Lääkkeiden kuljetus ja jakelu kehossa. Lääkkeiden sitoutuminen plasman proteiineihin

LÄÄKKEIDEN IMEYTYMISEN PÄÄMEKANISMIT

Imu- on prosessi, jossa lääkkeet saadaan pistoskohdasta vereen. Lääkeaineen imeytyminen riippuu reitistä, jolla se joutuu kehoon, annostusmuodosta, fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista (liukoisuus lipideihin tai aineen hydrofiilisyys) sekä verenvirtauksen intensiteetistä pistoskohdassa.

Suun kautta annetut lääkkeet imeytyvät maha-suolikanavan limakalvon läpi, mikä määräytyy niiden rasvaliukoisuuden ja ionisaatioasteen perusteella. On olemassa 4 pääasiallista imeytymismekanismia: diffuusio, suodatus, aktiivinen kuljetus, pinosytoosi.

Passiivinen diffuusio tapahtuu solukalvon läpi. Imeytyminen tapahtuu, kunnes lääkkeen pitoisuus biokalvon molemmilla puolilla on sama. Lipofiiliset aineet (esim. barbituraatit, bentsodiatsepiinit, metoprololi jne.) imeytyvät samalla tavalla, ja mitä korkeampi niiden lipofiilisyys, sitä aktiivisemmin ne tunkeutuvat solukalvon läpi. Aineiden passiivinen diffuusio etenee ilman energiankulutusta pitoisuusgradienttia pitkin.

Helpotettu diffuusio on lääkkeiden kuljettamista biologisten kalvojen läpi tiettyjen kantajamolekyylien osallistuessa. Tässä tapauksessa lääkkeen siirto tapahtuu myös pitoisuusgradienttia pitkin, mutta siirtonopeus on paljon suurempi. Esimerkiksi syanokobalamiini imeytyy tällä tavalla. Sen diffuusion toteuttamisessa on mukana spesifinen proteiini - gastromukoproteiini (sisäinen Castle-tekijä), joka muodostuu mahalaukussa. Jos tämän yhdisteen tuotanto on heikentynyt, syanokobalamiinin imeytyminen heikkenee ja sen seurauksena kehittyy pernisioosi anemia.

Suodatus suoritetaan solukalvojen huokosten läpi. Tämä passiivisen absorption mekanismi etenee ilman energiankulutusta ja suoritetaan pitoisuusgradienttia pitkin. Se on tyypillistä hydrofiilisille aineille (esim. atenololi, lisinopriili jne.), samoin kuin ionisoiduille yhdisteille.

Aktiivinen kuljetus suoritetaan solukalvojen spesifisten kuljetusjärjestelmien osallistuessa. Toisin kuin passiivinen diffuusio ja suodatus, aktiivinen kuljetus on energiaa kuluttava prosessi ja se voidaan suorittaa pitoisuusgradienttia vastaan. Tässä tapauksessa useat aineet voivat kilpailla samasta kuljetusmekanismista. Aktiivikuljetuksen menetelmät ovat erittäin spesifisiä, koska ne muodostuivat organismin pitkän evoluution aikana täyttämään sen fysiologiset tarpeet. Juuri nämä mekanismit ovat tärkeimpiä ravintoaineiden toimittamisessa soluihin ja aineenvaihduntatuotteiden poistamiseen.

Pinosytoosi (korpuskulaarinen absorptio tai pensorptio) on myös eräänlainen energiankulutuksella tapahtuva absorptio, jonka toteuttaminen on mahdollista pitoisuusgradienttia vastaan. Tässä tapauksessa lääke otetaan talteen ja solukalvo invaginoidaan muodostamalla vakuoli, joka lähetetään solun vastakkaiselle puolelle, missä eksosytoosi tapahtuu lääkkeen vapautuessa.

LÄÄKKEIDEN JAKELU ORGANISMISSA: BIOLOGISET ESTEET

Kun lääkkeet ovat joutuneet systeemiseen verenkiertoon, ne alkavat jakautua kehon eri elimiin ja kudoksiin. Useimmat lääkkeet jakautuvat epätasaisesti koko kehoon. Jakauman luonteen määräävät monet olosuhteet: liukoisuus, kompleksin muodostuminen veriplasmaproteiinien kanssa, verenvirtauksen intensiteetti yksittäisissä elimissä jne. Tätä silmällä pitäen lääkkeen korkeimmat pitoisuudet muodostuvat ensimmäisten minuuttien aikana imeytymisen jälkeen elimiin, joissa on aktiivisin verenkierto, kuten sydämessä, maksassa ja munuaisissa. Hitaammat lääkkeet tunkeutuvat lihaksiin, ihoon, rasvakudokseen. Lääkeaineiden vaikutus tiettyyn elimeen tai kudokseen määräytyy kuitenkin pääasiassa ei sen pitoisuuden perusteella, vaan näiden muodostumien herkkyydestä niille. Lääkeaineiden affiniteetti biologisiin substraatteihin määrää niiden vaikutuksen spesifisyyden.

Lääkeyhdisteiden tunkeutumisessa veri-aivoesteen (BBB) ​​läpi on tiettyjä vaikeuksia, mikä liittyy aivojen kapillaarien erityiseen rakenteeseen. Lipofiiliset yhdisteet tunkeutuvat hyvin BBB:n läpi, mutta hydrofiiliset yhdisteet eivät pysty voittamaan sitä. Joissakin aivosairauksissa (aivokalvontulehdus, trauma jne.) BBB:n läpäisevyys lisääntyy ja sen läpi voi tunkeutua paljon suurempia määriä lääkkeitä.

Lääkkeiden tunkeutumista aivoihin helpottaa myös jäännöstypen tason nousu veressä, tk. samaan aikaan BBB:n läpäisevyys kasvaa ja lääkkeen vapaa fraktio, joka on syrjäytynyt kompleksista proteiinin kanssa, kasvaa. Vastasyntyneillä ja imeväisillä BBB:n läpäisevyys on paljon korkeampi kuin aikuisilla, joten heillä lipideissä heikosti liukenevat aineet ylittävät "rajaesteen" nopeammin ja helpommin ja niitä löytyy suurempina pitoisuuksina aivokudoksissa. Sikiölle on ominaista vielä suurempi BBB-läpäisevyys, joten joidenkin lääkkeiden pitoisuus sikiön aivo-selkäydinnesteessä voi saavuttaa samat arvot kuin äidin veressä, mikä voi johtaa lapsen aivojen patologiaan.

Selektiivinen läpäisevyys on ominaista myös istukan esteelle. Lipofiiliset aineet kulkeutuvat helposti sen läpi. Yhdisteet, joilla on monimutkainen rakenne, korkea molekyylipaino, proteiiniaineet eivät tunkeudu istukan esteeseen. Samaan aikaan sen läpäisevyys muuttuu merkittävästi raskausiän noustessa.

Joillakin lääkkeillä on lisääntynyt affiniteetti tiettyihin kehon kudoksiin, ja siksi ne kerääntyvät ja jopa kiinnittyvät pitkään. Esimerkiksi tetrasykliinit kerääntyvät luukudokseen ja hammaskiilleen ja pysyvät siellä pitkään. Lipofiiliset yhdisteet muodostavat korkean pitoisuuden rasvakudoksessa ja voivat jäädä sinne.

LÄÄKKEIDEN SITOUMINEN VEREN JA KUDOSTEN PROTEIINEIHIN

Systeemiseen verenkiertoon päästyään lääkkeet ovat siellä kahdessa fraktiossa - vapaana ja sitoutuneena. Lääkkeet pystyvät olemaan vuorovaikutuksessa ja muodostamaan komplekseja albumiinien kanssa, vähemmässä määrin - happamien alfa1-glykoproteiinien, lipoproteiinien, gammaglobuliinien ja verisolujen (erytrosyytit ja verihiutaleet) kanssa.

Lääkeaineen yhteys plasman proteiineihin johtaa siihen, että sen tunkeutuminen eri elimiin ja kudoksiin vähenee jyrkästi, koska vain vapaa lääke kulkee solukalvojen läpi. Proteiiniin sitoutuneet ksenobiootit eivät ole vuorovaikutuksessa reseptorien, entsyymien kanssa eivätkä tunkeudu soluesteiden läpi. Lääkkeen vapaat ja sitoutuneet fraktiot ovat dynaamisen tasapainon tilassa - vapaan aineen osuuden pienentyessä lääke vapautuu yhteydestään proteiinin kanssa, minkä seurauksena aineen pitoisuus pienenee.

Lääkkeiden sitoutuminen plasman proteiineihin vaikuttaa niiden jakautumiseen elimistöön, vaikutuksen nopeuteen ja kestoon. Jos lääkkeellä on alhainen kyky kompleksoitua plasman proteiinien kanssa (< 50 %), se jakautuu nopeasti elimistöön, saavuttaa elimen tai järjestelmän, johon sen pitäisi vaikuttaa, ja saa aikaan melko nopean terapeuttisen vaikutuksen. Tällaiset lääkkeet poistuvat kuitenkin nopeasti elimistöstä, mikä on syy niiden lyhytaikaiseen vaikutukseen. Päinvastoin, aineet, joilla on korkea affiniteetti plasman proteiineihin (≥ 90 %) kiertävät verenkierrossa pitkään, tunkeutuvat huonosti ja hitaasti ja kerääntyvät kudoksiin, ja siksi niiden terapeuttiset tasot kudoksissa muodostuvat hitaasti ja vaikutus kehittyy vähitellen. . Mutta tällaiset aineet poistuvat hitaasti kehosta, mikä tarjoaa pitkäaikaisen terapeuttisen vaikutuksen. Tämä perustuu esimerkiksi pitkittyneen vaikutuksen omaavien sulfalääkkeiden tuotantoon.

LS:n PERUUTTAMINEN. BIOTRANSFORMAATIO

Lääkkeiden erittyminen (eliminaatio) on monimutkainen prosessi lääkkeen poistamiseksi elimistöstä, mukaan lukien sen neutralointi (biotransformaatio tai aineenvaihdunta) ja itse erittyminen.

Eliminaatiota karakterisoitaessa erotetaan presysteeminen eliminaatio ja systeeminen eliminaatio. Kuten olemme jo huomauttaneet ("RA", 2006, nro 8), ensikierron aineenvaihdunta eli primaarisen kulkureitin vaikutus on lääkkeen biotransformaatio sen imeytymisen jälkeen maksan primaarisen kulkureitin aikana. Systeeminen eliminaatio tarkoittaa ksenobiootin poistamista sen jälkeen, kun se on päässyt systeemiseen verenkiertoon.

Biotransformaatio (aineenvaihdunta) on lääkkeiden fysikaalis-kemiallisten ja biologisten muutosten kompleksi, jonka seurauksena muodostuu hydrofiilisiä yhdisteitä, jotka erittyvät helpommin kehosta ja joilla on yleensä vähemmän ilmeinen farmakologinen vaikutus (tai ne ovat täysin vailla). siitä). Siksi aineenvaihduntaprosessissa lääkeaineet menettävät yleensä aktiivisuutensa, mutta niistä tulee helpompaa poistettavaksi kehosta munuaisten kautta. Jotkin erittäin hydrofiiliset ionisoidut yhdisteet (esim. kondroitiini, glukosamiini jne.) eivät välttämättä biotransformoi elimistössä ja ne erittyvät muuttumattomina.

Samaan aikaan on olemassa pieni määrä lääkkeitä, joiden biotransformaatio johtaa aktiivisempien metaboliittien muodostumiseen kuin emoyhdiste. Aihiolääkkeiden vaikutus perustuu primaarisen siirroksen vaikutukseen (esim. desloratadiini, famsikloviiri, perindopriili jne.), ts. aineet, jotka muuttuvat farmakologisesti vaikuttaviksi lääkkeiksi vasta ensikierron aineenvaihdunnan jälkeen. Lääkkeiden biotransformaatio voidaan suorittaa maksassa, suolen seinämässä, munuaisissa ja muissa elimissä.

Lääkeaineiden metabolisia reaktioita on kahdenlaisia ​​- ei-synteettisiä ja synteettisiä.

Ei-synteettiset reaktiot puolestaan ​​​​ovat:

Mikrosomaalinen - endoplasmisen retikulumin entsyymien katalysoima;
- ei-mikrosomaalinen - katalysoi entsyymit, joilla on erilainen sijainti (hapetus-, pelkistys- ja hydrolyysireaktiot).

Synteettiset reaktiot perustuvat lääkeaineiden konjugoimiseen endogeenisten yhdisteiden tai kemiallisten ryhmien kanssa (glukuronihappo, glutationi, sulfaatit, glysiini, metyyliryhmät jne.). Konjugaatioprosessissa tapahtuu esimerkiksi histamiinin ja katekoliamiinien metylaatiota, sulfonamidien asetylaatiota, kompleksoitumista morfiiniglukuronihapon kanssa, vuorovaikutusta parasetamolin glutationin kanssa jne. Synteettisten metabolisten reaktioiden seurauksena lääkeainemolekyyli muuttuu polaarisemmaksi ja on helpompi poistaa kehosta.

POISTAMISEN PÄÄREITIT

Lääkeaineet ja niiden aineenvaihduntatuotteet poistuvat elimistöstä eri tavoin, joista pääasialliset ovat munuaiset ja maha-suolikanava (ulosteiden kanssa). Pienempi rooli on erittymisellä uloshengitetyn ilman, hien, syljen ja kyynelnesteen kanssa.

