммунные осложнения всегда требуют лечения. Чаще всего для этого применяются кортикостероидные гормоны в высоких дозах - 1–2 мг/кг веса в расчете на преднизолон.

В лечении ХЛЛ в настоящее время имеются широкие возможности. До начала ХХ в. терапия всех лейкозов была одинаковой: мышьяк, уретан, симптоматическое лечение. С 1902 г. основным средством лечения хронических лейкозов стала рентгенотерапия, которая при ХЛЛ оставалась ведущим лечебным методом на протяжении 50 лет. Она давала хороший местный эффект, но не меняла темпов развития болезни: средняя продолжительность жизни при симптоматическом лечении составляла 40 мес, при рентгенотерапии - 42 мес.

Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины ХХ столетия, когда были получены данные об уменьшении лимфоидной пролиферации под влиянием стероидных гормонов. Широкий диапазон действия быстро сделал стероидные гормоны универсально используемым средством при этом заболевании. Однако кратковременность достигнутого эффекта, неизбежно наступающая при длительном приеме, снижение эффективности, наличие серьезных побочных явлений и нередкие осложнения сузили область применения гормональной терапии при ХЛЛ, оставив на первом месте среди показаний к ее назначению аутоиммунные осложнения.

Важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них - хлорамбуцил - используется в настоящее время. Терапия хлорамбуцилом или его комбинация с преднизолоном в случаях медленного нарастания лейкоцитоза позволяет на определенное время контролировать проявления болезни. Продолжительность жизни больных ХЛЛ при такой терапии составляет 55–60 мес. Вместо хлорамбуцила нередко используется циклофосфамид. Терапия хлорамбуцилом или циклофосфамидом и их комбинация с преднизолоном у подавляющего числа больных позволяют получать лишь частичные ремиссии. Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70–80-е годы ХХ в. комбинированных лечебных схем, включающих циклофосфамид, преднизолон, винкристин и какой-либо из антрациклинов (Рубомицин, Адрибластин или Идарубицин). Наибольшее распространение получили схемы COP, CHOP и CAP. Эти схемы позволяют у большинства больных добиться сокращения размеров лимфоузлов и селезенки и уменьшить количество лейкоцитов, а в результате проведения нескольких курсов у 30–50% больных получить даже полные ремиссии, которые, однако, всегда оказываются кратковременными. Международные рандомизированные исследования показали, что продолжительность жизни при использовании этих лечебных схем не превосходит полученную при лечении ХЛЛ хлорамбуцилом и преднизолоном.

В 80-х годах ХХ в. произошло важнейшее событие в терапии ХЛЛ - были синтезированы и внедрены в клиническую практику пуриновые аналоги, появление которых было названо «мирной революцией» в лечении ХЛЛ. Наиболее эффективным из них при ХЛЛ является флударабин.

При лечении флударабином ремиссии, нередко полные, удается получить у большинства больных, в том числе и рефрактерных ко всем другим средствам. Однако со временем выяснилось, что даже полные ремиссии после лечения флударабином, хоть и являются, как правило, довольно длительными, все же временны. Это стало причиной разработки комбинированных схем терапии, содержащих флударабин и какой-либо другой препарат - циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин.

Наиболее эффективным и вызывающим менее всего серьезные побочные явления оказалось сочетание флударабина с циклофосфамидом. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали, что эта комбинация препаратов позволяет получить ремиссии у 70–80% ранее леченных и у 90–95% ранее нелеченных больных ХЛЛ, при этом у многих ремиссии, особенно полные, имеют продолжительность 20–28 мес. Эта комбинация оказалась эффективной даже у ряда больных, рефрактерных к предыдущей комбинированной терапии и, что не менее важно, при повторном использовании в случае возникновения рецидива.

