मुख्य फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर। फार्माकोकाइनेटिक्स

क्लिनिकल फार्माकोलॉजी का स्कूल

फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन और व्यावहारिक चिकित्सा

वी.जी. बेलोलिपेत्सकाया, वाई.वी. सुखानोव

फार्माकोकाइनेटिक अनुसंधान और व्यावहारिक चिकित्सा

वी.जी. बेलोलिपेत्सकाया, वाई.वी. सुखानोव

Roszdrav, मास्को के निवारक चिकित्सा के लिए राज्य अनुसंधान केंद्र

लेख में, चिकित्सकों के लिए एक सुलभ रूप में, फार्माकोकाइनेटिक्स की बुनियादी अवधारणाओं को शरीर के आंतरिक वातावरण में पदार्थों के व्यवहार के पैटर्न के विज्ञान के साथ-साथ फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन के मुख्य मापदंडों के रूप में दिया गया है। यह लेख दवाओं के नए खुराक रूपों के निर्माण और इष्टतम चिकित्सा आहार के चयन के लिए इस विज्ञान के महान व्यावहारिक महत्व के उदाहरण और बहुत ही ठोस उदाहरण प्रदान करता है।

मुख्य शब्द: फार्माकोकाइनेटिक्स, निकासी, वक्र के नीचे का क्षेत्र।

आरएफसी 2005; 2:43-47.

फार्माकोकाइनेटिक शोध और व्यावहारिक चिकित्सा

वी.जी. बेलोलिपेत्सकाया, वाईवी। सुखानोव

Roszdrav, मास्को के निवारक चिकित्सा के लिए राज्य अनुसंधान केंद्र

एक लेख व्यापक रूप से फार्माकोकाइनेटिक्स का मुख्य विचार देता है, जीव के आंतरिक वातावरण में पदार्थों के व्यवहार के नियमों के साथ-साथ फार्माकोकाइनेटिक अनुसंधान के मुख्य मापदंडों के बारे में विज्ञान के रूप में। यह लेख इस विज्ञान के उच्च व्यावहारिक महत्व के ज्वलंत और बहुत प्रेरक उदाहरण प्रदान करता है, दोनों दवाओं के नए चिकित्सा रूपों को बनाने के लिए और चिकित्सा के इष्टतम आहार को चुनने के लिए।

मुख्य शब्द: फार्माकोकाइनेटिक्स, निकासी, वक्र के नीचे का क्षेत्र

तर्कसंगत फार्मासिस्ट। कार्डियोल। 2005; 2:43-47.

कोई भी व्यवसायी शायद अपने पेशेवर अभ्यास से कई मामलों को बिना किसी कठिनाई के याद रखेगा, जब निर्धारित, प्रतीत होता है कि इष्टतम, चिकित्सा ने अपेक्षित परिणाम नहीं लाया या, इसके विपरीत, असामान्य प्रतिक्रियाएं दीं। मुझे एक और कम असरदार दवा लिखने के लिए पछताना पड़ा। इस बीच, शायद यह पहले, सर्वोत्तम, उपचार विकल्प को छोड़ने के लायक नहीं था, केवल दवा का उपयोग करने के लिए आहार को बदलना आवश्यक था। यह और अन्य महत्वपूर्ण व्यावहारिक समस्याओं को फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन की मदद से हल किया जा सकता है।

फार्माकोकाइनेटिक्स शरीर के आंतरिक वातावरण में विदेशी पदार्थों के व्यवहार के गतिज पैटर्न का विज्ञान है। यह एक रासायनिक पदार्थ और इसके प्रति संवेदनशील एक सब्सट्रेट के बीच बातचीत के तंत्र का विश्लेषण नहीं करता है, लेकिन इस तरह की बातचीत के सर्वोत्तम प्रावधान के लिए या इसके विपरीत, इसकी रोकथाम के लिए परिस्थितियों का अध्ययन करने की अनुमति देता है। फार्माकोकाइनेटिक्स एक युवा विज्ञान है, जिसकी संख्या केवल आधी सदी है, लेकिन स्वास्थ्य विज्ञानों के बीच पहले से ही अपना सही स्थान ले चुका है। आज तक, नई दवाओं और नई दवाओं का निर्माण करते समय फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन करना अनिवार्य है।

खुराक के स्वरूप। विकसित देशों में, जब एक संकीर्ण चिकित्सीय सीमा और / या खतरनाक दुष्प्रभाव वाली कई दवाओं को निर्धारित करते हैं (उदाहरण के लिए, जब कार्डियक ग्लाइकोसाइड्स, साइटोस्टैटिक्स, एंटीकॉन्वेलेंट्स, आदि निर्धारित करते हैं), सक्रिय पदार्थ की सांद्रता की चिकित्सीय निगरानी अनिवार्य है। , और यदि आवश्यक हो, तो इसके मेटाबोलाइट्स। दवा सहिष्णुता की समस्या का अध्ययन करने और अन्य वैज्ञानिक और व्यावहारिक समस्याओं को हल करने में, दवा या गलत खुराक प्रणाली के लिए रोगी की वास्तविक अपवर्तकता के प्रश्न को स्पष्ट करने में फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन अनिवार्य हैं।

एक फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन का उद्देश्य फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों को निर्धारित करना है जो शरीर में एक औषधीय पदार्थ के साथ होने वाली प्रक्रियाओं का मात्रात्मक मूल्यांकन करते हैं। फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन का पहला चरण निश्चित समय पर जैविक नमूनों (अक्सर रक्त या मूत्र) का संग्रह और उनमें अध्ययन के तहत दवा की एकाग्रता का निर्धारण है। नतीजतन, शोधकर्ता तथाकथित प्राप्त करता है। फार्माकोकाइनेटिक वक्र (ग्राफ "एकाग्रता-समय") फार्माकोकाइनेटिक की गणना करने के लिए

प्रायोगिक डेटा के अनुसार मैकोकाइनेटिक पैरामीटर, वर्तमान में दो दृष्टिकोण हैं: गणितीय मॉडलिंग की विधि और ऑफ-मॉडल विधि। पहले मामले में, जीव को कई सजातीय कक्षों या डिब्बों के रूप में माना जाता है (अक्सर एक या दो)। एक-कम्पार्टमेंट मॉडल शरीर को एक एकल सजातीय कक्ष के रूप में मानता है जिसमें दवा प्रवेश करती है, समान रूप से वितरित और उत्सर्जित होती है। दो-डिब्बे - दो के रूप में: केंद्रीय, जिसमें, एक नियम के रूप में, रक्त और सक्रिय रूप से सुगंधित अंग, और परिधीय, अन्य सभी ऊतकों सहित शामिल हैं। दवा केंद्रीय डिब्बे में प्रवेश करती है, इससे परिधीय एक तक, और उनके बीच एक संतुलन स्थापित होता है। केंद्रीय डिब्बे से उन्मूलन किया जाता है। कभी-कभी वे अधिक जटिल, शारीरिक रूप से आधारित मॉडल, तथाकथित की मदद का सहारा लेते हैं। छिड़काव हालांकि, जटिल मॉडलों के उपयोग के लिए एक बहुत ही गंभीर गणितीय तंत्र की भागीदारी की आवश्यकता होती है, जो हमेशा संभव नहीं होता है, और इसलिए इसका उपयोग केवल विशेष समस्याओं को हल करते समय किया जाता है। गणितीय मॉडलिंग की विधि एक सैद्धांतिक वक्र "एकाग्रता - समय" के प्रारंभिक निर्माण के बाद फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों की गणना करना संभव बनाती है, जो कम या ज्यादा संतोषजनक रूप से प्रयोगात्मक बिंदुओं का वर्णन करता है। आउट-ऑफ़-मॉडल पद्धति का उपयोग करके गणना करते समय, एक चिकनी वक्र नहीं बनाया जाता है, लेकिन प्रयोगात्मक बिंदुओं के माध्यम से एक टूटी हुई रेखा खींची जाती है।

चिकित्सकों के लिए सबसे महत्वपूर्ण और सूचनात्मक निम्नलिखित फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर हैं।