Munuaiset erittävät lääkkeet glomerulussuodatuksen ja tubuluserityksen kautta, vaikka aineiden uudelleenabsorptioprosessilla munuaistiehyissä on myös suuri merkitys.

Munuaisten vajaatoiminnassa glomerulusten suodatus vähenee merkittävästi, mikä johtaa lääkkeiden erittymisen hidastumiseen elimistöstä ja sen pitoisuuden lisääntymiseen veressä. Tässä suhteessa progressiivisen uremian yhteydessä tällaisten aineiden annosta tulisi pienentää myrkyllisten vaikutusten kehittymisen välttämiseksi. Lääkkeiden erittyminen munuaisten kautta riippuu virtsan pH:sta. Siksi virtsan alkalisella reaktiolla aineet, joilla on hieman happamia ominaisuuksia, erittyvät nopeammin ja virtsan happamassa reaktiossa emäksisten kanssa.

Useat lääkkeet (penisilliinit, tetrasykliinit, difeniini jne.) muuttumattomassa muodossa tai metaboliittien muodossa tulevat sappeen ja sitten osana sappia erittyvät pohjukaissuoleen. Osa lääkkeestä suoliston sisällön kanssa erittyy, ja osa imeytyy uudelleen ja menee jälleen vereen ja maksaan, sitten sappeen ja jälleen suolistoon. Tätä kiertoa kutsutaan enterohepaattiseksi verenkierroksi.

Kaasumaiset ja haihtuvat aineet voivat erittyä keuhkojen kautta. Tämä erittymismenetelmä on tyypillinen esimerkiksi hengitetyille huumausaineille.

Lääkkeet voivat erittyä elimistöstä sylkirauhasten (jodidien), hikirauhasten (ditofal), maharauhasten (kiniini), kyynelrauhasten (rifamysiini) kautta.

Erittäin tärkeää on joidenkin lääkkeiden kyky erittyä imettävien naisten maitoon. Yleensä lääkkeen pitoisuus maidossa ei ole riittävä vaikuttamaan haitallisesti vastasyntyneeseen. Mutta on myös sellaisia ​​lääkkeitä, jotka luovat riittävän korkeita pitoisuuksia maidossa, mikä voi olla vaarallista lapselle. Tietoa erilaisten lääkkeiden erittymisestä maidon kanssa on hyvin niukasti, joten imettäville naisille on määrättävä lääkkeitä erittäin varovasti.

Lopuksi on syytä huomauttaa, että lääkkeiden elimistöstä erittymisen voimakkuutta voidaan kuvata kvantitatiivisilla parametreilla, jotka ovat tärkeä elementti lääkkeiden tehokkuuden arvioinnissa. Näitä vaihtoehtoja ovat:

a) puoliintumisaika (T1 / 2) - aika, joka tarvitaan vähentämään lääkkeen pitoisuutta veriplasmassa 2 kertaa. Tämä indikaattori on suoraan riippuvainen eliminaationopeusvakiosta;

b) lääkkeen kokonaispuhdistuma (Clt) - lääkkeestä puhdistetun veriplasman tilavuus aikayksikköä kohti (ml / min) munuaisten, maksan jne. kautta tapahtuvan erittymisen vuoksi. Kokonaispuhdistuma on yhtä suuri kuin munuais- ja maksapuhdistuman summa;

c) munuaispuhdistuma (Clr) - lääkkeen erittyminen virtsaan;
d) munuaisten ulkopuolinen puhdistuma (Cler) - lääkkeen erittyminen muilla tavoilla (pääasiassa sapen mukana).

FARMAKOKINETIIKKA

Farmakokineettiset prosessit - imeytyminen, jakautuminen, laskeutuminen, biotransformaatio ja erittyminen - liittyvät lääkkeiden tunkeutumiseen biologisten kalvojen (pääasiassa solujen sytoplasmisten kalvojen) läpi. On olemassa seuraavat menetelmät aineiden tunkeutumiseen biologisten kalvojen läpi: passiivinen diffuusio, suodatus, aktiivinen kuljetus, helpotettu diffuusio, pinosytoosi (kuva 1.1).

^ passiivinen diffuusio. Passiivisessa diffuusiossa aineet tunkeutuvat kalvoon pitoisuusgradienttia pitkin (jos aineen pitoisuus kalvon toisella puolella on suurempi kuin toisella, aine siirtyy kalvon läpi korkeammasta pitoisuudesta pienempään). Tämä prosessi ei vaadi energiaa. Koska biologiset kalvot koostuvat pääosin lipideistä, aineet, jotka liukenevat lipideihin ja joilla ei ole varausta, tunkeutuvat helposti niiden läpi tällä tavalla, ts. l ja -fiiliset ei-polaariset aineet. Toisaalta hydrofiiliset polaariset yhdisteet eivät käytännössä tunkeudu suoraan kalvon lipidien läpi.

Jos LV ovat heikkoja elektrolyyttejä - heikkoja happoja tai heikkoja emäksiä, tällaisten aineiden tunkeutuminen kalvojen läpi riippuu niiden ionisaatioasteesta, koska vain ionisoimattomat (varaamattomat) aineen molekyylit kulkevat helposti kaksoislipidikerroksen läpi. kalvo passiivisen diffuusion avulla.

Heikkojen happojen ja heikkojen emästen ionisaatioaste määräytyy:

1. 
   alustan pH-arvot;
2. 
   aineiden ionisaatiovakio (K a).

PÄÄLLÄ ^ H + + A~

Alkalinen ympäristö

Heikkojen emästen ionisointi

BH+^B+H+

Ionisaatiovakio kuvaa aineen kykyä ionisoitua väliaineen tietyssä pH-arvossa. Käytännössä aineiden ionisaatiokyvyn karakterisoimiseksi käytetään pKa-indeksiä, joka on Ka:n negatiivinen logaritmi (-lg Ka). pKa-indeksi on numeerisesti yhtä suuri kuin väliaineen pH-arvo, jossa puolet tietyn aineen molekyyleistä ionisoituu. Heikkojen happojen, samoin kuin heikkojen emästen, pKa-arvot vaihtelevat suuresti. Mitä pienempi heikon hapon pKa on, sitä helpompi se on ionisoitua jopa suhteellisen alhaisilla pH-arvoilla. Siten asetyylisalisyylihappo (рКа = 3,5) pH:ssa 4,5 ionisoituu yli 90 %, kun taas askorbiinihapon (рКа = 11,5) ionisaatioaste samassa pH-arvossa on prosentin murto-osia (kuva .1.2). Heikoilla emäksillä on käänteinen suhde. Mitä korkeampi heikon emäksen pKa on, sitä enemmän se ionisoituu jopa suhteellisen korkeissa pH-arvoissa.

Heikon hapon tai heikon emäksen ionisaatioaste voidaan laskea käyttämällä Henderson-Hasselbalchin kaavaa:

Tämän kaavan avulla voit määrittää, mikä on lääkkeiden (heikot hapot tai heikot emäkset) tunkeutumisaste kalvojen läpi, jotka erottavat kehon väliaineet, joilla on erilaiset pH-arvot, esimerkiksi kun lääkkeet imeytyvät mahalaukusta (pH 2) veriplasmaan. (pH 7,4).

Hydrofiilisten polaaristen aineiden passiivinen diffuusio on mahdollista vesihuokosten kautta (katso kuva 1.1). Nämä ovat solukalvossa olevia proteiinimolekyylejä, jotka läpäisevät vettä ja siihen liuenneita aineita. Vesihuokosten halkaisija on kuitenkin pieni (noin 0,4 nm) ja vain pienet hydrofiiliset molekyylit (esim. urea) voivat tunkeutua niiden läpi. Suurin osa hydrofiilisistä lääkkeistä, joiden molekyylihalkaisija on yli 1 nm, ei kulje solukalvon vesihuokosten läpi. Siksi useimmat hydrofiiliset lääkkeet eivät tunkeudu soluihin.

Suodatus- tätä termiä käytetään sekä hydrofiilisten aineiden tunkeutumisen yhteydessä solukalvon vesihuokosten läpi että niiden tunkeutumiseen solujen välisten tilojen läpi. Hydrofiilisten aineiden suodatus solujen välisten tilojen läpi tapahtuu hydrostaattisen tai osmoottisen paineen alaisena. Tämä prosessi on välttämätön hydrofiilisten lääkkeiden imeytymiselle, jakautumiselle ja erittymiselle ja riippuu solujen välisten tilojen koosta.

Koska solujen väliset aukot eri kudoksissa eivät ole samankokoisia, hydrofiiliset lääkkeet imeytyvät epätasaisesti eri antoreittien avulla ja jakautuvat epätasaisesti kehossa. Esimerkiksi pro-

Suolen limakalvon epiteelisolujen väliset raot ovat pieniä, mikä vaikeuttaa hydrofiilisen LB:n imeytymistä suolesta vereen.

Ääreiskudosten verisuonten (luurankolihakset, ihonalainen kudos, sisäelimet) endoteelisolujen väliset raot ovat melko suuret (noin 2 nm) ja päästävät useimmat hydrofiiliset lääkkeet läpi, mikä varmistaa lääkkeiden melko nopean tunkeutumisen kudoksista verestä ja verestä kudoksiin. Samaan aikaan aivoverisuonten endoteelissä ei ole solujen välisiä aukkoja. Endoteelisolut kiinnittyvät tiukasti toisiinsa muodostaen esteen (veri-aivoesteen), joka estää hydrofiilisten polaaristen aineiden tunkeutumisen verestä aivoihin (kuva 1.3).

^ aktiivinen kuljetus suoritetaan erityisten kuljetusjärjestelmien avulla. Yleensä nämä ovat proteiinimolekyylejä, jotka tunkeutuvat solukalvon läpi (katso kuva 1.1). Aine sitoutuu kantajaproteiiniin kalvon ulkopuolella. ATP-energian vaikutuksesta proteiinimolekyylin konformaatio muuttuu, mikä johtaa kantajan ja kuljetettavan aineen välisen sitoutumisvoiman vähenemiseen ja aineen vapautumiseen kalvon sisältä. Siten jotkut hydrofiiliset polaariset aineet voivat päästä soluun.

Aineiden aktiivisella kuljetuksella kalvon läpi on seuraavat ominaisuudet: spesifisyys (kuljetusproteiinit sitoutuvat selektiivisesti ja

Vain tietyt aineet kulkeutuvat kalvon läpi), kyllästyminen (kaikki kantajaproteiinit sitoutuvat, kalvon läpi kuljetettavan aineen määrä ei kasva), tapahtuu pitoisuusgradienttia vastaan, vaatii energiaa (siis aineenvaihduntamyrkyt estävät sitä) .

Aktiivinen kuljetus osallistuu solukalvojen läpi solujen elämään välttämättömien aineiden, kuten aminohappojen, sokereiden, pyrimidiini- ja puriiniemästen, raudan ja vitamiinien siirtoon. Jotkut hydrofiiliset lääkkeet läpäisevät solukalvot aktiivisella kuljetuksella. Nämä LV:t sitoutuvat samoihin kuljetusjärjestelmiin, jotka kuljettavat yllä olevia yhdisteitä kalvojen läpi.

^ Helpotettu diffuusio - aineiden siirto kalvojen läpi kuljetusjärjestelmiä käyttäen, mikä tapahtuu pitoisuusgradienttia pitkin ja joka ei vaadi energiaa. Kuten aktiivinen kuljetus, helpottunut diffuusio on ainespesifinen ja kyllästävä prosessi. Tämä kuljetus helpottaa hydrofiilisten polaaristen aineiden pääsyä soluun. Siten glukoosia voidaan kuljettaa solukalvon läpi.

Kantajaproteiinien lisäksi, jotka kuljettavat aineita kalvon läpi soluun, monet solukalvot sisältävät kuljetusproteiineja - P-glykoproteiinit, edistää vieraiden yhdisteiden poistamista soluista. P-glykoproteiinipumppua löytyy suoliston epiteelisoluista, veri-aivoesteen muodostavien aivosuonien endoteelisoluista, istukasta, maksasta, munuaisista ja muista kudoksista. Nämä kuljetusproteiinit estävät tiettyjen aineiden imeytymistä, niiden tunkeutumista histohematologisten esteiden läpi ja vaikuttavat aineiden erittymiseen kehosta.

pinosytoosi(kreikasta. pino -juoma). Suuret molekyylit tai molekyylien aggregaatit joutuvat kosketuksiin kalvon ulkopinnan kanssa ja ympäröivät niitä kuplan (vakuolin) muodostuessa, joka erotetaan kalvosta ja upotetaan solun sisään. Lisäksi vesikkelin sisältö voi vapautua solun sisällä tai solun toiselta puolelta ulos eksosytoosin avulla.

^ 1.1. LÄÄKKEIDEN IMEYTYMINEN

Imu(absorptio, lat. absorbeo - absorboi) - prosessi, jolla aine pääsee verenkiertoon ja/tai imusuonijärjestelmään antopaikasta. LB:n imeytyminen alkaa välittömästi sen jälkeen, kun LB on joutunut kehoon. Tapa, jolla lääkeaine joutuu kehoon, riippuu sen imeytymisnopeudesta ja laajuudesta ja viime kädessä vaikutuksen alkamisnopeudesta, sen suuruudesta ja kestosta.