В конце 1990-х годов появился флударабин для перорального приема. Его эффективность в соответствующей дозе аналогична эффективности внутривенного препарата. Появление флударабина для приема внутрь позволяет комбинировать его с пероральной формой циклофосфамида. Эта комбинация очень удобна для больных, особенно пожилого возраста, так как избавляет их от необходимости посещения поликлиники для внутривенных инъекций препаратов.

Новым и важнейшим этапом в лечении ХЛЛ стало появление и внедрение в клиническую практику моноклональных антител. Первым в терапии ХЛЛ стал применяться препарат ритуксимаб (Мабтера) - моноклональные антитела к антигену CD20. Антиген CD20 - это фосфопротеин, часть молекулы которого располагается на поверхности клетки, другая - в цитоплазме. Он участвует в доставке кальция к ядру клетки. Антитела к антигену CD20 - это химерные антитела, имеющие вариабельный мышиный и константный человеческий регион IgG. Соединение антител с антигеном CD20 индуцирует в клетке сигналы апоптоза.

При ХЛЛ имеется малая плотность молекул антигена CD20 на лимфоцитах, поэтому антитела к этому антигену при ХЛЛ в монорежиме оказались эффективными лишь в больших дозах. Ко времени появления ритуксимаба (Мабтеры) флударабин показал себя как наиболее эффективный препарат в терапии ХЛЛ, поэтому были предприняты исследования эффективности сочетания ритуксимаба и флударабина. Они показали, что это сочетание высокоэффективно как у ранее леченных, так и у нелеченых больных: частота ремиссий у ранее леченных составляет 60–70%, у нелеченых - 90–95%, у половины больных достигаются полные ремиссии. После такого лечения у большинства ранее нелеченных больных ремиссии сохраняются 2 года и дольше. Сочетание флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба позволяет получить эффект у 95–100% ранее нелеченных больных и у ранее получавших терапию хлорамбуцилом (Лейкераном) или сочетанием преднизолона, винкристина, циклофосфамида (СОР), а у 70–75% больных достигаются полные ремиссии.

Терапия ритуксимабом оказалась эффективной и у ряда больных с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией. В этих случаях ее применяют либо в монорежиме, либо в сочетании с преднизолоном или с СОР.

Еще более высокие результаты могут быть достигнуты при использовании антител к антигену CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).

Антиген CD52 - это гликопротеин, который экспрессирован на мембране большинства зрелых нормальных и опухолевых Т- и В- лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов, но не обнаружен на мембране стволовых клеток, эритроцитов и тромбоцитов. Его функция в клетке до сих пор не выяснена. В то время как антиген CD20 экспрессирован на патологических лимфоцитах при ХЛЛ с плотностью примерно 8000 молекул на клетку, плотность молекул антигена CD52 очень высока - примерно 500 000 молекул на клетку.

Campath-1H - это гуманизированные антитела, в которых только маленький участок, непосредственно связывающийся с антигеном, является крысиным IgG2a, вся остальная часть молекулы антитела - человеческий IgG1.

Применение Campath-1H часто оказывается эффективным даже у больных, получивших несколько курсов лечения флударабином и ставших к нему резистентными. В большом многоцентровом международном исследовании Campath-1H получили 152 пациентов, рефрактерных к флударабину, у 42% получены ремиссии, в том числе у 5% - полные. Этот результат свидетельствует о высокой эффективности Campath-1H, поскольку резистентность к флударабину - крайне неблагоприятный прогностический признак.

Чрезвычайно обнадеживающей оказалась эффективность препарата у ряда больных с делецией короткого плеча хромосомы 17(17р-) или мутацией локализованного в этом регионе гена ТР53. Этот ген называют «стражем генома», при всех нарушениях ДНК в клетке ген ТР53 активизируется, в результате чего включается сигнал апоптоза и такая клетка погибает. До появления Campath-1H больные ХЛЛ с делецией 17р считались рефрактерными к терапии, поскольку в большинстве случаев эффекта от лечения либо не было, либо он оказывался очень непродолжительным. При использовании Campath-1H у больных с делецией 17р ремиссии, в том числе и полные, удается получить в 30–40% случаев. В нашем наблюдении у больной с делецией 17р, у которой терапия флударабином была неэффективна, удалось получить не только полную клинико-гематологическую, но и молекулярную ремиссию - ни в крови, ни в костно-мозговом пунктате при иммунологическом исследовании не обнаружено патологических лимфоцитов.