फार्माकोकाइनेटिक वक्र (एयूसी - वक्र के तहत क्षेत्र) के तहत क्षेत्र प्रणालीगत परिसंचरण में दवा पदार्थ की कुल मात्रा के अनुपात में एक अभिन्न पैरामीटर है।

अधिकतम एकाग्रता (सीमैक्स) दवा की प्रभावकारिता और सुरक्षा की विशेषता है, इसके मूल्यों को चिकित्सीय सीमा से परे नहीं जाना चाहिए।

एक रैखिक निर्भरता "एकाग्रता - प्रभाव" के साथ अधिकतम एकाग्रता (टीएमएक्स) तक पहुंचने का समय आपको दवा के अधिकतम प्रभाव की शुरुआत के समय का अनुमान लगाने की अनुमति देता है।

वितरण की मात्रा (वीडी) एक सशर्त पैरामीटर है जो प्लाज्मा या रक्त सीरम से ऊतकों द्वारा दवा के तेज होने की डिग्री की विशेषता है, लाक्षणिक रूप से, यह वह मात्रा है जिसमें दवा की पूरी खुराक को भंग करना आवश्यक है प्लाज्मा में इसकी एकाग्रता के बराबर एकाग्रता प्राप्त करने के लिए शरीर में प्रवेश किया। यह परिसंचारी रक्त की मात्रा के बराबर नहीं है और बहुत अधिक हो सकता है: इसलिए मजबूत के लिए

लेकिन लिपोफिलिक प्रोप्रानोलोल (ओब्ज़िडन, इंडरल, एनाप्रिलिन) वसा और अन्य खराब संवहनी ऊतकों में महत्वपूर्ण वितरण के कारण रक्त के परिसंचारी की मात्रा का औसतन 100 गुना है।

निकासी (सी 1) दवा से शरीर की "सफाई" की दर को दर्शाती है (सशर्त रूप से, इसका अर्थ वितरण की स्पष्ट मात्रा के उस हिस्से के रूप में दर्शाया जा सकता है, जो प्रति यूनिट समय दवा से "साफ़" होता है)।

अवशोषण स्थिरांक (kab) अतिरिक्त संवहनी प्रशासन के दौरान प्रणालीगत परिसंचरण में दवा के प्रवेश की दर को दर्शाता है।

उन्मूलन स्थिरांक (ke|) शरीर से दवा के उन्मूलन (उत्सर्जन और चयापचय) की ओर ले जाने वाली प्रक्रियाओं के पूरे सेट की दर को दर्शाता है।

आधा जीवन (T1 / 2) KE1_ के व्युत्क्रमानुपाती होता है, यह दर्शाता है कि शरीर में दवा की एकाग्रता कब तक आधी रह जाती है।

जैव उपलब्धता ("0" इंगित करती है कि अतिरिक्त रूप से प्रशासित होने पर दवा की खुराक का कौन सा हिस्सा प्रणालीगत परिसंचरण तक पहुंचता है।

आइए हम दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स के अध्ययन के महत्व और चिकित्सा को अनुकूलित करने के लिए उनके फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों को ध्यान में रखने की आवश्यकता का वर्णन करें। सभी औषधीय पदार्थों के लिए, सांद्रता की चिकित्सीय सीमा जैसी विशेषता महत्वपूर्ण है, जिससे हमारा मतलब सीरम या प्लाज्मा में एक औषधीय पदार्थ की सांद्रता के क्षेत्र से है, जो कि न्यूनतम मूल्य से नीचे से सीमित है जिस पर एक चिकित्सीय प्रभाव होता है। मनाया जाता है, और ऊपर से न्यूनतम मूल्य जिस पर जहरीले प्रभाव देखे जाते हैं। बेशक, यह एक प्रकार की सामान्यीकृत विशेषता है, जो, फिर भी, किसी विशेष दवा के उपयोग में प्रभावकारिता और सुरक्षा के स्तर का आकलन करना संभव बनाती है। विभिन्न दवाओं के लिए चिकित्सीय सीमा बहुत भिन्न हो सकती है: उदाहरण के लिए, यह बहुत संकीर्ण है, उदाहरण के लिए, कार्डियक ग्लाइकोसाइड्स के लिए (डिगॉक्सिन के लिए, ऊपरी सीमा निचली सीमा से केवल 1.5-2 गुना अधिक है), और अधिकांश β- ब्लॉकर्स, चिकित्सीय सीमा विस्तृत है (प्रोप्रानोलोल के लिए, ऊपरी सीमा निचली सीमा से लगभग 10-20 गुना अधिक है)। यह स्पष्ट है कि औषधीय पदार्थ की चिकित्सीय सीमा जितनी व्यापक होगी, इसके "बाहर निकलने" और अवांछनीय दुष्प्रभाव होने का जोखिम उतना ही कम होगा। एक संकीर्ण चिकित्सीय खिड़की वाली दवाओं के लिए सबसे बड़ी समस्या तब उत्पन्न होती है जब दवा के ओवरडोज के लक्षण एक अप्राप्य चिकित्सीय स्तर के लक्षणों के साथ मेल खाते हैं, अर्थात। रोग के लक्षणों के साथ। तय करें कि खुराक बढ़ानी है या घटानी है

इस मामले में, यह केवल एक फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन की मदद से संभव है। अंजीर पर। 1 लिडोकेन के फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल को दर्शाता है। उनमें से एक को डेवलपर द्वारा प्रस्तावित योजना के अनुसार अंतःशिरा प्रशासन के साथ प्राप्त किया गया था और इसमें 2 चरण शामिल थे: बोल्ट द्वारा 80 मिलीग्राम का एक बोल्ट (3–4 मिनट के लिए, ताकि चिकित्सीय सीमा से अधिक न हो), फिर एक निरंतर जलसेक 2 मिलीग्राम / मिनट की दर से। हालांकि, यह स्पष्ट रूप से देखा गया है कि इस तरह की योजना के साथ, लगभग 20 वें मिनट तक, एकाग्रता चिकित्सीय स्तर से नीचे गिर जाती है और लगभग आधे घंटे तक (और कुछ रोगियों में कई घंटों तक) बनी रहती है। फार्माकोकाइनेटिक वक्र के पाठ्यक्रम को जाने बिना, यह कहना असंभव होगा कि इस अवधि में क्या होता है: उदाहरण के लिए, क्या वेंट्रिकुलर टैचीकार्डिया चिकित्सीय एकाग्रता से अधिक या चिकित्सीय स्तर से नीचे गिरने का परिणाम है। प्राप्त आंकड़ों के आधार पर, लिडोकेन के अंतःशिरा प्रशासन के लिए एक अधिक तर्कसंगत योजना का प्रस्ताव करना संभव था: 80 मिलीग्राम का एक बोल्ट (3–4 मिनट के लिए बोल्ट), फिर 2 मिलीग्राम / मिनट की दर से एक निरंतर जलसेक, और इसके खिलाफ 10 वें मिनट के इंजेक्शन पर इस जलसेक की पृष्ठभूमि - 40 मिलीग्राम का दोहराया बोल्ट (3-4 मिनट के लिए धारा)। इस तरह की योजना आपको पूरे अवलोकन अंतराल के दौरान दवा की एकाग्रता को चिकित्सीय सीमा के बीच में रखने की अनुमति देती है। मैं इस बात पर जोर देना चाहूंगा कि कुछ दवाओं के लिए चिकित्सीय निगरानी कितनी आवश्यक है। उन देशों में जो वास्तव में आबादी के स्वास्थ्य की देखभाल करने की अनुमति देते हैं, कई दवाओं के लिए रक्त सांद्रता का निर्धारण अनिवार्य है। और यह पत्रक में भी परिलक्षित होता है।

नई दवाओं, सहित बनाते समय फार्माकोकाइनेटिक्स का अध्ययन करना नितांत आवश्यक है। नई खुराक के रूप और जेनरिक। इस मामले में फार्माकोकाइनेटिक अनुसंधान का कार्य निम्न-गुणवत्ता वाली दवाओं को फार्मास्युटिकल बाजार में प्रवेश करने से रोकना है और इसके संदर्भ में योग्य और अक्सर अधिक किफायती के लिए रास्ता खोलना है।