^ Lääkkeen antoreitit

Erottaa enteraalinen(ruoansulatuskanavan kautta) ja parenteraalinen(ruoansulatuskanavan ohittaminen) lääkkeen antotavat.

A. Enteraaliset antoreitit

Enteraaliseen (kreikasta. ento - sisällä ja enteron - suolistossa) antoreittejä ovat:

• 
  kielen alle (kielen alla);
• 
  transbukkaalinen (poskelle);

• 
  suun kautta (suun kautta, per os)\
• 
  peräsuolen kautta (peräsuolen kautta, per peräsuolen).

Sublingvaalisilla ja bukkaalisilla antoreitillä on useita myönteisiä piirteitä:

• 
  ne ovat yksinkertaisia ​​ja käteviä potilaalle;

• 
  kloorivetyhappo ei vaikuta sublingvaalisesti tai bukkaalisesti annettaviin aineisiin;
• 
  aineet pääsevät yleiseen verenkiertoon maksan ohittaen, mikä estää niiden ennenaikaisen tuhoutumisen ja erittymisen sapen mukana, eli ns. ensimmäisen maksan läpikulun vaikutus eliminoituu (katso sivu 32);
• 
  suun limakalvon hyvän verenkierron ansiosta LB:n imeytyminen tapahtuu melko nopeasti, mikä varmistaa vaikutuksen nopean kehittymisen. Tämä mahdollistaa tällaisten antoreittien käytön hätätilanteissa.

Suun kautta antaminen. Kun lääkkeitä annetaan suun kautta, pääasiallinen lääkkeen imeytymismekanismi on passiivinen diffuusio – siten ei-polaariset aineet imeytyvät helposti. Hydrofiilisten polaaristen aineiden imeytyminen on rajoitettua maha-suolikanavan epiteelin solujen välisten tilojen pienen koon vuoksi. Harva hydrofiilinen LB (levodopa, pyrimidiinijohdannainen - fluorourasiili) imeytyy suolistossa aktiivisen kuljetuksen kautta.

Heikosti happamien yhdisteiden (asetyylisalisyylihappo, barbituraatit jne.) imeytyminen alkaa jo mahalaukussa, jonka happamassa ympäristössä suurin osa aineesta on ionisoimatonta. Mutta periaatteessa kaikkien lääkkeiden, mukaan lukien heikkojen happojen, imeytyminen tapahtuu suolistossa. Tätä helpottaa suolen limakalvon suuri imupinta (200 m 2) ja sen intensiivinen verenkierto. Heikot emäkset imeytyvät suolistossa paremmin kuin heikot hapot, koska suolen emäksisessä ympäristössä heikot emäkset ovat pääasiassa ionisoimattomassa muodossa, mikä helpottaa niiden tunkeutumista epiteelisolujen kalvojen läpi.

Lääkeaineiden imeytymiseen vaikuttavat myös niiden kyky liueta veteen (saadakseen imeytymiskohdan aineiden tulee liueta suolen sisältöön), aineen hiukkaskoko ja annosmuoto, jossa sitä määrätään . Käytettäessä kiinteitä annosmuotoja (tabletit, kapselit) niiden hajoamisnopeudella suolistossa on suuri merkitys. Tablettien (tai kapseleiden) nopea hajoaminen auttaa saavuttamaan korkeamman aineen pitoisuuden imeytymiskohdassa. Imeytymisen hidastamiseksi ja lääkkeiden tasaisemman pitoisuuden luomiseksi käytetään annosmuotoja, joissa lääkkeiden vapautuminen on viivästynyt (hallittu), jolloin voidaan saada ns. pitkittynytvaikutteisia lääkkeitä, jotka toisin kuin perinteiset lääkkeet kestävät. paljon pidempään

(kalsiumkanavan salpaaja nifedipiini tavanomaisissa annosmuodoissa määrätään 3 kertaa päivässä ja sen pitkittyneitä muotoja 1-2 kertaa päivässä).

Nautitut lääkeaineet altistuvat suolahapolle ja maha-suolikanavan ruoansulatusentsyymeille. Joten esimerkiksi bentsyylipenisilliini tuhoutuu mahanesteen suolahapolla, ja insuliini ja muut polypeptidirakenteen aineet tuhoutuvat proteolyyttisten entsyymien vaikutuksesta. Jotta vältetään joidenkin aineiden tuhoutuminen mahanesteen suolahapon vaikutuksesta, ne määrätään erityisissä annosmuodoissa, nimittäin tablettien tai kapseleiden muodossa, joissa on haponkestävä pinnoite. Tällaiset annosmuodot kulkevat mahan läpi ilman muutoksia ja hajoavat vain ohutsuolessa (intestinaaliset annosmuodot).

Muut tekijät voivat vaikuttaa LB:n imeytymiseen maha-suolikanavassa. Erityisesti se riippuu maha-suolikanavan motiliteettista. Siten monien lääkkeiden, erityisesti heikkojen emästen (propranololi, kodeiini jne.), jotka ovat pääasiassa ionisoimattomassa muodossa suolen alkalisessa ympäristössä, imeytyminen tapahtuu tehokkaammin, kun mahalaukun tyhjenemistä kiihdytetään (esim. käyttämällä gastrokineettistä metoklopramidia). Päinvastainen vaikutus havaitaan ottamalla käyttöön mahalaukun tyhjenemistä hidastavia aineita, kuten M-kolinosalpaajia (esimerkiksi atropiinia). Samaan aikaan suolen motiliteettien lisääntyminen ja sitä kautta sisällön liikkumisen kiihtyminen suoliston läpi voivat häiritä hitaasti imeytyvien aineiden imeytymistä.

Myös suoliston sisällön määrä ja laadullinen koostumus vaikuttavat lääkkeiden imeytymiseen maha-suolikanavassa. Ruoan ainesosat voivat häiritä lääkkeiden imeytymistä. Siten kalsium, jota maitotuotteissa on suuria määriä, muodostaa huonosti imeytyviä komplekseja tetrasykliiniantibioottien kanssa. Teen sisältämä tanniini muodostaa rautavalmisteiden kanssa liukenemattomia tannaatteja. Jotkut lääkkeet vaikuttavat merkittävästi muiden samanaikaisesti annettavien lääkkeiden imeytymiseen. Siten pyörätyramiini (käytetään ateroskleroosissa aterogeenisten lipoproteiinien vähentämiseen) sitoo sappihappoja suolistossa ja estää siten rasvaliukoisten yhdisteiden, erityisesti K-, A-, E-, D-vitamiinien, imeytymisen. Lisäksi se estää tyroksiinin, varfariinin ja joidenkin muiden LV:iden imeytyminen.

Ohutsuolesta aineet imeytyvät portaalilaskimoon ja verenvirtauksen mukana ensin maksaan ja vasta sitten systeemiseen verenkiertoon (kuva 1.4). Maksassa useimmat lääkkeet biotransformoituvat osittain (ja inaktivoituvat samaan aikaan) ja/tai erittyvät sappeen, joten vain osa imeytyneestä aineesta pääsee systeemiseen verenkiertoon. Tätä prosessia kutsutaan maksan ensikierron vaikutukseksi tai maksan ensikierron eliminaatioksi (eliminaatio sisältää biotransformaation ja erittymisen).

Koska lääkeaineilla on resorptiivinen vaikutus vasta sen jälkeen, kun ne ovat saavuttaneet systeemisen verenkierron (ja sitten jakautuneet elimiin ja kudoksiin), käsite biologinen hyötyosuus.

Biologinen hyötyosuus- osa annetusta lääkeaineen annoksesta, joka muuttumattomana pääsi systeemiseen verenkiertoon. Biologinen hyötyosuus ilmaistaan ​​yleensä prosentteina. Suonensisäisesti annettuna aineen biologisen hyötyosuuden oletetaan olevan 100 %. Suun kautta annettuna biologinen hyötyosuus on yleensä pienempi. Viitekirjallisuudessa annetaan yleensä suun kautta annettavien lääkkeiden hyötyosuusarvot.

Suun kautta annettuna lääkkeiden hyötyosuus voi heikentyä useista syistä. Jotkut aineet tuhoutuvat osittain kloorivetyhapolla ja/tai maha-suolikanavan ruoansulatusentsyymeillä. Jotkut lääkkeet eivät imeydy hyvin suolistossa (esimerkiksi hydrofiiliset polaariset yhdisteet) tai eivät vapaudu kokonaan tabletin annosmuodoista, mikä voi myös olla syynä niiden alhaiseen hyötyosuuteen. Tunnetut aineet, jotka metaboloituvat suolen seinämässä.

Lisäksi monet aineet, ennen kuin ne pääsevät systeemiseen verenkiertoon, eliminoituvat erittäin intensiivisesti ensimmäisen maksan läpikulun aikana, ja tästä syystä niillä on alhainen hyötyosuus. Vastaavasti tällaisten lääkkeiden annokset suun kautta annettuina ylittävät tavallisesti annokset, jotka vaaditaan saman vaikutuksen saavuttamiseksi, kun ne annetaan parenteraalisesti tai sublingvaalisesti. Joten nitroglyseriiniä, joka imeytyy lähes kokonaan suolistosta, mutta joka eliminoituu yli 90% ensimmäisen maksan läpikulun aikana, määrätään sublingvaalisesti annoksella 0,5 mg ja suun kautta annoksella 6,4 mg.

Lääkkeiden vertailussa, erityisesti eri lääkeyhtiöiden valmistamien ja samaa ainetta samassa annoksessa sisältävien lääkkeiden vertailussa, käytä käsitettä "bioekvivalenssi". Kahta lääkettä pidetään bioekvivalenttina, jos niillä on sama

Biologinen hyötyosuus ja absorptionopeusvakio (kuvaa lääkkeen pääsyä systeemiseen verenkiertoon injektiokohdasta). Samaan aikaan bioekvivalenttien lääkkeiden tulisi saavuttaa sama nopeus aineen maksimipitoisuuden saavuttamiseksi veressä.

Suun kautta annettavalla antoreitillä, kuten myös sublingvaalisella antoreitillä, on joitain etuja parenteraalisiin antoreitteihin verrattuna, nimittäin se on yksinkertaisin ja kätevin potilaalle, ei vaadi lääkkeiden steriiliyttä eikä erikoiskoulutettua henkilökuntaa. Kuitenkin vain ne aineet, jotka eivät tuhoudu maha-suolikanavassa, voidaan antaa suun kautta, lisäksi imeytymisasteeseen vaikuttaa lääkkeen suhteellinen lipofiilisyys. Tämän antoreitin haittoja ovat lääkeaineiden imeytymisen riippuvuus limakalvon tilasta ja suoliston motiliteetti väliaineen pH:sta ja suoliston sisällön koostumuksesta, erityisesti vuorovaikutuksesta ruoan ja muiden aineosien kanssa. Merkittävä haittapuoli on, että monet lääkkeet tuhoutuvat osittain ensimmäisen maksan läpikulun aikana.

Lisäksi itse lääkkeet voivat vaikuttaa ruoansulatusprosessiin ja ravintoaineiden imeytymiseen, mukaan lukien vitamiinien imeytyminen. Joten esimerkiksi osmoottiset laksatiivit estävät ravinteiden imeytymistä suolistosta, ja antasidit neutraloimalla mahanesteen suolahappoa häiritsevät proteiinien sulamisprosessia.

Oraalisen antoreitin käyttö ei joskus yksinkertaisesti ole mahdollista joillakin potilailla (jos potilas kieltäytyy ottamasta lääkitystä, rikkoen nielemistä, jatkuvaa oksentelua, tajuttomassa tilassa, varhaislapsuudessa). Näissä tapauksissa lääkkeet voidaan antaa pienen mahaletkun kautta nenäkäytävien kautta tai suun kautta mahalaukkuun ja/tai pohjukaissuoleen.

Rektaalinen anto. Huumeiden käyttöönotto peräsuolen(rektaalinen) käytetään tapauksissa, joissa antotapa suun kautta ei ole mahdollista (esim. oksentamisen yhteydessä) tai lääkeaineella on epämiellyttävä maku ja haju ja se tuhoutuu mahalaukussa ja yläsuolessa. Hyvin usein peräsuolen kautta tapahtuvaa antoreittiä käytetään pediatrisessa käytännössä.

Rektaalisesti lääkeaineita määrätään peräpuikkojen muodossa tai lääkeperäisissä peräruiskeissa, joiden tilavuus on 50 ml. Tällä tavalla annettaessa peräsuolen limakalvoa ärsyttävät aineet sekoitetaan etukäteen limaan ja kuumennetaan kehon lämpötilaan paremman imeytymisen varmistamiseksi.

Lääkeaineet imeytyvät nopeasti peräsuolesta ja pääsevät yleiseen verenkiertoon ohittaen maksan 50 %:lla. Peräsuolen kautta ei käytetä suurimolekyylisten proteiini-, rasva- ja polysakkaridirakenteiden lääkkeiden tuomiseen, koska nämä aineet eivät imeydy paksusuolesta. Jotkut aineet annetaan peräsuolen kautta paikallisesti peräsuolen limakalvolle, esimerkiksi bentsokaiinia (anestesiinia) sisältävät peräpuikot.