Дальнейшие исследования показали, что применение препарата у ранее нелеченных больных позволяет получить эффект в 80% случаев, у 2/3 больных можно получить полную костно-мозговую ремиссию.

Еще лучшие результаты были получены при комбинации Campath-1H с флударабином (FluCam) у 36 больных ХЛЛ, которые ранее получали флударабин с ритуксимабом или ритуксимаб в сочетании с комбинацией препаратов, включающей алкилирующие агенты. Эффект был достигнут у 83% этих тяжелых и плохо отвечающих на терапию больных, при этом у 30% были получены полные ремиссии. Медиана продолжительности жизни в этой группе составила 35,6 мес и не была достигнута за время наблюдения у больных с полной ремиссией. У двух больных с аутоиммунной анемией, имевшейся до начала лечения, к концу терапии уровень гемоглобина полностью нормализовался без гемотрансфузий и все признаки гемолиза исчезли.

В нескольких исследованиях Campath-1H был использован в качестве консолидирующей терапии у больных, эффективно леченных флударабином. В самом большом исследовании, включившем 56 больных, после флударабина полные ремиссии отмечены у 4%, частичные у 52% больных, после добавочного лечения Campath-1H число полных ремиссий возросло до 42%, число частичных ремиссий составило 50%, таким образом общий эффект увеличился с 56% после лечения флударабином до 92% после добавочного лечения Campath-1H.

Лечение Campath-1H должно проводиться только в стационаре под наблюдением гематологов, так как в связи с резким уменьшением в результате лечения количества не только В-, но и Т-лимфоцитов без профилактических мер у больного часто развиваются осложнения. Наиболее грозное осложнение лечения Campath-1H - частое присоединение инфекций. Самым опасным является развитие септицемии, пневмоцистной пневмонии, системного аспергиллеза или кандидоза, появление распространенного herpes zoster, реактивация цитомегаловирусной инфекции. Учитывая эту опасность, при проведении лечения и не менее 2 мес после его окончания больной профилактически должен получать Бисептол (для профилактики пневмоцистной пневмонии), противогрибковые и антивирусные средства. При обнаружении реактивации цитомегаловируса проводится лечение ганцикловиром, при появлении грибковой инфекции - лечение противогрибковыми препаратами высокой эффективности.

Несмотря на возможные осложнения, применение Campath-1H становится все более распространенным. Те положительные результаты, которые достигаются при его применении, поставили его в ряд наиболее эффективных препаратов в терапии ХЛЛ.

Анализ возможностей терапии ХЛЛ на протяжении столетия показывает, что в течение последних двух десятилетий ХЛЛ из неизлечимого заболевания превратился в заболевание, которое в большинстве случаев при своевременном начале можно успешно лечить, продлевая жизнь и соматическое благополучие больных, и которое в настоящее время стало принципиально излечимым.

Литература

М. А. Волкова , доктор медицинских наук, профессор

Онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

18.02.2017

Хронический лимфолейкоз является распространенным онкологическим заболеванием в западных странах.

Данное онкологическое заболевание характеризуется большим содержанием зрелых аномальных В-лейкоцитов в печени, крови. Поражению подвергаются и селезенка, костный мозг. Характерным признаком недуга можно назвать стремительное воспаление лимфатических узлов.

На начальной стадии лимфолейкоз проявляется в виде увеличения внутренних органов (печени, селезенки), анемии, кровоизлияний, повышенной кровоточивости.

Также, происходит резкое снижение иммунитета, возникновения частых инфекционных заболеваний. Окончательный диагноз можно установить только после проведения целого комплекса лабораторных исследований. После этого же и назначается терапия.