सपोसिटरी और गोलियों के एकल प्रशासन के बाद स्वस्थ स्वयंसेवकों में सुमाट्रिप्टन के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर

फार्माकोइकोनॉमिक्स, दवाएं। इस तरह के एक अध्ययन का एक उदाहरण फेडरल स्टेट इंस्टीट्यूशन "जीएनआईटी पीएम रोसड्राव" के फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन की प्रयोगशाला द्वारा किए गए 2 सुमाट्रिप्टन तैयारियों का तुलनात्मक अध्ययन हो सकता है: रूस में पंजीकृत एक विदेशी कंपनी की गोलियां और क्षेत्र में पंजीकरण के लिए घरेलू सपोसिटरी की पेशकश की जाती है। रूसी संघ के। सुमाट्रिप्टन के रेक्टल डोज़ फॉर्म के घरेलू दवा बाजार में उपस्थिति की प्रासंगिकता, एक तरफ, इसकी उच्च नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता के कारण है, और दूसरी ओर, रूस में पंजीकृत अन्य खुराक रूपों की कमियों के कारण है। तो, माइग्रेन से पीड़ित रोगियों के एक महत्वपूर्ण हिस्से में, हमले के दौरान मतली और उल्टी देखी जाती है, जो मौखिक प्रशासन को असंतोषजनक बनाता है। नकारात्मक दुष्प्रभावों की गंभीरता या इंजेक्शन के डर के कारण कई रोगियों के लिए इंजेक्शन का उपयोग अस्वीकार्य है, इसके अलावा, चमड़े के नीचे प्रशासन के लिए सिस्टम काफी महंगे हैं। सुमाट्रिप्टन के बहुत प्रभावी इंट्रानैसल प्रशासन को फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों और अप्रिय ऑर्गेनोलेप्टिक गुणों (खराब स्वाद) में महत्वपूर्ण परिवर्तनशीलता की विशेषता है। हमारे अध्ययन का कार्य सुमाट्रिप्टन की मौजूदा तैयारियों के बीच नए घरेलू सपोसिटरी के स्थान का निर्धारण करना था, उनकी तुलना सबसे लोकप्रिय खुराक के रूप में - मौखिक प्रशासन के लिए गोलियां। अंजीर पर। 2 टैबलेट और सपोसिटरी के एकल उपयोग के साथ 18 स्वस्थ स्वयंसेवकों में औसत फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल दिखाता है। औसत सांद्रता के मूल्यों के बीच ध्यान देने योग्य अंतर फार्माकोकाइनेटिक वक्र की "आरोही" शाखा पर दवाओं के प्रशासन के बाद पहले घंटे के दौरान ही देखा गया था, अंतर अधिकतम (9 एनजी / एमएल तक) और महत्वपूर्ण था 15 और 30 मिनट के बाद; औसत सांद्रता के मूल्यों के बीच एक महत्वपूर्ण अंतर "अवरोही" शाखा पर 3 और बिंदुओं में देखा गया था, हालांकि, यह इतना महत्वपूर्ण नहीं था - 1 - 4 एनजी / एमएल से कम। यह परिणाम गोलियों की तुलना में सपोसिटरी का उपयोग करते समय प्रणालीगत परिसंचरण में सुमाट्रिप्टन के तेजी से प्रवेश को इंगित करता है। सुमाट्रिप्टन के फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों के विश्लेषण से भी यही निष्कर्ष निकलता है (तालिका देखें)। सपोसिटरी का उपयोग करते समय Tmax का मान काफी और काफी कम था। सीमैक्स के औसत मूल्यों में भी काफी अंतर था, लेकिन उनके बीच का अंतर इतना स्पष्ट नहीं था (लगभग 4 एनजी / एमएल)। इस प्रकार, अधिकतम (और, तदनुसार, चिकित्सीय) एकाग्रता तक पहुंचने की गति के संदर्भ में, घरेलू दवा पैरेंट्रल दवा के सबसे करीब थी।

पैरामीटर सपोसिटरीज़ टैबलेट

टी एल से ओ< 71,0 ± 12,7 75,4 ± 16,2

टीमैक्स (एच) 0.57 ± 0.29 ** 1.36 ± 0.45

स्टैच (एनजी/एमएल) 26.1 ± 4.74* 22.2 ± 5.5

1/2 (एच) 1.83 ± 0.52 2.05 ± 0.40

सी 1 (एल / एच) 680 ± 108 640 ± 150

वी, (एल) 1811 ±662 1914 ± 705

* आर< 0.005; ** р < 0.000005

चित्रा 1. विभिन्न खुराक के नियमों पर अंतःशिरा प्रशासन के बाद रोगियों में लिडोकेन के फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल (धराशायी रेखा चिकित्सीय सीमा की सीमाओं को इंगित करती है)।

एकाग्रता,

दवा प्रशासन के बाद का समय, घंटा

चित्रा 2. गोलियों और सपोसिटरी के एकल प्रशासन के बाद स्वस्थ स्वयंसेवकों में सुमाट्रिप्टन की औसत फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल (* पी<0,05, ** р<0,005, *** р<0,001, **** р<0,00005)

नूह और इंट्रानैसल खुराक के रूप जो सिरदर्द और माइग्रेन के संबंधित लक्षणों की सबसे तेज़ संभव राहत प्रदान करते हैं। उसी समय, नाक स्प्रे के विपरीत, सपोसिटरी का उपयोग करते समय फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों की परिवर्तनशीलता इतनी महत्वपूर्ण नहीं थी और नकारात्मक ऑर्गेनोलेप्टिक गुणों के साथ कोई समस्या नहीं थी। चमड़े के नीचे इंजेक्शन सिस्टम का उपयोग करते समय सुमाट्रिप्टन एकाग्रता के बहुत उच्च मूल्यों (70 एनजी / एमएल से अधिक) में तेजी से वृद्धि के साथ महत्वपूर्ण संख्या में दुष्प्रभाव होते हैं। इसके अलावा, यह खुराक प्रपत्र महत्वपूर्ण के लिए अस्वीकार्य है

इंजेक्शन और / या उच्च लागत के डर से रोगियों का शरीर। सपोसिटरी का उपयोग करते समय, अधिकतम एकाग्रता में तेजी से वृद्धि हुई, लेकिन उच्च आवृत्ति और साइड इफेक्ट की गंभीरता की विशेषता वाले मूल्यों तक नहीं पहुंचा, इसके उपयोग से विषयों के लिए कठिनाइयों का कारण नहीं बना। मौखिक गोलियों का मुख्य नुकसान उन मामलों में उपयोग करने में असमर्थता है जहां माइग्रेन का दौरा मतली और उल्टी के साथ होता है, साथ ही रक्त प्लाज्मा में सुमाट्रिप्टन की एकाग्रता में धीमी वृद्धि होती है और इसलिए, रोगियों की धीमी राहत माइग्रेन के लक्षण। के मामले में

सपोसिटरी बदलते समय, सुमाट्रिप्टन की एकाग्रता गोलियों की तुलना में लगभग तीन गुना तेजी से बढ़ी, और किसी भी रोगसूचकता के साथ सपोसिटरी का उपयोग संभव है। इसके अलावा, घरेलू दवा को बेहतर सहनशीलता (गोलियां लेते समय 4 की तुलना में अवांछनीय साइड इफेक्ट के 2 मामले) की विशेषता थी। प्राप्त परिणामों ने यह निष्कर्ष निकालना संभव बना दिया कि सपोसिटरी गोलियों के लिए बेहतर हैं और उनका उपयोग नैदानिक ​​​​अभ्यास में किया जाना चाहिए।

हम यहां फार्माकोकाइनेटिक्स की सबसे सामान्य अवधारणाओं पर रुक गए, यहां तक ​​कि ऐसे महत्वपूर्ण लोगों का उल्लेख किए बिना।