B. Parenteraaliset antoreitit

Parenteraaliset antoreitit sisältävät:

• 
  suonensisäinen;
• 
  valtimoiden sisäinen;
• 
  rintalastansisäinen;
• 
  lihakseen;
• 
  ihonalainen;

• 
  intraperitoneaalinen;
• 
  aivojen kalvojen alla; ja jotkut muut.

Lääkeaineiden vesiliuoksia ruiskutetaan suoneen. Useimpien lääkkeiden suonen lisääminen tulee tehdä hitaasti (usein lääkkeen alustavan laimentamisen jälkeen natriumkloridi- tai glukoosiliuoksella).

Kuitenkin, jos sinun on nopeasti luotava korkea lääkeaineen pitoisuus veressä, se annetaan nopeasti, virrassa. Suurien määrien liuosten suonensisäinen anto suoritetaan tiputusmenetelmällä (infuusio). Näissä tapauksissa annostelunopeuden säätämiseen käytetään erityisiä tiputtimia. Jälkimmäinen on yleensä 20-60 tippaa minuutissa, mikä vastaa noin 1-3 ml liuosta.

Pieniä määriä hypertonisia liuoksia voidaan antaa suonensisäisesti (esimerkiksi 10-20 ml 40-prosenttista glukoosiliuosta). Verisuonten tukkeutumisriskin (embolian) vuoksi öljyliuosten, suspensioiden, vesiliuosten, joissa on kaasukuplia, antoa suonensisäisesti ei voida hyväksyä. Ärsyttävien aineiden joutuminen laskimoon voi johtaa tromboosin kehittymiseen.

Suonensisäistä antoreittiä käytetään yleensä ensiapuhoidossa, mutta sitä voidaan käyttää rutiininomaisesti ja kurssihoitona sairaalassa ja avohoidossa.

Valtimonsisäinen anto. Lääkeaineen vieminen tiettyä elintä syöttävään valtimoon mahdollistaa aktiivisen aineen korkean pitoisuuden luomisen siihen. Röntgenvarjoaineita ja kasvaimia estäviä lääkkeitä annetaan valtimonsisäisesti. Joissakin tapauksissa annetaan valtimonsisäisiä antibiootteja.

Sisäinen hallinto (rintalastan johdatus). Tätä antoreittiä käytetään, kun suonensisäinen anto ei ole mahdollista, esimerkiksi lapsille, vanhuksille.

Lihaksensisäinen anto. Lääkeaineita ruiskutetaan yleensä pakaralihaksen ylä-ulkoalueelle. Sekä lipofiilisiä että hydrofiilisiä lääkkeitä annetaan lihakseen. Lihakseen annettuna hydrofiilisen LB:n imeytyminen tapahtuu pääasiassa suodattamalla luurankolihassuonten endoteelin solujen välisten tilojen läpi. Lipofiiliset lääkkeet imeytyvät vereen passiivisen diffuusion kautta. Lihaskudoksella on hyvä verenkierto ja siksi lääkkeiden imeytyminen vereen tapahtuu melko nopeasti, mikä mahdollistaa riittävän korkean lääkepitoisuuden muodostumisen vereen 5-10 minuutissa.

Vesiliuoksia (enintään 10 ml) ruiskutetaan lihakseen ja öljyliuoksia ja suspensioita käytetään pitkäaikaisen vaikutuksen varmistamiseksi, mikä viivästyttää aineen imeytymistä pistoskohdasta vereen (kuva 1.5). Hypertonisia liuoksia ja ärsyttäviä aineita ei saa antaa lihakseen.

Ihonalainen anto. Ihon alle annettaessa lääkeaineet (lipofiiliset ja hydrofiiliset) imeytyvät samoin (ts. passiivisen diffuusion ja suodatuksen avulla) kuin lihakseen annettava injektio. Ihonalaisesta kudoksesta lääkeaineet imeytyvät kuitenkin jonkin verran hitaammin kuin lihaskudoksesta, koska ihonalaisen kudoksen verenkierto on vähemmän intensiivistä kuin luurankolihasten verenkierto.

Vesipitoisia liuoksia ruiskutetaan ihon alle ja öljymäisiä liuoksia ja suspensioita käytetään varoen (katso kuva 1.5). Silikonisäiliöt istutetaan ihonalaiseen kudokseen; tabletoidut steriilit kiinteät annosmuodot istutetaan lapaluun väliselle alueelle. Subkutaanisesti on mahdotonta päästä aineita, joilla on ärsyttävä vaikutus ja hypertonisia liuoksia.

Intraperitoneaalinen anto. Aineita ruiskutetaan vatsaonteloon sen parietaali- ja viskeraalisen kerroksen väliin. Tätä reittiä käytetään esimerkiksi antibioottien antamiseen vatsaleikkauksen aikana.

Johdanto aivojen kalvojen alle. Lääkkeet voidaan antaa araknoidista tai subduraalisesti. Näin ollen tarttuvissa kudosvaurioissa ja aivojen kalvoihin ruiskutetaan antibiootteja, jotka läpäisevät huonosti veri-aivoesteen. Paikallispuudutuksen subaraknoidista antoa käytetään spinaalipuudutuksessa.

Laskimonsisäinen, valtimonsisäinen, rintalastansisäinen, lihaksensisäinen, ihonalainen ja submenopausaalinen anto vaatii steriilejä annosmuotoja, ja sen suorittaa pätevä lääkintähenkilöstö.

Inhalaatioannostelu (alkaen lat. hengittää sisään - vetää henkeä). Kaasumaisia ​​aineita, helposti haihtuvien nesteiden höyryjä, aerosoleja ja hienojakoisten kiinteiden aineiden ilmasuspensioita annetaan hengitettynä. Lääkkeiden imeytyminen vereen suurelta keuhkojen pinnalta tapahtuu erittäin nopeasti. Siten varoja inhalaatioanestesiaan annetaan.

Inhalaatiota (yleensä aerosolien muodossa) käytetään myös vaikuttamaan hengitysteiden limakalvoihin ja sileisiin lihaksiin. Tämä on yksi yleisimmistä tavoista antaa keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä ja glukokortikoidivalmisteita keuhkoastmassa. Tässä tapauksessa aineiden imeytyminen vereen ei ole toivottavaa, koska se johtaa systeemisiin sivuvaikutuksiin.

Intranasaalinen anto. Aineet ruiskutetaan nenäonteloon tippojen tai erityisten intranasaalisten suihkeiden muodossa. Imeytyminen tapahtuu nenäontelon limakalvolta. Tällä tavalla annetaan joidenkin peptidihormonien valmisteita, joita määrätään pieninä annoksina. Esimerkiksi desmopressiinia, aivolisäkkeen takaosan antidiureettisen hormonin analogia, käytetään intranasaalisesti diabetes insipidukseen annoksena 10-20 mikrogrammaa.

Transdermaalinen anto. Jotkut lipofiiliset lääkeaineet annostettujen voiteiden tai laastareiden muodossa (transdermaaliset terapeuttiset järjestelmät) levitetään iholle, imeytyvät sen pinnalta vereen (tässä tapauksessa aineet kulkeutuvat systeemiseen verenkiertoon maksan ohittaen) ja niillä on resorptiokyky. vaikutus. Viime aikoina tätä reittiä on käytetty nitroglyseriinin antamiseen. Transdermaalisten annosmuotojen avulla on mahdollista säilyttää lääkeaineen terapeuttinen pitoisuus veressä pitkään ja varmistaa näin pitkäaikainen terapeuttinen vaikutus. Siten nitroglyseriiniä sisältävillä laastareilla on angina pectoriksen vastainen vaikutus (terapeuttinen vaikutus angina pectoriksessa) 12 tunnin ajan.

On mahdollista lisätä ionisoituja lääkeaineita iontoforeesilla (iontoforeettinen anto). Tällaisten aineiden imeytyminen iholle tai limakalvoille levittämisen jälkeen tapahtuu heikon sähkökentän vaikutuksesta.

Lisäksi iholle tai limakalvoille levitetään lääkeaineita paikallisen vaikutuksen saavuttamiseksi. Tällaisissa tapauksissa käytetään erityisiä annosmuotoja ulkoiseen käyttöön (voiteet, voiteet, liuokset ulkoiseen käyttöön jne.). Tässä tapauksessa lääkkeiden imeytyminen vereen ei ole toivottavaa.

Lääkeaineita voidaan myös ruiskuttaa keuhkopussin onteloon (tuberkuloosilääkkeet), nivelpussin onteloon (hydrokortisonin anto nivelreumaan), kehoon ja elimen onteloon (esim. oxyt-F-cine kohdunkaulaan ja kohturunkoon synnytyksen jälkeisen verenvuodon estämiseksi).

^ 1.2. LÄÄKEAINEIDEN JAKUMINEN ELIMISESSÄ

Systeemiseen verenkiertoon päästyään lääkkeet jakautuvat eri elimiin ja kudoksiin. Lääkkeiden jakautumisen luonne määräytyy suurelta osin niiden kyvystä liueta veteen tai lipideihin (ts. niiden suhteellinen hydrofiilisyys tai lipofiilisyys) sekä alueellisen verenvirtauksen intensiteetti.

Hydrofiiliset polaariset aineet jakautuvat kehossa epätasaisesti. Useimmat hydrofiiliset lääkkeet eivät tunkeudu soluihin, ja ne jakautuvat pääasiassa veriplasmaan ja interstitiaaliseen nesteeseen. Ne pääsevät interstitiaaliseen nesteeseen verisuonten endoteelin solujen välisten tilojen kautta. Aivojen kapillaarien endoteelissä ei ole solujen välisiä aukkoja - endoteelisolut ovat tiiviisti vierekkäin (solujen välillä on ns. tiiviitä liitoksia). Tällainen jatkuva endoteelisolukerros muodostaa veri-aivoesteen (BBB), joka estää hydrofiilisten polaaristen aineiden (mukaan lukien ionisoituneiden molekyylien) jakautumisen aivokudokseen (katso kuva 1.3). Ilmeisesti gliasolut suorittavat myös tietyn estetoiminnon. Harvat hydrofiiliset lääkkeet (esimerkiksi levodopa) läpäisevät tämän esteen vain aktiivisen kuljetuksen avulla.

Kuitenkin aivoissa on alueita, joita veri-aivoeste ei suojaa. Oksentelukeskuksen laukaisualueelle pääsevät aineet, jotka eivät tunkeudu BBB:hen, kuten dopamiinireseptorin antagonisti domperidoni. Tämä mahdollistaa domperidonin käytön antiemeettisenä aineena, joka ei vaikuta muihin aivojen rakenteisiin. Lisäksi aivokalvon tulehduksen myötä veri-aivoeste läpäisee hydrofiilisen LB:n (tämä mahdollistaa besuonensisäisen annon bakteeriperäisen aivokalvontulehduksen hoitoon).

BBB:n lisäksi kehossa on muita histohemaattisia esteitä (eli veren kudoksista erottavia esteitä), jotka estävät hydrofiilisten LB:n ja istukan esteiden jakautumisen. Istukan este raskauden aikana estää joidenkin hydrofiilisten polaaristen lääkkeiden tunkeutumisen äidin kehosta sikiön kehoon.

Lipofiiliset ei-polaariset aineet jakautuvat suhteellisen tasaisesti kehossa. Ne tunkeutuvat passiivisella diffuusiolla solukalvojen läpi ja jakautuvat sekä solunulkoisiin että solunsisäisiin kehon nesteisiin. Lipofiiliset lääkkeet läpäisevät kaikki histohemaattiset esteet, erityisesti ne diffundoituvat suoraan kapillaarien endoteelisolujen kalvojen läpi aivokudokseen. Lipofiilinen LB läpäisee helposti istukan esteen. Monilla lääkkeillä voi olla ei-toivottuja vaikutuksia sikiöön, ja siksi raskaana olevien naisten lääkkeiden käytön tulee tapahtua tiukassa lääkärin valvonnassa.

Lääkkeiden jakautumiseen vaikuttaa myös elinten ja kudosten verenkierron intensiteetti. Lääkkeet jakautuvat nopeammin hyvin perfusoituihin elimiin, ts. elimiin, joissa on intensiivinen verenkierto, kuten sydän, maksa, munuaiset ja melko hitaasti - kudoksissa, joissa on suhteellisen huono verenkierto - ihonalainen kudos, rasva- ja luukudos.

^ 1.3. LÄÄKEAINEIDEN KERTYMINEN ELIMISEEN

D Kun LB jakautuu kehoon, se voi osittain viipyä ja kerääntyä eri kudoksiin. Tämä johtuu pääasiassa lääkkeiden palautuvasta sitoutumisesta solujen proteiineihin, fosfolipideihin ja nukleoproteiineihin. Tätä prosessia kutsutaan talletukseksi. Aineen pitoisuus sen laskeutumispaikalla (varastolla) voi olla melko korkea. Varastosta aine vapautuu vähitellen vereen ja jakautuu muihin elimiin ja kudoksiin, mukaan lukien sen vaikutuskohdan saavuttaminen. Saostuminen voi johtaa lääkkeen vaikutuksen pitkittymiseen (pitenemiseen) tai jälkivaikutuksen ilmaantumiseen. Tämä tapahtuu, kun käyttöön otetaan suonensisäiseen anestesiaan tarkoitettua ainetta, natriumtiopentaalia, joka on erittäin lipofiilinen yhdiste, joka kerääntyy rasvakudokseen. Lääke aiheuttaa lyhyen anestesian (noin 15 minuuttia), jonka päätyttyä tulee nukutuksen jälkeinen uni (2-3 tunnin sisällä), joka liittyy tiopentaalin vapautumiseen varastosta.