Причины развития хронического лимфолейкоза

Лимфолейкоз хронический относится к группе онкологических заболеваний неходжкинских лимфом. Именно хронический лимфолейкоз составляет 1/3 всех видов и форм лейкозов. Стоит отметить, что заболевание чаще диагностируется у мужчин, нежели у женщин. А возрастным пиком хронического лимфолейкоза считается 50-65 лет.

В более молодом возрасте симптоматика хронической формы проявляется очень редко. Так, лимфолейкоз хронический в 40 лет диагностируется и проявляется только у 10% всех больных лейкозом. Последние несколько лет специалисты говорят о некотором «омоложении» недуга. Поэтому риск развития заболевания есть всегда.

Что же касается течения хронического лимфолейкоза, оно может быть разным. Встречается как длительная ремиссия без прогрессирования, так и стремительное развитие с летальным концом в течение первых двух лет после выявления болезни. На сегодняшний день основные причины ХЛЛ еще не известны.

Это единственный вид лейкоза, который не имеет прямой связи между возникновением заболевания, и неблагоприятными условиями внешнего окружения (канцерогены, облучение). Медики выявили один основной фактор стремительного развития хронического лимфолейкоза. Это фактор наследственности и генетической предрасположенности. Также, подтверждено, что при этом в организме происходят мутации хромосом.

Лимфолейкоз хронический может носить и аутоиммунный характер. В организме больного начинают стремительно образовываться антитела к клеткам кроветворения. Также, данные антитела оказывают патогенное воздействие на созревающие клетки костного мозга, зрелые клетки крови и костного мозга. Так, происходит полное разрушение эритроцитов. Аутоиммунный тип ХЛЛ доказывается при помощи проведения пробы Кумбса.

Хронический лимфолейкоз и его классификация

Учитывая все морфологические признаки, симптоматику, стремительность развития, реакцию на лечение лимфолейкоз хронический классифицируют на несколько видов. Так, одним видов является ХЛЛ доброкачественного течения.

В этом случае самочувствие пациента остается хорошим. Уровень лейкоцитов в крови увеличивается слабым темпом. Со времени установления и подтверждения данного диагноза до заметного увеличения лимфоузлов, как правило, проходит много времени (десятилетия).

Больной в данном случае полностью сохраняет свою активную трудовую деятельность, ритм и образ жизни не нарушается.

Также, можно отметить и такие типы хронического лимфолейкоза:

• Форма прогрессии. Лейкоцитоз развивается стремительно, на протяжении 2-4 месяцев. Параллельно происходит увеличение лимфоузлов у больного.
• опухолевая форма. В этом случае можно наблюдать ярко выраженное увеличение размеров лимфоузлов, но лейкоцитоз слабо выражен.
• костномозговая форма. Наблюдается стремительная цитопения. Лимфатические узлы не увеличиваются. Остаютс нормальные размеры селезенки и печени.
• лимфолейкоз хронический с парапротеинемией. Ко всей симптоматики данного заболевания добавляется еще моноклональная М или G-гаммапатия.
• прелимофцитная форма. Данная форма отличается тем, что лимфоциты содержат нуклеолы. Они выявляются при анализе мазков костного мозга, крови, исследовании тканей селезенки и печени.
• волосатоклеточный лейкоз. Воспаления лимфатических узлов не наблюдается. Но, при исследовании выявляется спленомегалия, цитопения. Диагностика крови показывает наличие лимфоцитов с неровной, обрывчатой цитоплазмой, с ростками, напоминающие ворсинки.
• Т-клеточная форма. Встречается достаточно редко (5% всех больных). Характеризуется инфильтрацией (лейкемической) дермы. Развивается очень быстро и стремительно.