और इसके दिलचस्प खंड, जैसे कि स्टीरियोफार्माकोकाइनेटिक्स, फार्माकोजेनेटिक्स, रिश्ते का अध्ययन "फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर - चिकित्सीय प्रभाव" और बहुत कुछ। हमारा लक्ष्य चिकित्सकों की व्यापक श्रेणी का ध्यान उनके द्वारा निर्धारित दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक गुणों के बारे में जानकारी के महत्व की ओर आकर्षित करना था, ताकि इस जानकारी को अपने दैनिक नैदानिक ​​अभ्यास में उपयोग करने की आदत हो सके। केवल दवा की सभी विशेषताओं को ध्यान में रखते हुए, आधुनिक चिकित्सक वैश्विक दवा बाजार द्वारा पेश की जाने वाली सैकड़ों हजारों दवाओं में से सही चुनाव करने में सक्षम होंगे।

साहित्य

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मोक्सीफ्लोक्सासिन

फार्माकोकाइनेटिक्स

मोक्सीफ्लोक्सासिन के फार्माकोकाइनेटिक गुणों का विस्तार से अध्ययन किया गया है और स्टैस एच.एच. द्वारा कई प्रकाशनों में वर्णित किया गया है। सह-लेखकों के साथ (1996-2001)। कई समीक्षाओं में मोक्सीफ्लोक्सासिन के फार्माकोकाइनेटिक्स की समीक्षा की गई है।

सक्शन। रक्त सांद्रता

Moxifloxacin जठरांत्र संबंधी मार्ग से अच्छी तरह से अवशोषित होता है। 400 मिलीग्राम की खुराक पर मौखिक रूप से दवा लेने के बाद, अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता (1.6 - 3.8 मिलीग्राम / एल, औसतन - 2.5 मिलीग्राम / एल) 0.5 - 6 घंटे (औसतन 2 घंटे के बाद) तक पहुंच जाती है। मौखिक प्रशासन के बाद, ली गई खुराक का 86% अवशोषित हो जाता है। मौखिक प्रशासन के बाद मोक्सीफ्लोक्सासिन प्लाज्मा सांद्रता के कैनेटीक्स को अंजीर में दिखाया गया है। 9, और फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर - तालिका में। 29.

चावल। 9.
एक एकल मौखिक (वी) या अंतःस्रावी जलसेक ( ) 400 मिलीग्राम के बाद स्वस्थ व्यक्तियों में मोक्सीफ्लोक्सासिन की प्लाज्मा सांद्रता

50, 100, 200, 400, 600 या 800 मिलीग्राम की खुराक पर मोक्सीफ्लोक्सासिन की एक खुराक के बाद, अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता और एयूसी ली गई खुराक के अनुपात में बढ़ गई और खुराक की परवाह किए बिना 0.75-3 घंटे के बाद निर्धारित की गई; मोक्सीफ्लोक्सासिन (टी) / 2, कुल और गुर्दे की निकासी, वितरण की मात्रा) के अन्य फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर खुराक (तालिका 30) पर निर्भर नहीं थे। 50 से 800 मिलीग्राम की एकल खुराक के बाद मोक्सीफ्लोक्सासिन का फार्माकोकाइनेटिक्स रैखिक है।

मौखिक प्रशासन के बाद मोक्सीफ्लोक्सासिन की पूर्ण जैव उपलब्धता लगभग पूर्ण (86-89%) है और खुराक पर निर्भर नहीं है: 100 मिलीग्राम लेते समय यह 92% है, 400 मिलीग्राम - 86% लेते समय।

तालिका 29
12 स्वस्थ युवाओं में मोक्सीफ्लोक्सासिन (ज्यामितीय साधन) के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर 400 मिलीग्राम / 57 के एकल मौखिक या अंतःशिरा 1 घंटे के जलसेक के बाद संशोधित]

पदनाम:
सी अधिकतम - अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता;
टी अधिकतम - अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता तक पहुंचने का समय;
टी 1/2 - प्लाज्मा सांद्रता को 2 गुना कम करने का समय;
एमआरटी - मतलब अवधारण समय;
एयूसी - फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र।

तालिका 30
एक मौखिक या अंतःशिरा प्रशासन के बाद मोक्सीफ्लोक्सासिन के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर

पदनाम:
सी अधिकतम - रक्त में अधिकतम एकाग्रता;
टी अधिकतम - सी अधिकतम तक पहुंचने का समय;
टी 1/2 - आधा जीवन काल;
एमआरटी - अवधारण समय;
ठीक - कुल निकासी;
पीसी - गुर्दे की निकासी;
वीएम - मूत्र के साथ उत्सर्जन;
आरआर - वितरण की मात्रा।
* एक अंतःशिरा जलसेक के अंत में।

उच्च कैलोरी, उच्च वसा वाले नाश्ता लेने से मोक्सीफ्लोक्सासिन (चित्र 10) के अवशोषण में मंदी आती है: सी अधिकतम लगभग 16% (1.22 से 1.04 मिलीग्राम / लीटर तक) घट जाती है, और टी अधिकतम - लंबाई (1.4 से - 1 .5 से 3.5 - 3.6 घंटे), लेकिन जैव उपलब्धता मूल्य नहीं बदलता है। दही का मोक्सीफ्लोक्सासिन के अवशोषण पर बहुत कम प्रभाव पड़ता है: सापेक्ष जैवउपलब्धता (खाली पेट पर अवशोषण की तुलना में दही लेने के बाद अवशोषण) एयूसी का आकलन करते समय 85% है, और सी अधिकतम - 85% की तुलना करते समय; दही लेते समय टी अधिकतम 0.88 से 2.75 घंटे तक बढ़ाया जाता है।

चावल। 10.
मोक्सीफ्लोक्सासिन के अवशोषण पर उच्च कैलोरी, उच्च वसा वाले भोजन का प्रभाव 163]

मोक्सीफ्लोक्सासिन के बार-बार उपयोग के बाद, 2-3 दिनों के भीतर स्थिर प्लाज्मा सांद्रता बनाई गई थी।

विभिन्न खुराकों में मोक्सीफ्लोक्सासिन का उपयोग करने के कई दिनों (5-10 दिनों) के बाद, रक्त में दवा का कोई संचय नहीं देखा गया। 5-10 दिनों के बाद 400 और 600 मिलीग्राम प्रति दिन 1 बार की खुराक पर मोक्सीफ्लोक्सासिन का उपयोग करने के बाद, सीमैक्स या एयूसी में वृद्धि की प्रवृत्ति होती है। मोक्सीफ्लोक्सासिन 400 मिलीग्राम प्रति दिन 1 बार बार-बार उपयोग के बाद, एयूसी संकेतक कुछ मामलों में 31% बढ़ गया, और 600 मिलीग्राम प्रति दिन 1 बार आवेदन के बाद - 20% तक; जब दिन में 2 बार 100 या 200 मिलीग्राम पर लागू किया जाता है, तो एयूसी संकेतक महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदला। ये आंकड़े दवा के मौखिक प्रशासन के विभिन्न तरीकों में प्लाज्मा में दवा के नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण संचय की अनुपस्थिति का संकेत देते हैं (तालिका 31)।

100, 200 और 400 मिलीग्राम की खुराक पर मोक्सीफ्लोक्सासिन के एक 30 मिनट के अंतःशिरा जलसेक के बाद, प्रशासित खुराक के अनुपात में प्लाज्मा सांद्रता बनाई गई थी। खुराक की परवाह किए बिना प्लाज्मा दवा सांद्रता रैखिक रूप से कम हो गई। मोक्सीफ्लोक्सासिन प्लाज्मा सांद्रता के कैनेटीक्स को तीन-कक्ष मॉडल द्वारा अच्छी तरह से वर्णित किया गया है: सांद्रता में तेजी से प्रारंभिक कमी (लगभग 10-15 मिनट के अल्फा चरण में टी 1/2) इसके बाद सांद्रता में एक द्विध्रुवीय कमी (टी 1/2) लगभग 4-5 घंटे के बीटा चरण में, गामा चरण में - लगभग 20 घंटे)। मोक्सीफ्लोक्सासिन (टी 1/2, वितरण की मात्रा, कुल और गुर्दे की निकासी, और कुछ अन्य) के अधिकांश फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर प्रशासित खुराक पर निर्भर नहीं थे।