Lääkkeiden kerääntyminen joihinkin kudoksiin voi johtaa sivuvaikutusten kehittymiseen. Esimerkiksi tetrasykliinit sitoutuvat kalsiumiin ja kerääntyvät luukudokseen. Ne voivat kuitenkin häiritä pienten lasten luuston kehitystä. Samasta syystä näitä lääkkeitä ei pidä antaa raskaana oleville naisille.

Monet LV:t sitoutuvat plasman proteiineihin. Heikosti happamat yhdisteet (ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, sulfonamidit) sitoutuvat pääasiassa albumiineihin (plasmaproteiinien suurin osa) ja heikot emäkset α1-happamaan glykoproteiiniin ja joihinkin muihin plasmaproteiineihin. Lääkkeiden sitoutuminen plasman proteiineihin on palautuva prosessi, joka voidaan esittää seuraavasti:

LP + proteiinikompleksi LP-proteiini.

Aine-proteiinikompleksit eivät tunkeudu solukalvojen ja verisuonten endoteelin solujen välisten tilojen läpi (ne eivät myöskään suodatu munuaisten glomerulusten kapillaareihin) ja ovat siksi eräänlainen tämän aineen säiliö tai varasto veressä.

Proteiiniin sitoutunut lääke ei osoita farmakologista aktiivisuutta. Mutta koska tämä sitoutuminen on palautuva, osa aineesta vapautuu jatkuvasti kompleksista proteiinin kanssa (tämä tapahtuu, kun vapaan aineen pitoisuus veriplasmassa laskee) ja sillä on farmakologinen vaikutus.

LV:n sitoutuminen plasman proteiineihin ei ole spesifistä. Eri lääkkeet voivat sitoutua samoihin proteiineihin riittävän suurella affiniteetilla, samalla kun ne kilpailevat proteiinimolekyylien sitoutumiskohdista ja voivat syrjäyttää toisensa. Tässä tapauksessa aineiden sitoutumisaste proteiineihin niiden terapeuttisissa pitoisuuksissa veressä on erittäin tärkeä. Esimerkiksi tolbutamidi (diabeteksessa käytettävä hypoglykeeminen aine) sitoutuu noin 96 % plasman proteiineihin (kun taas vain noin 5 % aineesta on vapaassa ja siten aktiivisessa tilassa veressä). Kun samanaikaisesti annetaan sulfonamideja, jotka sitoutuvat terapeuttisilla pitoisuuksilla merkittävään osaan plasman proteiineja, tolbutamidi syrjäytyy nopeasti sitoutumiskohdista. Tämä johtaa vapaan tolbutamidin tfc:n pitoisuuden nousuun veressä. Tuloksena on yleensä lääkkeen liiallinen hypoglykeeminen vaikutus sekä sen vaikutuksen nopeampi lopettaminen, koska samanaikaisesti proteiineihin sitoutumattoman aineen biotransformaatio ja erittyminen kehosta kiihtyy. Erityisen vaarallista on sulfonamidien ja antikoagulantin varfariinin samanaikainen antaminen, joka sitoutuu plasman proteiineihin 99 %:lla. Vapaan varfariinin (lääke, jolla on pieni terapeuttinen vaikutus) pitoisuuden nopea nousu johtaa veren hyytymisen ja verenvuodon voimakkaaseen vähenemiseen.

^ 1.4 HUUMEIDEN BIOMUUTOS

Biotransformaatio (aineenvaihdunta)- lääkeaineiden kemiallisen rakenteen ja niiden fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien muutos kehon entsyymien vaikutuksesta. Tämän prosessin pääpaino on munuaistiehyissä helposti uudelleen imeytyvien lipofiilisten aineiden muuttamisessa hydrofiilisiksi polaarisiksi yhdisteiksi, jotka erittyvät nopeasti munuaisten kautta (eivät imeydy uudelleen munuaistiehyissä). Biotransformaatioprosessissa lähtöaineiden aktiivisuus (toksisuus) yleensä vähenee.

Lipofiilisten lääkkeiden biotransformaatio tapahtuu pääasiassa maksaentsyymien vaikutuksen alaisena, jotka sijaitsevat maksasolujen endoplasmisen retikulumin kalvossa. Näitä entsyymejä kutsutaan mikrosomaaliksi, koska

Ne liittyvät sileän endoplasmisen retikulumin pieniin subsellulaarisiin fragmentteihin (mikrosomit), jotka muodostuvat maksakudoksen tai muiden elinten kudosten homogenisoinnin aikana ja jotka voidaan eristää sentrifugoimalla (saostuneet ns. "mikrosomaaliseen" fraktioon).

Veriplasmassa, samoin kuin maksassa, suolistossa, keuhkoissa, ihossa, limakalvoissa ja muissa kudoksissa, on ei-mikrosomaalisia entsyymejä, jotka sijaitsevat sytosolissa tai mitokondrioissa. Nämä entsyymit voivat osallistua hydrofiilisten aineiden metaboliaan.

Lääkeaineenvaihduntaa on kahta päätyyppiä:

• 
  ei-synteettiset reaktiot (aineenvaihduntamuutos);
• 
  synteettiset reaktiot (konjugaatio).

Metabolinen transformaatio sisältää seuraavat reaktiot: hapetus, pelkistys, hydrolyysi. Monet lipofiiliset yhdisteet hapetetaan maksassa entsyymien mikrosomaalisella järjestelmällä, joka tunnetaan nimellä sekafunktionaaliset oksidaasit tai mono-oksygenaasit. Tämän järjestelmän pääkomponentit ovat sytokromi P-450 reduktaasi ja sytokromi P-450, hemoproteiini, joka sitoo lääkemolekyylejä ja happea aktiivisessa keskustassa. Reaktio etenee NADPH:n osallistuessa. Tämän seurauksena yksi happiatomi kiinnittyy substraattiin (lääkkeeseen) muodostaen hydroksyyliryhmän (hydroksylaatioreaktio).

RH + 0 2 + NADPH + H + -> ROH + H 2 0 + NADP +, jossa RH on lääkeaine ja ROH on metaboliitti.

Sekafunktioiden oksidaaseilla on alhainen substraattispesifisyys. Sytokromi P-450:n (Sytokromi P-450, CYP) tunnetaan monia isoformeja, joista jokainen voi metaboloida useita lääkkeitä. Siten CYP2C9-isomuoto osallistuu varfariinin, fenytoiinin, ibuprofeenin metaboliaan, CYP2D6 metaboloi imipramiinia, haloperidolia, propranololia ja CYP3A4-karbamatsepiinia, syklosporiinia, erytromysiiniä, nifedipiiniä, verapamiilia ja joitain muita aineita. Joidenkin lääkeaineiden hapettuminen tapahtuu ei-mikrosomaalisten entsyymien vaikutuksesta, jotka sijaitsevat sytosolissa tai mitokondrioissa. Näille entsyymeille on ominaista substraattispesifisyys, esimerkiksi monoamiinioksidaasi A metaboloi norepinefriiniä, adrenaliinia, serotoniinia, alkoholidehydrogenaasi metaboloi etyylialkoholia asetaldehydiksi.

Lääkeaineiden palautuminen voi tapahtua mikrosomaalisten (kloramfenikoli) ja ei-mikrosomaalisten entsyymien (kloraalihydraatti, naloksoni) osallistuessa.

Lääkeaineiden hydrolyysi suoritetaan pääasiassa ei-mikrosomaalisten entsyymien (esteraasit, amidaasit, fosfataasit) avulla veriplasmassa ja kudoksissa. Tässä tapauksessa esteri-, amidi- ja fosfaattisidokset katkeavat lääkeaineiden molekyyleissä veden lisäämisen vuoksi. Esterit hydrolysoituvat - asetyylikoliini, suksametonium (hydrolysoitu koliiniesteraasien kanssa), amidit (prokaiinamidi), asetyylisalisyylihappo (katso taulukko 1.1).

Taulukko 1.1. Lääkeaineiden aineenvaihdunnan (biotransformaation) pääreitit

Happo, jolla on antibakteerinen ja anti-inflammatorinen vaikutus. Monet verenpainetta alentavat aineet, kuten angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät (enalapriili), hydrolysoituvat elimistössä vaikuttaviksi yhdisteiksi. Aihiolääkkeillä on useita etuja. Hyvin usein heidän avullaan ratkaistaan ​​ongelmat, jotka liittyvät lääkeaineen toimittamiseen sen toimintapaikkaan. Esimerkiksi levodopa on dopamiinin esiaste, mutta toisin kuin dopamiini, se tunkeutuu veri-aivoesteen läpi keskushermostoon, jossa se muuttuu DOPA-dekarboksylaasin vaikutuksesta vaikuttavaksi aineeksi - dopamiiniksi.

Joskus aineenvaihduntatuotteet osoittautuvat myrkyllisemmiksi kuin emoyhdisteet. Siten nitroryhmiä sisältävien lääkkeiden (metronidatsoli, nitrofurantoiini) toksiset vaikutukset määräytyvät NO 2 -rpynn:n metabolisen pelkistyksen välituotteilla.

Biosynteettisten reaktioiden (konjugaatio) prosessissa endogeenisten yhdisteiden (glukuronihappo, glutationi, glysiini, sulfaatit jne.) tai erittäin polaaristen kemiallisten ryhmien (asetyyli-, metyyliryhmät) jäämät kiinnittyvät lääkeaineiden molekyylien funktionaalisiin ryhmiin tai niiden aineenvaihduntatuotteet. Nämä reaktiot etenevät maksan entsyymien (pääasiassa transferaasien) sekä muiden kudosten (keuhkojen, munuaisten) entsyymien osallistuessa. Entsyymit sijaitsevat mikrosomeissa tai sytosolifraktiossa (katso taulukko 1.1).

Yleisin reaktio on konjugaatio glukuronihapon kanssa. Glukuronihappotähteiden kiinnittyminen (glukuronidien muodostuminen) tapahtuu mikrosomaalisen UDP-gosallistuessa, jolla on alhainen substraattispesifisyys, minkä seurauksena monet lääkeaineet (sekä jotkut eksogeeniset yhdisteet, kuten kortikosteroidit ja bilirubiini) ) osallistuvat konjugaatioreaktioon glukuronihapon kanssa. Konjugaatioprosessissa muodostuu erittäin polaarisia hydrofiilisiä yhdisteitä, jotka erittyvät nopeasti munuaisten kautta (monet metaboliitit myös konjugoituvat). Konjugaatit ovat yleensä vähemmän aktiivisia ja myrkyllisiä kuin emolääkkeet.

Lääkeaineiden biotransformaationopeus riippuu monista tekijöistä. Erityisesti lääkeaineita metaboloivien entsyymien aktiivisuus riippuu sukupuolesta, iästä, kehon tilasta ja muiden lääkkeiden samanaikaisesta antamisesta. Miehillä mikrosomaalisten entsyymien aktiivisuus on korkeampi kuin naisilla, koska miesten sukupuolihormonit stimuloivat näiden entsyymien synteesiä. Siksi jotkut aineet metaboloituvat nopeammin miehillä kuin naisilla.

Alkiossa suurin osa lääkeaineenvaihdunnan entsyymeistä puuttuu, vastasyntyneillä ensimmäisen elinkuukauden aikana näiden entsyymien aktiivisuus vähenee ja saavuttaa riittävän tason vasta 1-6 kuukauden kuluttua. Siksi ensimmäisinä elinviikkoina ei ole suositeltavaa määrätä sellaisia ​​​​lääkkeitä kuin kloramfenikoli (entsyymien riittämättömän aktiivisuuden vuoksi sen konjugaatioprosessit hidastuvat ja toksisia vaikutuksia ilmenee).

Maksaentsyymien aktiivisuus laskee vanhemmalla iällä, minkä seurauksena monien lääkkeiden aineenvaihduntanopeus laskee (yli 60-vuotiaille tällaisia ​​lääkkeitä määrätään pienempinä annoksina). Maksasairauksissa mikrosomaalisten entsyymien aktiivisuus laskee, tiettyjen lääkeaineiden biotransformaatio hidastuu ja niiden vaikutus vahvistuu ja pitenee. Väsyneillä ja heikkokuntoisilla potilailla lääkeaineiden neutraloituminen on hitaampaa.

Tiettyjen lääkkeiden (fenobarbitaali, rifampisiini, karbamatsepiini, griseofulviini) vaikutuksen alaisena voi tapahtua mikrosomaalisten maksaentsyymien induktio (synteesin lisääntyminen). Seurauksena on, että määrättäessä muita lääkkeitä (esimerkiksi glukokortikoideja, suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita) mikrosomaalisten entsyymien induktorien kanssa, jälkimmäisten aineenvaihduntanopeus kasvaa ja niiden vaikutus vähenee. Joissakin tapauksissa itse induktorin aineenvaihduntanopeus voi nousta, minkä seurauksena sen farmakologiset vaikutukset (karbamatsepiini) vähenevät.