Достаточно часто на практике встречается лимфолейкоз хронический, который сопровождается увеличением селезенки. Лимфоузлы при этом не воспаляются. Специалисты отмечают всего три степени симптоматического течения данного заболевания: начальная, стадия развернутых признаков, термальная.

Хронический лимфолейкоз: симптомы

Данное онкологическое заболевание очень коварно. На начальной стадии оно протекает без каких-либо симптомов. До появления первой симптоматики может пройти очень много времени. А поражение организма будет происходить планомерно. В этом случае, выявить ХЛЛ можно только по анализу крови.

При наличии начальной стадии развитии заболевания у пациента определяется лимфоцитоз. А уровень лимфоцитов в крови максимально приближен к граничному уровню допустимой нормы. Лимфатические узлы не увеличиваются. Увеличение может происходить только при наличии инфекционного или вирусного заболевания. После полного выздоровления они вновь приобретают обычный размер.

Постоянное же увеличение лимфатических узлов, без видимых на то причин, может говорить о стремительном развитии данного онкологического заболевания. Такой симптом часто сочетается с гепатомегалией. Может прослеживаться и стремительное воспаление такого органа, как селезенка.

Лимфолейкоз хронический начинается с увеличения лимфоузлов на шее и в подмышечных впадинах. Затем происходит поражение узлов брюшины и средостения. В последнюю очередь воспаляются лимфатические узлы паховой зоны. Во время проведения исследования, пальпации определяются подвижные, плотные новообразования, которые не связаны с тканями и кожными покровами.

В случае хронического лимфолейкоза размер узлов может достигать до 5 сантиметров, и даже более. Большие периферические узлы лопаются, что приводит к образованию заметного косметического недостатка. Если при данном заболевании у больного происходит увеличение и воспаление селезенки, печени, нарушается работа и других внутренних органов. Так как наблюдается сильное сдавливание соседних органов.

Больные данным хроническим недугом часто жалуются на такие общие симптомы:

• повышенная утомляемость;
• усталость;
• снижение трудоспособности;
• головокружения;
• бессонницы.

При проведении исследования крови у больных отмечается значительное увеличение лимфоцитоза (до 90%). Уровень тромбоцитов и эритроцитов, как правило, сохраняется в норме. У небольшого количества пациентов параллельно отмечается тромбоцитопения.

Запущенная форма данного хронического недуга отмечается значительным потоотделением ночью, повышением температуры тела, снижением массы тела. В этот период начинаются различные расстройства иммунитета. После этого пациента начинают очень часто болеть циститом, уретритом, простудными и вирусными заболеваниями.

В подкожной жировой клетчатке возникают гнойники, и даже самые безобидные раны подвергаются нагноению. Если говорить о летальном конце при лимфолейкозе, виной этому служат частые инфекционные и вирусные заболевания. Так, нередко определяется воспаление легких, что приводит к снижению легочной ткани, нарушению вентиляции. Также, можно наблюдать такое заболевание, как плеврит экссудативный. Осложнением этого заболевания является разрыв лимфатического протока в грудной клетке. Очень часто у больных лимфолейкозом появляется ветряная оспа, герпес, опоясывающий лишай.

К некоторым другим осложнениям можно отнести ухудшение качества слуха, шумы в ушах, инфильтрация оболочки мозга и нервных корешков. Иногда ХЛЛ переходит в синдром Рихтера (диффузная лимфома). В этом случае происходит быстрый рост лимфатических узлов, а очаги распространяются далеко за границы лимфатический системы. До этой стадии лимфолейкоза доживает не более 5-6% всех больных. Летальный исход, как правило, наступает от кровотечений внутренних, осложнений от инфекций, анемии. Может наступить почечная недостаточность.

Диагностика хронического лимфолейкоза

В 50% случаев данное заболевание выявляется случайно, при плановом медицинском осмотре, или при жалобах по поводу других проблем со здоровьем. Постановка диагноза происходит после общего осмотра, осмотра больного, выяснения проявлений первых симптомов, результатов анализов исследования крови. Главным критерием, который указывает на лимфолейкоз хронический, считается увеличение уровня лейкоцитов в крови. При этом есть и определенные нарушения иммунофенотипа этих новых лимфоцитов.