तालिका 31
विभिन्न खुराक पर बार-बार मौखिक प्रशासन के बाद स्वस्थ लोगों में मोक्सीफ्लोक्सासिन के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर

पदनाम: टैब देखें। 29;
सी मिनट - रक्त में न्यूनतम पता लगाने योग्य एकाग्रता।

400 मिलीग्राम सी के अंतःशिरा प्रशासन के बाद स्वस्थ लोगों के रक्त में मोक्सीफ्लोक्सासिन का अधिकतम औसत 4.48 मिलीग्राम / एल, एयूसी - 34 मेगाहर्ट्ज / एल, वितरण की स्थिर मात्रा - 1.9 एल / किग्रा, टी 1/2 - 11.9 एच, कुल जमीन निकासी 11.8 एल/एच. अंतःशिरा प्रशासन के बाद, मौखिक प्रशासन की तुलना में मोक्सीफ्लोक्सासिन की अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता अधिक (31% तक) थी, और आवेदन के दोनों तरीकों के लिए एयूसी मूल्य समान था।

वितरण

मोक्सीफ्लोक्सासिन सीरम प्रोटीन (मुख्य रूप से एल्ब्यूमिन) से 39% तक बांधता है, जबकि बंधन की मात्रा 0.07 - 3.3 मिलीग्राम / एल (तालिका 32) की सीमा में दवा के प्लाज्मा एकाग्रता पर निर्भर नहीं करती है; तदनुसार, मुक्त (गैर-प्रोटीन-बाध्य अंश) लगभग 60% है।

अंतःशिरा जलसेक की समाप्ति के बाद मोक्सीफ्लोक्सासिन के प्लाज्मा सांद्रता में तेजी से कमी शरीर में इसके तेजी से वितरण का संकेत देती है। दवा के वितरण की मात्रा का एक उच्च संकेतक (तालिका 29, 30 देखें) अंगों, ऊतकों और कोशिकाओं में इसकी अच्छी पैठ को इंगित करता है।

400 मिलीग्राम के एकल मौखिक या अंतःशिरा इंजेक्शन के बाद मोक्सीफ्लोक्सासिन जल्दी से अंतरालीय तरल पदार्थ में प्रवेश करता है: अंतःशिरा प्रशासन के बाद, चमड़े के नीचे के ऊतकों में अंतरालीय द्रव में सीमैक्स 0.47 मिलीग्राम / एल था, मांसपेशियों के ऊतकों में - 0.62 मिलीग्राम / एल; अंतरालीय द्रव और प्लाज्मा में टी 1/2 का मान समान था और लगभग 14 घंटे था। 24 घंटों के बाद, अंतरालीय द्रव में दवा की सांद्रता प्लाज्मा की तुलना में लगभग 2 गुना अधिक थी।

तालिका 32
मोक्सीफ्लोक्सासिन और इसके मेटाबोलाइट्स को मानव प्लाज्मा प्रोटीन से बांधना (%)

* दो निर्धारणों के आंकड़े दिए गए हैं।

Moxifloxacin त्वचा पर कैंथरिडिन पैच लगाने से प्राप्त त्वचा के छाले के सूजन द्रव में जल्दी से प्रवेश करता है। 400 मिलीग्राम दवा के मौखिक प्रशासन के बाद, ब्लिस्टर के तरल (2.8 मिलीग्राम / एल) में अधिकतम एकाग्रता प्लाज्मा (4.9 मिलीग्राम / एल) की तुलना में कम थी और बाद में पहुंच गई थी (टी अधिकतम 3.1 और 1 एच, क्रमशः) ; ब्लिस्टर द्रव में टी 1/2 प्लाज्मा (8.3 एच) की तुलना में थोड़ा अधिक (10 एच) था, और एयूसी कम था (क्रमशः 32.5 और 39 मिलीग्राम एच / एल)। दवा के अंतःशिरा प्रशासन के साथ लगभग समान रुझान देखे गए। मौखिक प्रशासन के बाद भड़काऊ तरल पदार्थ में मोक्सीफ्लोक्सासिन के प्रवेश की दर 83.5% थी, और अंतःशिरा प्रशासन के बाद - 93.7%।

400 मिलीग्राम मोक्सीफ्लोक्सासिन के अंतःशिरा प्रशासन के बाद, लार में सीमैक्स औसतन 4.95 मिलीग्राम / लीटर, और प्लाज्मा में - 4.19 मिलीग्राम / लीटर था। मोक्सीफ्लोक्सासिन की खुराक में वृद्धि के साथ, लार में इसकी एकाग्रता में वृद्धि हुई। लार में दवा के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर आमतौर पर प्लाज्मा के लिए स्थापित लोगों के करीब थे - 100, 200 और 400 मिलीग्राम की खुराक पर अंतःशिरा प्रशासन के बाद, सी अधिकतम 1.09, क्रमशः था; 2.88 और 6.3 मिलीग्राम/ली, एयूसी - 6.6; 15.8 और 40.9 मिलीग्राम-एच / एल, टी 1/2 - 16.9; 12.3 और 12.6 घंटे, एमआरटी - 17.4; 14.6 और 14.5 घंटे, वितरण की स्थिर मात्रा - 3.1; 2.0 और 1.6 एल / किग्रा, कुल निकासी -254, 210 और 163 मिली / मिनट।

नैदानिक ​​ब्रोंकोस्कोपी कराने वाले 18 रोगियों में, 400 मिलीग्राम की एकल खुराक के बाद 3, 12 और 24 घंटे के बाद मोक्सीफ्लोक्सासिन की प्लाज्मा सांद्रता क्रमशः 3.28 थी; 1.27 और 0.5 मिलीग्राम / एल, ब्रोन्कियल म्यूकोसा में - 5.5; 2.2 और 1 मिलीग्राम/किलोग्राम, उपकला अस्तर के द्रव में - 24.4; 8.4 और 3.5 मिलीग्राम/ली। ब्रोन्कियल म्यूकोसा (400 मिलीग्राम लेने के बाद 5.5 मिलीग्राम / किग्रा) में मोक्सीफ्लोक्सासिन की सांद्रता 600 मिलीग्राम ग्रीपाफ्लोक्सासिन (5.3 मिलीग्राम / किग्रा) लेने के बाद के समान थी, ट्रोवाफ्लोक्सासिन (200 मिलीग्राम लेने के बाद 1.5 मिलीग्राम / किग्रा) की सांद्रता से अधिक थी। , स्पार्फ़्लॉक्सासिन (400 मिलीग्राम के बाद 1.3 मिलीग्राम/किग्रा) और 500 मिलीग्राम के बाद लेवोफ़्लॉक्सासिन (8.3 मिलीग्राम/किलोग्राम) से थोड़ा कम थे।

तालिका 33
400 मिलीग्राम . की एकल मौखिक खुराक के बाद विभिन्न मानव ऊतकों में मोक्सीफ्लोक्सासिन सांद्रता (मिलीग्राम / एल, मिलीग्राम / किग्रा)

* - आवेदन के 10 घंटे बाद डेटा;
** - अनबाउंड दवा की सांद्रता;
*** - 3 - 36 घंटे के बाद सांद्रता।

विभिन्न मानव तरल पदार्थों और ऊतकों में मोक्सीफ्लोक्सासिन की सामग्री पर सारांश डेटा तालिका में प्रस्तुत किया गया है। 33.