Jotkut lääkeaineet (simetidiini, kloramfenikoli, ketokonatsoli, etanoli) vähentävät metaboloivien entsyymien toimintaa. Esimerkiksi simetidiini on mikrosomaalisen hapettumisen estäjä ja voi hidastamalla varfariinin metaboliaa voimistaa sen antikoagulanttivaikutusta ja aiheuttaa verenvuotoa. Tunnetut greippimehun sisältämät aineet (furanokumariinit), jotka estävät lääkkeiden, kuten syklosporiinin, midatsolaamin, alpratsolaamin, aineenvaihduntaa ja siten lisäävät niiden vaikutusta. Kun lääkeaineita käytetään samanaikaisesti aineenvaihdunnan indusoijien tai estäjien kanssa, on tarpeen säätää näiden aineiden määrättyjä annoksia.

Joidenkin lääkkeiden aineenvaihduntanopeus määräytyy geneettisten tekijöiden perusteella. Siellä oli farmakologian osasto - farmakogenetiikka, jonka yhtenä tehtävänä on tutkia lääkeaineenvaihdunnan entsyymien patologiaa. Muutos entsyymien aktiivisuudessa johtuu usein tämän entsyymin synteesiä säätelevän geenin mutaatiosta. Entsyymin rakenteen ja toiminnan rikkomista kutsutaan entsymopatiaksi (entsymopatiaksi). Entsymopatioilla entsyymin aktiivisuutta voidaan lisätä, ja tässä tapauksessa lääkeaineiden aineenvaihduntaprosessi kiihtyy ja niiden vaikutus vähenee. Sitä vastoin entsyymien aktiivisuutta voidaan vähentää, minkä seurauksena lääkeaineiden tuhoutuminen tapahtuu hitaammin ja niiden vaikutus lisääntyy myrkyllisten vaikutusten ilmaantuvuuteen asti. Lääkeaineiden vaikutuksen piirteet henkilöillä, joilla on geneettisesti muunnettua entsyymiaktiivisuutta, on esitetty taulukossa. 1.2.

Taulukko 1.2. Kehon erityiset reaktiot lääkeaineisiin, joilla on tiettyjen entsyymien geneettinen puutos

Lääkeaineet ja niiden aineenvaihduntatuotteet erittyvät (erittyvät) elimistöstä pääasiassa virtsan mukana (eritys munuaisten kautta) sekä sapen mukana suolen onteloon.

munuaisten erittyminen. Lääkkeiden ja niiden metaboliittien erittyminen munuaisten kautta tapahtuu kolmen pääprosessin osallistuessa: glomerulussuodatus, aktiivinen eritys proksimaalisissa tubuluksissa ja tubulusten reabsorptio.

Glomerulaarinen suodatus. Veriplasmaan liuenneet lääkeaineet (lukuun ottamatta plasman proteiineihin ja makromolekyyliyhdisteisiin liittyviä aineita) suodatetaan hydrostaattisen paineen alaisena munuaiskerästen kapillaarien endoteelin solujen välisten tilojen läpi ja pääsevät tubulusten onteloon. Jos nämä aineet eivät imeydy takaisin munuaistiehyissä, ne erittyvät virtsaan.

aktiivinen eritys. Aktiivisen erityksen seurauksena suurin osa munuaisten kautta erittävistä aineista vapautuu tubulusten onteloon. Aineet erittyvät proksimaalisissa tubuluksissa erityisten kuljetusjärjestelmien avulla pitoisuusgradienttia vastaan ​​(tämä prosessi vaatii energiaa). Orgaanisille hapoille (penisilliinit, salisylaatit, sulfonamidit, tiatsididiureetit, furosemidi jne.) ja orgaanisille emäksille (morfiini, kiniini, dopamiini, serotoniini, amiloridi ja monet muut aineet) on erilliset kuljetusjärjestelmät. Erittymisprosessissa orgaaniset hapot (samoin kuin orgaaniset emäkset) voivat kilpailevasti syrjäyttää toisiaan yhteydestään kuljetusproteiinien kanssa, minkä seurauksena syrjäytyneen aineen erittyminen vähenee.

Reabsorptio (reabsorptio). Lääkkeet imeytyvät takaisin munuaistiehyiden kalvojen kautta passiivisen diffuusion kautta pitoisuusgradienttia pitkin. Siten lipofiiliset ei-polaariset yhdisteet imeytyvät uudelleen, koska ne tunkeutuvat helposti munuaistiehyiden epiteelisolujen kalvoihin. Hydrofiiliset polaariset aineet (mukaan lukien ionisoidut yhdisteet) eivät käytännössä imeydy takaisin ja poistu elimistöstä. Siten heikkojen happojen ja heikkojen emästen erittyminen munuaisten kautta on suoraan verrannollinen niiden ionisaatioasteeseen ja riippuu siksi suurelta osin virtsan pH:sta.

/Hapan virtsan reaktio edistää heikkojen emästen (esim. nikotiinin alkaloidit, atropiini, kiniini) erittymistä ja vaikeuttaa heikkojen happojen (barbituraatit, asetyylisalisyylihappo) erittymistä. Jos haluat nopeuttaa heikkojen emästen erittymistä munuaisten kautta, sinun tulee muuttaa virtsan reaktiota v happopuoli (alempi virtsan pH). Yleensä tällaisissa tapauksissa määrätään ammoniumkloridi. Päinvastoin, jos on tarpeen lisätä heikkojen happojen erittymistä, määrätään natriumbikarbonaattia ja muita yhdisteitä, jotka siirtävät virtsan reaktion emäksiselle puolelle (nostavat virtsan pH:ta). Erityisesti natriumbikarbonaatin suonensisäistä antoa käytetään nopeuttamaan barbituraattien tai asetyylisalisyylihapon eliminaatiota niiden yliannostuksen yhteydessä.

Joidenkin endogeenisten aineiden (aminohapot, glukoosi, virtsahappo) reabsorptio tapahtuu aktiivisella kuljetuksella.

Erittyminen maha-suolikanavan kautta. Monet lääkeaineet (digoksiini, tetrasykliinit, penisilliinit, rifampisiini jne.) erittyvät sapen mukana suolen onteloon (muuttumattomassa muodossa tai metaboliittien ja konjugaattien muodossa) ja osittain poistuvat elimistöstä ulosteen mukana. Jotkut aineista voivat kuitenkin imeytyä takaisin ja, kun ne kulkevat maksan läpi, uudelleen

Erittyy sapen mukana suoliston luumeniin jne. Tätä syklistä prosessia kutsutaan enterohepaattinen (enterohepaattinen) verenkierto. Jotkut aineet (morfiini, kloramfenikoli) erittyvät sappeen konjugaatteina glukuronihapon kanssa (glukuronidit), jotka hydrolysoituvat suolistossa vaikuttaviksi aineiksi, jotka imeytyvät uudelleen. Siten enterohepaattinen verenkierto edistää lääkkeiden vaikutuksen pidentämistä. Jotkut lääkeaineet imeytyvät huonosti maha-suolikanavasta ja erittyvät kokonaan elimistöstä suoliston kautta. Tällaisia ​​aineita käytetään pääasiassa suolistoinfektioiden ja dysbakterioosin (neomysiini, nystatiini) hoitoon tai ehkäisyyn.

Kaasumaiset ja haihtuvat aineet erittyvät keuhkoihin. Siten inhalaatioanestesiaan varatut varat poistetaan. Joitakin aineita voivat erittää hiki, sylkirauhaset (penisilliinit, jodidit), maharauhaset (kiniini) ja suolet (heikot orgaaniset hapot), kyynelrauhaset (rifampisiini), maitorauhaset imetyksen aikana (unilääkkeet, etyylialkoholi, nikotiini jne.). ). Ruokinnan aikana maitorauhasten erittämät lääkeaineet voivat päästä vauvan kehoon maidon mukana. Siksi imettävät äidit ovat vasta-aiheisia lääkkeiden (sytostaatit, huumausainekipulääkkeet, kloramfenikoli a, isoniatsidi, diatsepaami, kilpirauhaslääkkeet jne.), jotka voivat aiheuttaa vakavia kehityshäiriöitä ja vaikuttaa haitallisesti lapseen.

Käsite otetaan käyttöön kuvaamaan niiden prosessien kokonaisuutta, joiden seurauksena vaikuttava lääkeaine poistuu elimistöstä eliminointi, joka yhdistää kaksi prosessia: biotransformaatio ja erittyminen. Kvantitatiivisesti eliminaatioprosessille on tunnusomaista useat farmakokineettiset parametrit (katso kohta "Farmakokineettisten prosessien matemaattinen mallintaminen").

^ 1.6. FARMAKOKINEETTISTEN PROSESSIEN MATEMAATTINEN MALLINTA

Farmakologisen vaikutuksen suuruus ja kesto määräytyvät suurelta osin lääkeaineen (PM) pitoisuuden perusteella niissä elimissä tai kudoksissa, joissa se vaikuttaa. Siksi on erittäin tärkeää säilyttää tietty (terapeuttinen) lääkkeen pitoisuus sen vaikutuspaikassa. Kuitenkin sisään
useimmissa tapauksissa aineen pitoisuus kudoksissa voidaan määrittää käytännössä
mahdotonta, siksi farmakokineettisissä tutkimuksissa con
lääkkeiden pitoisuus veriplasmassa, mikä useimpien aineiden kohdalla korreloi
niiden pitoisuudet kohde-elimissä.

Lääkkeen imeytymisen, jakautumisen, laskeuman ja eliminaation (biotransformaatio ja erittyminen) seurauksena sen pitoisuus veriplasmassa muuttuu. Nämä muutokset voidaan näyttää graafisesti. Tätä varten mitataan lääkeaineen pitoisuus veriplasmasta välittömästi ja tietyin väliajoin sen antamisen jälkeen ja saatujen tietojen perusteella lääkkeen pitoisuuksien muutoskäyrä ajan myötä tai ns. farmakokineettinen käyrä on rakennettu (kuva 1.6).

Matemaattisia farmakokineettisiä malleja käytetään kvantitatiivisesti määrittämään imeytymisen, laskeuman jakautumisen ja eliminaation vaikutus lääkkeiden pitoisuuteen veressä. On olemassa yksikammioisia, kaksikammioisia ja monikammioisia farmakokineettisiä malleja.

Aika

• 
  suonensisäinen anto
• 
  suun kautta (per os)

Yksikammioisessa mallissa runko on perinteisesti esitetty nesteellä täytettynä kammiona. Aine voi päästä kammioon vähitellen, kuten suun kautta (tai muilla ekstravaskulaarisilla reiteillä) tai välittömästi, kuten: nopea suonensisäinen anto (kuva 1.7).

Kun aine on saapunut kammioon määränä D, se jakautuu välittömästi ja tasaisesti ja vie kammion tilavuuden, kun taas kammiossa muodostuva aineen konsentraatio on merkitty alkupitoisuudeksi - C 0 . Aineen jakautumistilavuus kammiossa on V d (jakaantumistilavuus) = D/C 0 .

Kliinisessä käytännössä käytetään parametria, jota kutsutaan ns näennäinen jakautumistilavuus(näennäinen jakautumistilavuus, V d).

Näennäinen jakautumistilavuus on hypoteettinen ruumiinnesteen tilavuus, jossa lääkeaine on jakautunut tasaisesti ja on samalla pitoisuudessa, joka on yhtä suuri kuin tämän aineen pitoisuus veriplasmassa (C). Näin ollen näennäinen jakautumistilavuus V d \u003d Q / C, jossa Q on aineen määrä kehossa veriplasman pitoisuutena C.

Jos oletetaan, että aine suonensisäisen annon jälkeen annoksella D jakautui välittömästi ja tasaisesti elimistöön, niin näennäinen jakautumistilavuus on V d = D/C 0, missä C 0 on aineen alkupitoisuus veressä. plasma.

Näennäisen jakautumistilavuuden perusteella on mahdollista arvioida suhde, jolla aine jakautuu kehon nesteiden (veriplasma, interstitiaalinen, solunsisäinen neste) välillä. Joten jos minkä tahansa aineen Vd:n arvo on noin 3 litraa (keskimääräinen plasman tilavuus

Jos V d on 15 l (veriplasman ja interstitiaalisen nesteen keskimääräisten tilavuuksien summa), ainetta on pääasiassa veriplasmassa ja solunulkoisessa nesteessä, ts. ei tunkeudu soluihin. Oletettavasti tämä on hydrofiilinen yhdiste, joka ei läpäise solukalvoja. Näitä aineita ovat aminoglykosidiantibiootit (gentamysiini, tobramysiini). Siksi näillä antibiooteilla ei käytännössä ole vaikutusta solujen sisällä oleviin mikro-organismeihin, ts. tehoton solunsisäisiä infektioita vastaan.

Joidenkin lääkeaineiden jakautumistilavuus on luokkaa 40 litraa (kaikkien kehon nesteiden keskimääräinen tilavuus). Tämä tarkoittaa, että niitä löytyy sekä solunulkoisista että solunsisäisistä elimistön nesteistä, ts. tunkeutua solukalvojen läpi. Pohjimmiltaan näin lipofiiliset ei-polaariset yhdisteet jakautuvat kehossa.

Jos lääkeaineen Vd:n arvo ylittää merkittävästi kehon nesteiden tilavuuden, tämä aine kertyy todennäköisimmin perifeerisiin kudoksiin ja sen pitoisuus veriplasmassa on erittäin alhainen. Suuret jakautumistilavuuden arvot ovat ominaisia ​​trisyklisille masennuslääkkeille imipramiinille ja amitriptyliinille (V d - noin 1600 l). Tällaisia ​​lääkkeitä ei voida poistaa tehokkaasti elimistöstä hemodialyysillä.