Микроскопическая диагностика крови при данном заболевании показывает такие отклонения:

• малые В-лимфоциты;
• крупные лимфоциты;
• тени Гумпрехта;
• атипичные лимфоциты.

Стадия хронического лимфолейкоза определяется на фоне клинической картины болезни, результатов диагностики лимфатических узлов. Чтобы составить план и принцип лечения заболевания, оценить прогноз необходимо провести цитогенетическую диагностику. Если есть подозрения на лимфому требуется провести биопсию. В обязательном порядке, для определения основной причины возникновения данной хронической онкологической патологии, проводят пункцию мозга костей, микроскопическое исследование взятого материала.

Хронический лимфолейкоз: лечение

Лечение разных стадий заболевания проводится разными методами. Так, для начальной стадии этого хронического недуга врачи выбирают тактику выжидания. Пациенту необходимо проходить обследования каждые три месяца. Если в этот период не наблюдается развития недуга, прогрессирования, лечение не назначается. Достаточно просто регулярных обследований.

Терапия назначается в тех случаях, когда количество лейкоцитов увеличивается минимум вдвое на протяжение всего полугода. Главным методом лечения такого заболевания является, конечно же, химиотерапия. Как показывает практика врачей, высокой эффективностью отмечается сочетание таких препаратов:

• ритуксимаб;
• флударабин;
• циклофосфамид.

Если прогрессирование хронического лимфолейкоза не прекращается, доктор назначает большое количество гормональных препаратов. Далее важно своевременно произвести пересадку костного мозга. В пожилом возрасте химиотерапия и оперативное вмешательство могут быть опасными, тяжело переносимыми. В таких случаях специалисты принимают решение по проведению терапии моноклональными антителами (монотерапия). При этом используется такой препарат, как хлорамбуцил. Иногда его сочетают с ритуксимабом. Преднизолон могут назначать в случае аутоиммунной цитопении.

Такое лечение длится до наступления заметного улучшения состояния пациента. В среднем, курс этой терапии составляет 7-12 месяцев. Как только улучшение состояния стабилизируется, терапия прекращается. В течение всего времени после окончания лечения, больной регулярно проходит диагностику. Если в анализах или в самочувствии больного наблюдаются отклонения, это указывает на повторное активное развитие хронического лимфолейкоза. Терапию возобновляют вновь в обязательном порядке.

Чтобы облегчить состояние больного на короткий срок прибегают к помощи лучевой терапии. Воздействие происходит на область селезенки, лимфатических узлов, печени. В некоторых случаях высокой эффективностью отмечается проведение облучения всего тела, только в малых дозах.

В целом, лимфолейкоз хронический относят к числу неизлечимых онкологических заболеваний, которое имеет длительных срок протекания. При своевременном лечении и постоянном осмотре доктора, болезнь имеет относительно благоприятный прогноз. Только в 15% всех случае хронического лимфолейкоза происходит стремительное прогрессирование, нарастание лейкоцитоза, развитие всей симптоматики. В таком случае летальный исход может наступить спустя один год после постановки диагноза. Для всех остальных же случаев характерным является вялотекущее прогрессирование недуга. При этом пациент может прожить до 10 лет после выявления данной патологии.

Если определяется доброкачественное протекание хронического лимфолейкоза, больной живет десятилетиями. При своевременном проведении терапии, улучшение самочувствия пациента происходит в 70% случаев. Это очень большой процент для онкологического заболевания. Но, полноценные, стойкие ремиссии встречаются редко.

– онкологическое заболевание, сопровождающееся накоплением атипичных зрелых В-лимфоцитов в периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах и костном мозге. На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, пересадка костного мозга.

Общие сведения

Хронический лимфолейкоз – заболевание из группы неходжкинских лимфом . Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов. Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов , составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.