मैक्रोऑर्गेनिज्म की कोशिकाओं में प्रवेश

मोक्सीफ्लोक्सासिन अच्छी तरह से प्रवेश करता है और मैक्रोऑर्गेनिज्म की कोशिकाओं में बड़ी मात्रा में निहित होता है। मानव पॉलीमॉर्फोन्यूक्लियर न्यूट्रोफिल के प्रयोगों में, यह दिखाया गया था कि मोक्सीफ्लोक्सासिन कोशिकाओं में जल्दी से प्रवेश करता है, जिससे बाह्य माध्यम (छवि 11) की तुलना में लगभग 10 गुना अधिक सांद्रता पैदा होती है। न्यूट्रोफिल में फ्लोरोक्विनोलोन का प्रवेश ऊष्मायन माध्यम के तापमान और पीएच, चयापचय अवरोधकों (सोडियम फ्लोराइड, सोडियम साइनाइड, कार्बोनिल-साइनाइड-एम-क्लोरोफेनिलहाइड्राज़ोन और 2,4-डाइनिट्रोफेनॉल) और झिल्ली सक्रियकर्ताओं की उपस्थिति से प्रभावित होता है; मृत कोशिकाओं द्वारा मोक्सीफ्लोक्सासिन का अवशोषण जीवित कोशिकाओं के समान था (तालिका 34)। न्युट्रोफिल दवा से दूर हो जाने के बाद, यह तेजी से कोशिकाओं को छोड़ देता है (चित्र 10)। इसी तरह के परिणाम सुसंस्कृत उपकला कोशिकाओं (मैककॉय) के साथ प्राप्त किए गए थे। चिकित्सीय बाह्य सांद्रता में, मोक्सीफ्लोक्सासिन ने मानव न्यूट्रोफिल में एस ऑरियस के खिलाफ चिह्नित इंट्रासेल्युलर गतिविधि दिखाई। Moxifloxacin ने THP-1 लाइन के मानव मोनोसाइट्स और A549 लाइन के वायुकोशीय उपकला कोशिकाओं में 0.008 mg/l की सांद्रता में L.maltophila के इंट्रासेल्युलर प्रजनन को रोक दिया; सिप्रोफ्लोक्सासिन ने इन कोशिकाओं में क्रमशः 0.016 और 0.064 मिलीग्राम / लीटर की सांद्रता में इंट्रासेल्युलर लेगियोनेला को रोक दिया।

ग्रन्थसूची

मोक्सीफ्लोक्सासिन
फ्लोरोक्विनोलोन के समूह से एक नई रोगाणुरोधी दवा
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परिचय

नई दवाओं के सबसे महत्वपूर्ण प्रीक्लिनिकल परीक्षणों में से एक उनके फार्माकोकाइनेटिक गुणों का अध्ययन है। ये अध्ययन हमें दवाओं के अवशोषण, वितरण, चयापचय और उत्सर्जन की प्रक्रियाओं का अध्ययन करने की अनुमति देते हैं। वितरण प्रक्रियाओं का ज्ञान उन अंगों और ऊतकों की पहचान करना संभव बनाता है जिनमें वे सबसे अधिक तीव्रता से प्रवेश करते हैं और/या जिसमें उन्हें सबसे लंबे समय तक बनाए रखा जाता है, जो औषधीय पदार्थों की क्रिया के तंत्र के अधिक विस्तृत अध्ययन में योगदान दे सकता है।

इस अध्ययन का उद्देश्यएक नए GABA व्युत्पन्न - साइट्रोकार्ड के शरीर और ऊतक जैवउपलब्धता में वितरण का अध्ययन था, जिसमें कार्डियो- और सेरेब्रोप्रोटेक्टिव गुण होते हैं। औषधीय गुणों और दवा की सुरक्षा का एक प्रीक्लिनिकल अध्ययन फ़ेडरल यूनिवर्सिटी ऑफ़ फ़ार्मेसी के फार्माकोलॉजी और बायोफार्मेसी विभाग में और वोल्ग स्टेट मेडिकल यूनिवर्सिटी के कार्डियोवास्कुलर मेडिसिन के फार्माकोलॉजी की प्रयोगशाला में किया गया था।

तलाश पद्दतियाँ

प्रयोग 150-220 ग्राम वजन वाले 150 सफेद आउटब्रेड नर चूहों पर किए गए थे, जिन्हें प्रायोगिक अध्ययनों में इस्तेमाल किए गए कशेरुकी जानवरों के संरक्षण के लिए यूरोपीय कन्वेंशन के सभी नियमों और अंतर्राष्ट्रीय सिफारिशों के अनुपालन में एक मानक आहार पर मछली पालने की स्थिति के तहत रखा गया था। 1997)।

यौगिकों के मात्रात्मक निर्धारण के लिए, हमने फेनिबट और इसके डेरिवेटिव के निर्धारण के लिए एक एचपीएलसी विधि विकसित की। एक डायोड सरणी डिटेक्टर के साथ एक शिमदज़ु तरल क्रोमैटोग्राफ (जापान) और एक C18 कॉलम 4.6 × 100 मिमी, 5 माइक्रोन का उपयोग किया गया था। मोबाइल चरण एसीटोनिट्राइल (यूवी 210) (रूस) और एक बफर सिस्टम का उपयोग करके तैयार किया गया था जिसमें मोनोसुबस्टिट्यूटेड पोटेशियम फॉस्फेट 50 मिमी, पीएच 2.7 (रूस) और हेप्टेनसल्फोनिक एसिड (0.12%) के सोडियम नमक शामिल थे। जलीय और कार्बनिक चरण का अनुपात 88:12% v/v. साइटोकार्डियम का पदार्थ 205 एनएम के तरंग दैर्ध्य पर तय किया गया था। विधि की संवेदनशीलता 1 मिलीग्राम / एमएल है। साइटोकार्डियम का निष्कर्षण, साथ ही जैविक नमूनों से प्रोटीन की एक साथ वर्षा, चूहों के प्लाज्मा से 1:0.5 के अनुपात में 10% TCA के साथ की गई थी।

चूहे के शरीर में यौगिकों के वितरण का अध्ययन संभावित क्रिया के अंगों में किया गया: हृदय और मस्तिष्क; मजबूत संवहनीकरण वाले ऊतकों में - फेफड़े और प्लीहा; मध्यम संवहनीकरण के साथ - मांसपेशी (मस्कुलस क्वाड्रिसेप्स फेमोरिस) और कमजोर संवहनीकरण - ओमेंटम, साथ ही उन अंगों में जो उन्मूलन प्रदान करते हैं - यकृत और गुर्दे। आसुत जल में 20% समरूपों में अंग तैयार किए गए थे।

50 मिलीग्राम / किग्रा की चिकित्सीय खुराक पर सिट्रोकार्ड को अंतःशिरा और मौखिक रूप से चूहों को दिया गया था। अंतःशिरा प्रशासन के दौरान रक्त और अंगों का नमूना 5, 10, 20, 40 मिनट के बाद और 1, 2, 4, 8 और 12 घंटे के बाद और मौखिक प्रशासन के बाद - 15, 30 मिनट के बाद और 1, 2, 4 के बाद किया गया। प्रशासन के 8 और 12 घंटे बाद।

ऊतकों में दवा के प्रवेश की तीव्रता का आकलन करने के लिए, ऊतक उपलब्धता सूचकांक (फीट) का उपयोग किया गया था, जो रक्त में संबंधित एयूसी मूल्य के लिए ऊतक में एयूसी मूल्य (फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र) के अनुपात से निर्धारित होता है। रक्त और ऊतक के बीच दवा के स्पष्ट वितरण गुणांक (केडी) का भी मूल्यांकन किया गया था, जो घटता के अंतिम (मोनोएक्सपोनेंशियल) वर्गों में एक ही समय बिंदु पर संबंधित सांद्रता के अनुपात द्वारा निर्धारित किया गया था।

गणना एक गैर-मॉडल पद्धति द्वारा की गई थी, एक्सेल प्रोग्राम में सांख्यिकीय प्रसंस्करण किया गया था।

शोध का परिणाम

अध्ययन के परिणामस्वरूप, चूहों के रक्त प्लाज्मा में यौगिक की एकाग्रता की निर्भरता के औसत फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल समय पर प्राप्त किए गए थे। जैसा कि प्रस्तुत आंकड़ों से देखा जा सकता है, इंजेक्शन के बाद पांचवें मिनट में साइट्रोकार्ड (134.01 माइक्रोग्राम / एमएल) की अधिकतम एकाग्रता देखी जाती है। फिर एकाग्रता में तेजी से कमी आती है और 12 घंटे के अध्ययन के बाद, प्लाज्मा में यौगिक की सामग्री पता लगाने की सीमा से नीचे हो जाती है। गिरावट द्वि-घातीय है, जो तेजी से पहले वितरण चरण के बाद धीमी उन्मूलन चरण का सुझाव देती है। अध्ययन के दो घंटे के लिए, साइट्रोकार्ड की एकाग्रता लगभग 10 गुना कम हो जाती है (दूसरे घंटे में, 14.8 μg / ml रक्त प्लाज्मा निर्धारित किया जाता है)। यह इंगित करता है कि साइट्रोकार्डियम चूहों के शरीर में गहन उन्मूलन से गुजरता है।