Aineen välittömän ja tasaisen jakautumisen jälkeen kammion tilavuudessa ja pitoisuuden C 0 saavuttamisen jälkeen aineen pitoisuus kammiossa laskee vähitellen kahden prosessin - biotransformaation ja erittymisen - osallistuessa (katso kuva 1.7). Nämä molemmat prosessit yhdistetään termillä poistaminen.

Useimpien lääkkeiden eliminaationopeus riippuu aineen pitoisuudesta (mitä pienempi aineen pitoisuus, sitä pienempi eliminaationopeus). Tässä tapauksessa aineen pitoisuuden ajan muutoskäyrä on luonteeltaan eksponentiaalinen (kuva 1.8). Tällainen eliminaatio vastaa ensimmäisen asteen kinetiikkaa (aikayksikössä, tietty osa aineet^.

Pääparametrit, jotka kuvaavat eliminointiprosessia ovat eliminaationopeusvakio(k el , k e) ja puolikas elämä(t 1/2).

48
Ensimmäisen asteen eliminaation nopeusvakio osoittaa, mikä osa aineesta poistuu elimistöstä aikayksikköä kohti (mitta min -1 , h -1). Jos esimerkiksi minkä tahansa aineen k eI, joka annettiin suonensisäisesti annoksella 100 mg, on 0,1 h ~ ", 1 tunnin kuluttua aineen määrä veressä on 90 mg ja 2 tunnin kuluttua - 81 mg , jne.

Harvat lääkkeet (etanoli, fenytoiini) eliminoituvat nolla-asteen kinetiikan mukaisesti. Tällaisen eliminaation nopeus ei riipu aineen pitoisuudesta ja on vakioarvo, ts. eliminoitu aikayksikköä kohden tietty määrä aineet (esimerkiksi 10 g puhdasta etanolia poistuu tunnissa). Tämä johtuu siitä, että näiden aineiden terapeuttisilla pitoisuuksilla veressä näitä aineita metaboloivat entsyymit kyllästyvät. Siksi tällaisten aineiden pitoisuuden lisääntyessä veressä niiden poistumisnopeus ei kasva.

Puoliintumisaika (t I / 2, puoliintumisaika) on aika, jonka aikana aineen pitoisuus veriplasmassa laskee 50 % (kuva 1.9). Suurimmalle osalle lääkkeistä (niiden, joiden eliminaatio riippuu 1. kertaluvun kinetiikasta) eliminaation puoliintumisaika on vakioarvo tietyissä rajoissa, eikä se riipu lääkeannoksesta. Siksi, jos 50 % suonensisäisesti annetusta lääkkeestä poistuu veriplasmasta yhden puoliintumisajan aikana, 75 % poistuu kahdessa jaksossa ja 90 % 3,3 jaksossa (tätä parametria käytetään injektioiden välisten intervallien valitsemiseen aine, joka tarvitaan ylläpitämään sen vakiopitoisuutta veressä).

Puoliintumisaika liittyy eliminaationopeusvakioon seuraavalla suhteella:

T 1/2 \u003d ln2 / k eI \u003d 0,693 / k el.

Jos välittömästi aineen suonensisäisen annon jälkeen mitataan sen pitoisuus veriplasmassa lyhyin väliajoin, voidaan saada kaksivaiheinen kuvio aineen pitoisuuden muutoksista veressä (ks. kuva 1.11).

Käyrän sama luonne voidaan saada käyttämällä kaksikammioista farmakokineettistä mallia (kuva 1.10). Tässä mallissa runko on esitetty kahtena toisiinsa yhdistettynä kammiona. Toista tämän mallin kammioista kutsutaan keskuskammioksi ja se edustaa veriplasmaa ja hyvin perfusoituja elimiä (sydäntä, maksa, munuaiset, keuhkot), ja toinen, jota kutsutaan perifeeriseksi, edustaa

huonosti perfusoidut kudokset (iho, rasvakudos, lihaskudos). Aine syötetään keskuskammioon, jossa se jakautuu välittömästi ja tasaisesti ja sieltä se tunkeutuu sitten kehäkammioon. Tätä ajanjaksoa kutsutaan jakeluvaiheeksi tai α-vaiheeksi. Sitten aine jaetaan uudelleen reunakammiosta keskikammioon ja poistetaan siitä eliminaation vuoksi. Tätä vaihetta (eliminaatiovaihetta) kutsutaan β-vaiheeksi. α-vaiheelle on tunnusomaista parametri, jota kutsutaan puolijakauman jaksoksi - t 1/2 (X, ja β-vaiheen ominaisuus on itse puoliintumisaika, jota merkitään t 1/2 g (kuva 1.11). Puoliintumisaika on yleensä lyhyempi kuin puoliintumisaika, koska aine jakautuu keskuskammiosta reunakammioon nopeammin kuin se poistuu.

Puhdistuminen on farmakokineettinen parametri, joka luonnehtii kehon vapautumisnopeutta lääkkeestä.

Koska kehon vapautuminen lääkkeistä tapahtuu biotransformaatio- (aineenvaihdunta) ja erittymisprosessien vuoksi, erotetaan metabolinen ja erittyvä puhdistuma. Metabolinen puhdistuma (Cl met) ja erittyvä puhdistuma (C excr) yhteensä systeemiseen (kokonais) puhdistumaan (Cl t, kokonaispuhdistuma):

Cl met + C excr = Cl t

Systeeminen puhdistuma on numeerisesti yhtä suuri kuin jakautumistilavuus, joka vapautuu aineesta aikayksikköä kohti (mitta on tilavuus aikayksikköä kohti, esimerkiksi ml / min, l / h, joskus ottaen huomioon ruumiinpaino, esimerkiksi ml / kg / min):

CL t = V d k el

Puhdistusarvot ovat suoraan verrannollisia aineen poistumisnopeuteen ja kääntäen verrannollisia sen pitoisuuteen biologisessa nesteessä (veri, plasma, seerumi):

Missä C on aineen pitoisuus.

LB:n eliminaatioreiteistä riippuen erotetaan munuaispuhdistuma (C1 hep), maksapuhdistuma (Cl hep) sekä muiden elinten (keuhkot, sylki, hiki- ja maitorauhaset, maksan ulkopuolinen aineenvaihdunta) suorittama puhdistuma. Tärkeimmät systeemisen puhdistuman komponentit ovat munuais- ja maksapuhdistuma.

Munuaispuhdistuma on numeerisesti yhtä suuri kuin veriplasman tilavuus, joka vapautuu lääkkeestä aikayksikköä kohti, ja se riippuu glomerulussuodatuksen, tubuluserityksen ja uudelleenabsorption prosessien intensiteetistä. Munuaispuhdistuma voidaan määrittää aineen vakiopitoisuudella veriplasmassa:

Missä C u on aineen pitoisuus virtsassa, C on aineen pitoisuus veriplasmassa ja V u on virtsaamisen nopeus.

Maksapuhdistuma riippuu lääkkeen biotransformaatioprosesseista ja muuttumattoman lääkkeen erittymisestä sappeen. Munuaisten ja maksan puhdistuman arvot tulee ottaa huomioon määrättäessä lääkkeitä potilaille, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.

^ Lääkkeen annostelun optimointi

Lääkkeen optimaalisen terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi on tarpeen jatkuvasti ylläpitää sen terapeuttista pitoisuutta veressä. Jatkuvasti ylläpidetty aineen taso veriplasmassa on merkitty paikallaan pysyvä keskittyminen(C ss , C steady-state). Kiinteä pitoisuus muodostuu, kun saavutetaan tasapaino aineen pääsyn systeemiseen verenkiertoon ja sen eliminaatioprosessin välillä (kun sisääntulonopeus on yhtä suuri kuin eliminaationopeus). Helpoin tapa saavuttaa paikallaan pysyvä pitoisuus on suonensisäinen tiputus (kuva 1.12). Laskimonsisäisellä tiputuksella C ss:n arvo riippuu aineen antonopeudesta, joka voidaan määrittää kaavalla D / T = C CI.

Lääkettä on annettava sellaisella nopeudella, että sen terapeuttinen pitoisuus veressä säilyy. Terapeuttisia pitoisuuksia on useita (kuva 1.13). Tämän alueen alaraja on pienin tehokas pitoisuus (C ™ p, tämän pitoisuuden alapuolella aineella ei ole tarvittavaa vaikutusta), yläraja on suurin turvallinen pitoisuus (C ™ \\ jonka yläpuolella on myrkylliset pitoisuudet sijaitsevat). Säilytä yleensä tämän alueen keskimääräinen pitoisuus, ts. aineen keskimääräinen terapeuttinen pitoisuus veressä. Lääkeaineiden keskimääräisten terapeuttisten pitoisuuksien arvot on annettu viitekirjallisuudessa.

Aika, joka kuluu aineen kiinteän terapeuttisen pitoisuuden saavuttamiseen veressä, riippuu sen puoliintumisajasta. Eliminaatiojakson aikana saavutetaan 50 %, 2 eliminaatiojakson jälkeen 75 % ja 3,3 jakson jälkeen 90 % aineen kiinteästä tasosta veressä. Siksi, jos on tarpeen saavuttaa nopea terapeuttinen vaikutus, varsinkin jos aineella on riittävän pitkä puoliintumisaika, annetaan ensin suuri kyllästysannos lääkettä (kiinteän terapeuttisen pitoisuuden saavuttamiseksi) ja sitten ainetta. infuusiona tietyllä nopeudella pysyvän pitoisuuden ylläpitämiseksi. Useimmiten aineita kuitenkin määrätään erillisinä annoksina tietyin aikavälein (useimmiten aineet annetaan suun kautta). Tällaisissa tapauksissa aineen pitoisuus veressä ei pysy vakiona, vaan vaihtelee suhteessa kiinteään tasoon, eivätkä nämä vaihtelut saisi ylittää terapeuttisten pitoisuuksien vaihteluväliä. Siksi sen jälkeen kun on määrätty kyllästysannos, joka varmistaa kiinteän terapeuttisen pitoisuuden nopean saavuttamisen, annetaan pienempiä ylläpitoannoksia, joiden pitäisi saada aikaan vain pieniä vaihteluita aineen pitoisuudessa veressä suhteessa sen stationaariseen terapeuttiseen tasoon (kuva 1). . 1.14). Lääkkeiden lataus- ja ylläpitoannokset kullekin yksittäiselle potilaalle voidaan laskea kaavoilla, joissa käytetään tässä osiossa esitettyjä farmakokineettisiä parametreja: jakautumistilavuus, puoliintumisaika jne. Suun kautta annettuna lääkkeen imeytymisaste ruuansulatuskanavasta, joka on ominaista sellaisilla parametreilla, kuten biologinen hyötyosuus(osa annetusta aineen annoksesta, joka pääsi systeemiseen verenkiertoon muuttumattomana).

Aineiden biologinen hyötyosuus suun kautta annettuna riippuu monista tekijöistä (katso sivu 33), ja se määritetään seuraavasti. Aine annetaan potilaalle sisäisesti

rivennoa ja mittaa sen pitoisuus veressä säännöllisin väliajoin. Saatujen tietojen perusteella piirretään käyrä aineen pitoisuuden muuttamisesta ajan myötä suonensisäisen antamisen yhteydessä. Sitten samalle potilaalle tätä ainetta annetaan suun kautta samassa annoksessa ja sen pitoisuus veressä määritetään tietyin aikavälein. Mittaustulosten perusteella muodostetaan käyrä aineen pitoisuuden muuttamisesta ajan kuluessa suun kautta annettaessa (kuva 1.15).

Mittaa sitten käyrien alla oleva pinta-ala pitoisuus - aika (AUC, Area Under the Curve). Aineen biologinen hyötyosuus määritetään kaavalla:

jossa F on biologinen hyötyosuus (fraktio); AUC - pinta-ala pitoisuus-aikakäyrän alla (Area Under the Curve).

Imeytymismekanismit (lääkkeiden kuljetusmekanismit) on esitetty kuvassa. 2.3.

Yleisin lääkeaineen kuljetusmekanismi on passiivinen diffuusio suolen seinämän solujen (enterosyyttien) kalvojen läpi. Absorptionopeus on tässä tapauksessa verrannollinen aineiden pitoisuusgradienttiin ja riippuu merkittävästi niiden liukoisuudesta kalvoon (helpeimmin absorboituu passiivisen diffuusion avulla lipofiiliset ei-polaariset aineet ).

Riisi. 2.3.

A – diffuusio; V - suodatus; KANSSA – aktiivinen kuljetus; D - pinosytoosi

Diffuusio käy yleensä läpi elektrolyyttejä, jotka ovat dissosioitumattomassa tilassa. Lääkkeen liukoisuus ja ionisaatioaste määräytyy mahalaukun ja suoliston sisällön pH:n mukaan. On syytä korostaa, että lääkkeet imeytyvät hyvin myös peräsuolessa passiivisen diffuusion kautta, mikä toimii perustana lääkkeiden antamiselle peräsuolen kautta. Passiivisen kuljetuksen tyypit on esitetty kuvassa. 2.4.

Riisi. 2.4.

Vesi, elektrolyytit ja pienet hydrofiiliset molekyylit (kuten urea) kuljetetaan vereen toisella mekanismilla - suodatus huokosten läpi suoliston epiteelissä. Huokossuodatus on tärkeä sellaisten lääkkeiden imeytymiselle, joiden molekyylipaino on alle 100 Da, ja se suoritetaan pitoisuusgradienttia pitkin.