Пациенты молодого возраста страдают редко, до 40 лет первые симптом болезни возникают всего у 10% больных. В последние годы специалисты отмечают некоторое «омоложение» патологии. Клиническое течение хронического лимфолейкоза очень вариативно, возможно как продолжительное отсутствие прогрессирования, так и крайне агрессивный вариант с летальным исходом в течение 2-3 лет после постановки диагноза. Существует ряд факторов, позволяющих прогнозировать течение заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.

Этиология и патогенез хронического лимфолейкоза

Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами). Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность. Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.

Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута. Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.

При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге. Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.

Классификация хронического лимфолейкоза

С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:

• Хронический лимфолейкоз с доброкачественным течением . Состояние больного долго остается удовлетворительным. Отмечается медленное увеличение количества лейкоцитов в крови. С момента постановки диагноза до стабильного увеличения лимфоузлов может пройти несколько лет или даже десятилетий. Больные сохраняют трудоспособность и привычный образ жизни.
• Классическая (прогрессирующая) форма хронического лимфолейкоза . Лейкоцитоз нарастает в течение месяцев, а не лет. Отмечается параллельное увеличение лимфоузлов.
• Опухолевая форма хронического лимфолейкоза . Отличительной особенностью этой формы является нерезко выраженный лейкоцитоз при выраженном увеличении лимфоузлов.
• Костномозговая форма хронического лимфолейкоза . Выявляется прогрессирующая цитопения при отсутствии увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки.
• Хронический лимфолейкоз с увеличением селезенки .
• Хронический лимфолейкоз с парапротеинемией . Отмечаются симптомы одной из вышеперечисленных форм заболевания в сочетании с моноклональной G- или M-гаммапатией.
• Прелимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза . Отличительной особенностью этой формы является наличие лимфоцитов, содержащих нуклеолы, в мазках крови и костного мозга, образцах ткани селезенки и лимфоузлов.
• Волосатоклеточный лейкоз . Выявляются цитопения и спленомегалия при отсутствии увеличения лимфоузлов. При микроскопическом исследовании обнаруживаются лимфоциты с характерным «моложавым» ядром и «неровной» цитоплазмой с обрывами, фестончатыми краями и ростками в виде волосков либо ворсинок.
• Т-клеточная форма хронического лимфолейкоза . Наблюдается в 5% случаев. Сопровождается лейкемической инфильтрацией дермы. Обычно быстро прогрессирует.

Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.

Симптомы хронического лимфолейкоза

На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы. В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться. Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов , нередко – в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией .

Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем – узлы в области средостения и брюшной полости, потом – в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями. Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта. При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.

Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения . На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом . Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.

Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции. У некоторых больных развивается экссудативный плеврит , который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока. Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай , который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе .

В числе других возможных осложнений хронического лимфолейкоза – инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения. Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера – диффузную лимфому, проявляющуюся быстрым ростом лимфоузлов и формированием очагов за пределами лимфатической системы. До развития лимфомы доживает около 5% пациентов. В остальных случаях смерть наступает от инфекционных осложнений, кровотечений, анемии и кахексии. У некоторых больных хроническим лимфолейкозом развивается тяжелая почечная недостаточность, обусловленная инфильтрацией почечной паренхимы.

Диагностика хронического лимфолейкоза

В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.

Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.

Лечение и прогноз при хроническом лимфолейкозе

На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением. Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия . Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.

При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга . У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монохимиотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом. При хроническом лимфолейкозе с аутоиммунной цитопенией назначают преднизолон. Лечение осуществляют до улучшения состояния больного, при этом продолжительность курса терапии составляет не менее 8-12 месяцев. После стабильного улучшения состояния пациента лечение прекращают. Показанием для возобновления терапии является клиническая и лабораторная симптоматика, свидетельствующая о прогрессировании болезни.

Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет. В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий. После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.