मुख्य फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर (तालिका 1) आधे जीवन (T1 / 2 = 1.85 घंटे) के लिए कम मान और दवा के एक अणु (MRT = 2.36 घंटे) के शरीर में औसत प्रतिधारण समय दिखाते हैं। रक्त प्लाज्मा में साइट्रोकार्ड की एकाग्रता में कमी की औसत दर फार्माकोकाइनेटिक वक्र (एयूसी = 134.018 μg * घंटा / एमएल) के तहत एक छोटे से क्षेत्र का कारण बनती है। वितरण की स्थिर मात्रा (Vss) का मान 0.88 l/kg है, संकेतक चूहे के शरीर में बाह्य तरल पदार्थ की मात्रा से थोड़ा अधिक है, जो ऊतकों में दवा के वितरण और संचय की कम क्षमता को इंगित करता है। यह, जाहिरा तौर पर, यौगिक के उन्मूलन प्रक्रियाओं की गंभीरता के बावजूद, प्रणालीगत निकासी सूचकांक (Сl = 0.37 एल / एच * किग्रा) के कम मूल्य के साथ जुड़ा हुआ है।

जब मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है, तो साइट्रोकार्ड प्रशासन के 15 मिनट बाद अंगों और ऊतकों में पाया जाता है, अधिकतम 2 घंटे बाद पहुंचता है और 12 घंटे के बाद इस दवा को निर्धारित करने के लिए एकाग्रता का स्तर दहलीज तक गिर जाता है। फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर तालिका में प्रस्तुत किए गए हैं। एक।

टेबल 1. 50 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर अंतःशिरा और मौखिक प्रशासन के बाद चूहों के रक्त प्लाज्मा में साइट्रोकार्ड यौगिक के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर

साइट्रोकार्ड के मौखिक प्रशासन के साथ, वितरण पैटर्न अलग हो जाता है। अध्ययन किए गए पदार्थ के वितरण के आधे जीवन और मात्रा को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाता है।

दिल में, अंतःशिरा प्रशासन पर संभावित क्रिया का एक अंग, प्रशासन के 5 मिनट बाद अधिकतम एकाग्रता (24.69 μg / g) पर यौगिक का पता लगाया जाता है, संकेतक 20 मिनट के लिए समान स्तर पर बनाए रखा जाता है, और फिर 40 से थोड़ा कम हो जाता है मिनट, 8 बजे तक निर्धारित किया जा रहा है। हृदय में साइट्रोकार्ड का फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल रक्त प्लाज्मा में इसके साथ मेल खाता है। ऊतक उपलब्धता 0.671 है; वितरण गुणांक - 1 (तालिका 2)। मौखिक प्रशासन के साथ, ऊतक जैव उपलब्धता 30% बढ़ जाती है और 0.978 है, वितरण गुणांक उसी स्तर पर रहता है जैसे अंतःशिरा प्रशासन (तालिका 3)।

कम सांद्रता में दवा मस्तिष्क में रक्त-मस्तिष्क की बाधा में प्रवेश करती है। मस्तिष्क में साइट्रोकार्डिया की अधिकतम मात्रा (6.31 μg/g) पांचवें मिनट में निर्धारित की जाती है और 4 घंटे तक पता लगाने की सीमा से ऊपर रहती है। ऊतक उपलब्धता 0.089 है; वितरण गुणांक - 0.134। जब मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है, तो मस्तिष्क में साइट्रोकार्डिया का स्तर तालिका निर्धारित करने के लिए दहलीज से नीचे होता है। 2 और 3)।

प्लीहा और फेफड़ों में, प्रशासन के दोनों मार्गों के लिए एक समान प्रवृत्ति नोट की जाती है। फेफड़ों के लिए ऊतक उपलब्धता 0.75 और प्लीहा के लिए 1.09 है; वितरण गुणांक - 1.097 और 1.493, क्रमशः, अंतःशिरा प्रशासन (तालिका 2) के साथ। इन अंगों में मौखिक मिश्रण के बाद ऊतक जैवउपलब्धता समान है (1.35 और 1.37), विभाजन गुणांक प्लीहा के लिए 0.759 और फेफड़ों के लिए 0.885 (तालिका 3) है।

मांसपेशियों के ऊतकों में, साइट्रोकार्डियम को प्रशासन के दोनों मार्गों में उच्च स्तर के संवहनीकरण के साथ अंगों के स्तर पर निर्धारित किया जाता है। अधिकतम एकाग्रता (58.1 माइक्रोग्राम / जी) 10 मिनट में मनाया जाता है, ऊतक उपलब्धता 1.143 वितरण गुणांक है - 1.755 अंतःशिरा प्रशासन (तालिका 2) के साथ और मौखिक प्रशासन ऊतक उपलब्धता के साथ - 0.943, वितरण गुणांक - 0.677 (तालिका 3)।

ओमेंटम में, साइट्रोकार्ड काफी उच्च सांद्रता में पाया जाता है जब अंतःशिरा (52.7 μg/g) और बहुत कम सांद्रता में जब मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है (6 μg/g)। ऊतक उपलब्धता 0.43 अंतःशिरा और 0.86 मौखिक है; वितरण गुणांक - 0.664 और 0.621, क्रमशः (सारणी 2 और 3)।

जिगर और गुर्दे के लिए साइट्रोकार्ड की ऊतक उपलब्धता 1.341 और 4.053 है, वितरण गुणांक क्रमशः 1.041 और 4.486 है (तालिका 2)। ये मूल्य वास्तव में मौखिक प्रशासन (तालिका 3) के बाद से भिन्न नहीं होते हैं, जो उन्मूलन के अंगों में दवा की उच्च सांद्रता की उपस्थिति को इंगित करता है। यकृत और गुर्दे में पदार्थ की मात्रा में कमी उसी तरह होती है जैसे रक्त प्लाज्मा में होती है।

तालिका 2।अंगों और ऊतकों में साइट्रोकार्ड यौगिक के वितरण के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर जब चूहों को 50 मिलीग्राम/किलोग्राम की खुराक पर अनियंत्रित रूप से प्रशासित किया जाता है

टेबल तीनअंगों और ऊतकों में साइट्रोकार्ड यौगिक के वितरण के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर जब चूहों को मौखिक रूप से 50 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर प्रशासित किया जाता है

इस तरह, अंगों और ऊतकों में साइट्रोकार्ड का वितरण निम्नलिखित योजना के अनुसार किया जाता है: मौखिक और अंतःशिरा प्रशासन दोनों के लिए गुर्दे में उच्चतम सामग्री देखी जाती है। इसकी पुष्टि गुर्दे की निकासी के उच्च मूल्यों से होती है, जो अंतःशिरा प्रशासन के लिए 80% और कुल निकासी के मौखिक प्रशासन के लिए 60% है। साइट्रोकार्ड उच्च स्तर के संवहनीकरण वाले अंगों में अच्छी तरह से वितरित होता है, जहां इसकी ऊतक उपलब्धता एक से अधिक होती है। हृदय में साइट्रोकार्ड की सामग्री रक्त में इसकी सामग्री के बराबर होती है, जबकि अंतःस्राव की तुलना में मौखिक रूप से प्रशासित होने पर हृदय के लिए ऊतक जैवउपलब्धता लगभग 1.5 गुना अधिक होती है। ओमेंटम में साइट्रोकार्ड की सामग्री प्रशासन के मार्ग पर भी निर्भर करती है। मौखिक प्रशासन के साथ, ऊतक जैवउपलब्धता अंतःशिरा प्रशासन की तुलना में 2 गुना अधिक है, और रक्त में इसकी सामग्री का क्रमशः 86 और 43% है। मस्तिष्क में साइट्रोकार्ड की सबसे छोटी सामग्री देखी जाती है। ऊतक जैवउपलब्धता जब अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है तो रक्तप्रवाह में इसकी सामग्री का 8.9% होता है। जब मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है, तो मस्तिष्क में यौगिक की एकाग्रता का पता लगाने की सीमा से नीचे होती है। जबकि साइट्रोकार्ड - फेनिबट के एनालॉग में, मस्तिष्क में एकाग्रता जब अंतःशिरा रूप से प्रशासित होती है, तो 9% होती है, जब मौखिक रूप से प्रशासित होती है - 100%।

मुख्य निष्कर्ष

1. अध्ययनों के परिणामस्वरूप, यह पाया गया कि अंगों और ऊतकों में साइट्रोकार्ड का वितरण विषम है। अध्ययन किए गए यौगिक में उच्च स्तर के संवहनीकरण और उन्मूलन के अंगों वाले अंगों के लिए सबसे बड़ी समानता है।
2. चूहों के मस्तिष्क में, यौगिक कम सांद्रता पर निर्धारित होता है, जो रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से परिवहन से जुड़ा होता है और साइटोकार्डियम की लिपोफिलिसिटी और मस्तिष्क के संवहनीकरण के उच्च स्तर से जुड़ा नहीं होता है।

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शरीर में पेश किए जाने के बाद औषधीय दवाओं के साथ होने वाली प्रक्रियाओं का वर्णन करने के लिए, कई विशेष मापदंडों को अपनाया गया है:

1) अवशोषण दर (के ए) का स्थिर (स्थिर) एक संकेतक है जो इंजेक्शन साइट से औषधीय पदार्थ के प्रवेश की दर को दर्शाता है кровь!} ;

2) उन्मूलन दर स्थिर (के एट) - शरीर से किसी विशेष दवा के गायब होने की दर को उसके बायोट्रांसफॉर्म और उत्सर्जन के माध्यम से दर्शाता है;

3) उत्सर्जन दर स्थिर (K पूर्व) एक संकेतक है जो स्राव (मूत्र, मल, लार) के साथ-साथ अन्य तरीकों से औषधीय दवा के उत्सर्जन की दर निर्धारित करता है;

4) आधा जीवन (7/2) रोगी के रक्त में किसी पदार्थ की एकाग्रता में 2 गुना की कमी को कम करने के लिए आवश्यक समय है; यह सूचक सीधे उल्लिखित उन्मूलन दर स्थिरांक (Ti/2 = 0.693/Ke i) पर निर्भर करता है;

5) अर्ध-अवशोषण अवधि (Ti/2 a) इंजेक्शन साइट से रक्त में एक निश्चित औषधीय दवा की 1/2 खुराक के अवशोषण के लिए आवश्यक समय है; यह सूचक अवशोषण दर स्थिरांक के समानुपाती होता है (P/2а = 0.6Q3/K a);

6) स्पष्ट प्रारंभिक एकाग्रता (सीओ) पदार्थ की एकाग्रता है जिसे प्राप्त किया जा सकता है "(रक्त प्लाज्मा में) प्रशासन के अंतःशिरा मार्ग और विभिन्न ऊतकों और अंगों पर दवा के तात्कालिक वितरण के साथ;

7) संतुलन एकाग्रता (सी एस 3) - यह संकेतक रक्त प्लाज्मा में स्थापित पदार्थ की एकाग्रता को दर्शाता है, बशर्ते कि यह एक निश्चित गति से शरीर में प्रवेश करे। यदि किसी औषधीय दवा का आंतरायिक प्रशासन (या प्रशासन) एक ही समय अंतराल पर और उसी में किया जाता है
खुराक, यह अधिकतम संतुलन एकाग्रता (सी एएसएम कुल्हाड़ी) और न्यूनतम संतुलन एकाग्रता (सी एसएसमिन) को अलग करने के लिए प्रथागत है;

8) दवा के वितरण की मात्रा (वीडी) रक्त प्लाज्मा से शरीर के विभिन्न ऊतकों द्वारा एक निश्चित पदार्थ के कब्जे की डिग्री निर्धारित करती है। V d (Yd \u003d D / Co) तरल की एक निश्चित सशर्त मात्रा है जो एक औषधीय दवा (D) की पूरी खुराक को भंग करने के लिए आवश्यक है, जो कि (Co) के बराबर एकाग्रता प्राप्त करने के लिए शरीर में प्रवेश कर चुकी है, अर्थात , रक्त सीरम में स्पष्ट प्रारंभिक एकाग्रता;

9) दवा की कुल निकासी (सीके) एक संकेतक है जो किसी विशेष दवा से शरीर की पूर्ण रिहाई की दर को दर्शाता है। यह वृक्क निकासी (C1 G) और अतिरिक्त गुर्दे की निकासी (C1 एर) पर विचार करने के लिए प्रथागत है। ये दो संकेतक क्रमशः मूत्र और अन्य मार्गों (मुख्य रूप से पित्त के साथ) के साथ औषधीय दवा के उत्सर्जन को दर्शाते हैं। इस प्रकार, कुल निकासी गुर्दे और बहिर्वृक्क निकासी का योग है;

10) "एकाग्रता-समय" वक्र (एयूसी) के तहत क्षेत्र सशर्त आकृति का क्षेत्र है, जो निर्मित होने पर, फार्माकोकाइनेटिक वक्र और समन्वय अक्षों द्वारा सीमित होता है (एयूसी \u003d सह / के ई ( ) मूल्य (एयूसी) वितरण की मात्रा और दवा की कुल निकासी के रूप में ऐसे फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों से सीधे संबंधित है। शरीर में एक निश्चित पदार्थ के कैनेटीक्स की रैखिकता के साथ, यह मान (एयूसी) कुल राशि के समानुपाती होता है (खुराक) दवा जो संचार प्रणाली में प्रवेश करती है। अक्सर, वक्र के एक अलग हिस्से के तहत आकृति का क्षेत्र निर्धारित किया जाता है (शून्य से एक निश्चित समय टी तक); इस पैरामीटर को आमतौर पर एयूसीयू के रूप में दर्शाया जाता है इसलिए, उदाहरण के लिए, एयूसी 4 - वक्र के नीचे का क्षेत्र 0 से 4 घंटे तक;

11) पूर्ण जैवउपलब्धता (/) - इस शब्द का अर्थ है किसी पदार्थ की कुल मात्रा (खुराक) का कुछ हिस्सा (% में) जो अतिरिक्त प्रशासन के दौरान प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करता है; यह मान एक निश्चित विधि द्वारा प्रशासन के बाद एयूसी के अनुपात के बराबर है, एयूसी के बाद एक नस में प्रशासन के बाद;

12) सापेक्ष जैवउपलब्धता एक ऐसा पैरामीटर है जो अतिरिक्त संवहनी प्रशासन के लिए दो अलग-अलग दवाओं (खुराक रूपों) की जैव उपलब्धता की तुलना करने के लिए आवश्यक है। सापेक्ष जैवउपलब्धता अनुपात (AUC/AUC) j (£>/£>") के बराबर है;

13) कुल जैवउपलब्धता - यह मौखिक रूप से ली गई औषधीय दवा की खुराक का हिस्सा है, जो अपरिवर्तित रूप में, साथ ही साथ विभिन्न चयापचयों के रूप में प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करती है। इस मामले में, इसका मतलब है

एयूसी- अंग्रेजी संक्षिप्त नाम एरिया यूके नीचे सीउर्वी(वक्र के नीचे का क्षेत्र)। दवा और फार्मास्यूटिकल्स में, यह आमतौर पर अनुवाद के बिना प्रयोग किया जाता है।

फार्माकोकाइनेटिक्स में एयूसी

नीचे खुराक पर एसोमप्राज़ोल और ओमेप्राज़ोल के एयूसी की निर्भरता के ग्राफ़ का एक उदाहरण है (लैपिना टीएल, 2002 के अनुसार)।

एयूसी टी- फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र, अध्ययन की शुरुआत (टी = 0) से कुछ समय तक टी = टी (आमतौर पर घंटों में दिया जाता है)। उदाहरण के लिए, एयूसी24अध्ययन के पहले 24 घंटों के दौरान फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र के बराबर।

एयूसीजठरांत्र संबंधी मार्ग की अम्लता के अध्ययन में