Käyttää solukalvojen erikoismekanismeja, jotka kuluttavat energiaa tiettyjen ionien tai molekyylien kuljettamiseen pitoisuusgradienttia vastaan. Sille on ominaista selektiivisyys, kylläisyys. Aktiivisella kuljetuksella aineet kilpailevat yhteisestä kuljetusmekanismista (esimerkiksi tiettyjen vitamiinien ja kivennäisaineiden assimilaatiossa). Imeytymisaste riippuu lääkkeen annoksesta, koska "kantajaproteiinien kyllästymisen" ilmiö on mahdollinen. Aktiivikuljetuksen ominaisuudet on esitetty kuvassa. 2.5.

Pääimumekanismi ksenobiootit (syntetisoidut lääkeaineet) - passiivinen diffuusio. varten luonnollista alkuperää olevat aineet, kuten aminohapot, vitamiinit, välttämättömät hivenaineet jne., kehossa on erikoistuneita aktiivisia kuljetusmekanismeja. Tässä tapauksessa pääasiallinen assimilaatioreitti on aktiivinen kuljetus, ja passiivinen diffuusio alkaa näytellä roolia vain erittäin korkeilla pitoisuuksilla.

Lääkeaineet, joissa on suuria molekyylejä tai lääkeaineen komplekseja, joilla on suuri kuljetusmolekyyli, imeytyvät pinosytoosi. Tässä tapauksessa suoliston epiteelisolukalvon kalvo tunkeutuu ja muodostuu rakkula (vakuoli), joka on täytetty loukkuun jääneellä nesteellä yhdessä lääkkeen kanssa. Vakuoli siirtyy solun sytoplasman läpi vastakkaiselle puolelle ja vapauttaa sisällön kehon sisäympäristöön. Pinosytoosi ei kuitenkaan ole välttämätön lääkkeen imeytymiselle, ja sitä käytetään vain

harvoissa tapauksissa (esimerkiksi assimiloitaessa syanokobalamiinikompleksia proteiinin kanssa - Castlen sisäisen tekijän).

Riisi. 2.5.

Nykyaikaiset kontrolloidusti vapauttavat tekniikat lääkkeiden tuotannossa käyttävät sellaisia ​​teknisiä menetelmiä kuin:

• apuaineiden käyttö;
• rakeistus;
• mikrokapselointi;
• erityisen puristuksen soveltaminen;
• vaippa jne.

Niiden avulla voit muuttaa tabletin hajoamisaikaa, lääkeaineen liukenemis- tai vapautumisnopeutta, vapautumispaikkaa ja oleskelun kestoa tietyllä maha-suolikanavan alueella (absorptioikkunan yläpuolella) . Ja tämä puolestaan ​​​​määrittää imeytymisen nopeuden ja täydellisyyden, lääkkeen pitoisuuden dynamiikan veressä, ts. lääkkeen biologinen hyötyosuus. Joillekin lääkkeille valmistetaan tarttuvia mikrohiukkastabletteja, jotka "tarttuvat" limakalvoon, tai tabletteja, jotka turpoavat mahassa niin, että ne kelluvat pinnalla ja/tai eivät pääse kulkeutumaan pylorisen sulkijalihaksen läpi suolistoon. Tablettien hajoamisnopeuteen mahalaukussa vaikuttaa niiden valmistustapa. Joten tavalliset (puristetut) tabletit ovat vahvempia kuin trituraatio (muovattu). Hajoamisnopeus riippuu myös apuaineista, joita käytetään antamaan tabletiseokselle tarvittavat ominaisuudet (juoksevuus, plastisuus, puristuvuus, kosteuspitoisuus jne.).

Enterotabletit saadaan päällystämällä ne enteropäällysteellä tai puristamalla rakeita tai mikrokapseleita, jotka on aiemmin päällystetty sellaisilla päällysteillä. Tarvittaessa kuoret voivat myös tarjota pidemmän liukenemisviiveen kuin 1 tunti, jonka tabletti viettää mahassa. Kuori voi olla melko paksu, kuten sokeri, jonka massa on joskus suurempi kuin lääkeainetta sisältävän tabletin ydin. Ohutkalvokuoret (alle 10 % tabletin painosta) voidaan valmistaa selluloosasta, polyetyleeniglykoleista, gelatiinista, arabikumista jne. Valitsemalla kuori ja lisäämällä lisäaineita on mahdollista hidastaa vaikuttavan aineen pitoisuuden nousua veressä, mikä on tärkeää ei-toivotun reaktion kehittymisen riskin vähentämiseksi ja (tai) aika saavuttaa maksimi useilla tunneilla, jos on tarpeen pidentää lääkkeen vaikutusta ja siten vähentää antotiheyttä myöntymisen parantamiseksi. Retard-tabletit valmistetaan tyypillisesti esimerkiksi puristamalla lääkemikrohelmiä biopolymeerikuoreksi tai dispergoimalla biopolymeerimatriisiin. Pohjan tai kuoren asteittainen (kerros kerrokselta) liukenemisen myötä lääkeaineesta vapautuu peräkkäisiä osia. Nykyaikaiset korkean teknologian antomenetelmät mahdollistavat lääkeaineen asteittaisen tasaisen vapautumisen esimerkiksi luomalla osmoottista painetta kapselin sisään vaikuttavalla aineella. Tähän periaatteeseen perustuen uudet annosmuodot tunnetuista lääkkeistä nifedipiini (Corinfar Uno), indapamidi (Indapamide retard-Teva), piribediili (Pronoran®), tamsulosiini (Omnic Okas), glipitsidi (Glibenez retard), tratsodoni (Trittico) luotu. Hallittu (kontrolloitu) vapautuminen voidaan saavuttaa käyttämällä tableteissa mikrokapseleita, joissa lääkeaine on päällystetty erityisellä polymeerillä. Ulkokerroksen liukenemisen jälkeen nestettä alkaa virrata kapseliin, ja ytimen liukeneessa tapahtuu lääkeaineen asteittainen vapautuminen ja diffuusio kapselikalvon läpi. Päätekijä, joka rajoittaa tällaisten annosmuotojen tuotantoa ja käyttöä, on edellytys tarve vapauttaa koko aktiivinen ainesosa tabletin kulkiessa lääkkeen pääasiallisiin imeytymiskohtiin maha-suolikanavassa - 4-5 tuntia.

Viime vuosina nanohiukkasjärjestelmiä on käytetty lääkkeiden toimittamiseen. Lipidinanohiukkasilla (liposomeilla) on ilmeisiä etuja korkean bioyhteensopivuuden ja monipuolisuuden vuoksi. Nämä järjestelmät mahdollistavat farmaseuttisten valmisteiden luomisen paikallista, oraalista, inhalaatiota tai parenteraalista antotapaa varten. Liposomipohjaisten lääkkeiden todistettu turvallisuus ja tehokkuus ovat tehneet niistä houkuttelevia ehdokkaita lääkkeissä, samoin kuin rokotteissa, diagnostiikassa ja ravintoaineissa. Liposomi solussa on esitetty kuvassa. 2.6. Liposomit ovat kuin rakkuloita, jotka koostuvat monista, harvoista tai vain yhdestä fosfolipidikaksoiskerroksesta. Ytimen polaarinen luonne mahdollistaa kapseloitavien polaaristen lääkemolekyylien paremman kuljetuksen. Liposomiin kapseloitu lääke on esitetty kuvassa. 2.7. Amfifiiliset ja lipofiiliset molekyylit liukenevat fosfolipidikaksoiskerrokseen niiden affiniteetin mukaan fosfolipidejä kohtaan. Kaksikerroksisten niosomien muodostuminen on mahdollista, kun fosfolipidien sijasta käytetään ei-ionisia pinta-aktiivisia aineita.

Riisi. 2.6.

Riisi. 2.7.

Erityisiä teknologisia ongelmia aiheuttavat kehittäjille useita vaikuttavia aineita sisältävät yhdistelmävalmisteet, jotka vaativat erilaisia ​​olosuhteita optimaaliseen imeytymiseen. Tietysti, jos vaatimukset komponenttien assimilaatiopaikalle ja -ajalle ovat samat, voit yksinkertaisesti tabletoida seoksen tai tarvittaessa (esimerkiksi komponenttien välisen kosketuksen rajoittamiseksi varastoinnin aikana) esirakeistaa ja kapseloida komponentit. Jos komponentit tarvitsevat eri osia maha-suolikanavasta optimaaliseen imeytymiseen, tabletit puristetaan rakeista, joiden liukenemisnopeus on erilainen. Tässä tapauksessa on myös mahdollista käyttää monikerroksisia tabletointi- tai kontrolloidusti vapauttavia tekniikoita. Yleensä yhdistelmälääkevalmisteen koostumus ei sisällä komponentteja, jotka vaikuttavat haitallisesti toistensa turvallisuuteen, imeytymiseen tai farmakologiseen vaikutukseen.

Jos monimutkaisen valmisteen aineosien täytyy imeytyä eri aikoina (mutta samassa paikassa maha-suolikanavassa), ei ole vaihtoehtoa erilliselle nauttimiselle.

Sublingvaalinen hallinto käytetään nitroglyseriiniin, koska lääke pääsee välittömästi yleiseen verenkiertoon ohittaen suolen seinämän ja maksan. Useimpia lääkkeitä ei kuitenkaan pidä ottaa tällä tavalla, koska ne ovat vähemmän tehokkaita tai ärsyttäviä.

Rektaalinen anto käytetään tapauksissa, joissa potilas ei voi ottaa lääkettä suun kautta pahoinvoinnin, nielemiskyvyttömyyden vuoksi tai jos hän ei voi syödä (esimerkiksi leikkauksen jälkeen). Rektaalisessa peräpuikossa lääke sekoitetaan sulavan aineen kanssa, joka liukenee peräsuoleen injektion jälkeen. Peräsuolen ohut limakalvo on hyvin veren mukana, joten lääke imeytyy nopeasti ohittaen maksan ensimmäisen läpikulun aikana.

injektioreitti ( parenteraalinen anto ) sisältää ihonalaisen, lihaksensisäisen ja suonensisäisen lääkkeenantoreitit. Toisin kuin suun kautta, parenteraalisesti annettavat lääkkeet pääsevät verenkiertoon suolen seinämän ja maksan ohi, joten tähän antoon liittyy nopeampi ja toistettavampi vaste. Parenteraalista antoa käytetään seuraavissa tilanteissa: potilas ei voi ottaa lääkkeitä suun kautta, lääkkeen on päästävä elimistöön nopeasti ja tietyssä annoksessa, ja se myös imeytyy huonosti tai arvaamattomasti.

klo ihonalaiset injektiot neula työnnetään ihon alle, ja lääke menee kapillaareihin ja kulkeutuu sitten verenkierron mukana. Ihonalaista antoa käytetään monille proteiinivalmisteille, kuten insuliinille, joka suun kautta otettuna pilkkoutuu maha-suolikanavassa. Tällaisten injektioiden lääkkeet voivat olla suspensioita tai suhteellisen liukenemattomia komplekseja: tämä on tarpeen hidastaa niiden pääsyä vereen (useita tunteja useisiin päiviin tai pidempään) ja vähentää antotiheyttä.

Jos sinun on syötettävä suuri määrä huumeita, lihaksensisäiset injektiot mieluummin kuin ihonalaisissa injektioissa. Tällaisissa injektioissa käytetään pidempää neulaa.

klo suonensisäiset injektiot neula työnnetään suoraan suoneen. Tämä on teknisesti vaikeampi suorittaa kuin muut antoreitit, erityisesti ihmisillä, joilla on ohuet, liikkuvat tai skleroottiset suonet. Suonensisäinen antoreitti kertainjektiona tai jatkuvana tiputuksena on paras tapa toimittaa lääke aiottuun määränpäähän nopeasti ja tarkalla annoksella.

Transdermaalinen anto käytetään lääkkeisiin, jotka voidaan pistää kehoon iholle kiinnitetyllä laastarilla. Tällaiset lääkkeet, joihin on joskus sekoitettu kemikaaleja, jotka helpottavat ihon läpäisyä, pääsevät verenkiertoon ilman injektiota hitaasti ja jatkuvasti useiden tuntien, päivien ja jopa viikkojen aikana. Jotkut ihmiset kuitenkin kokevat ihoärsytystä laastarin kosketuskohdassa. Lisäksi tällaisella annostelulla lääke ei välttämättä vapaudu ihon läpi riittävän nopeasti. Transdermaalisesti annetaan vain suhteellisen pieninä päivittäisinä annoksina annettuja lääkkeitä, kuten nitroglyseriiniä (angina pectoris), nikotiinia (tupakoinnin lopettamista varten) ja fentanyyliä (kivun lievitykseen).

Joitakin lääkkeitä, kuten yleisanestesiaan käytettäviä kaasuja ja astmalääkkeitä aerosolin muodossa, voidaan ruiskuttaa kehoon hengitettynä (hengitettynä). Ne tulevat keuhkoihin ja sieltä verenkiertoon. Lääkkeitä otetaan tällä tavalla suhteellisen vähän.

Absorptionopeusvakio (TO a) kuvaa injektiokohdasta vereen pääsyn nopeutta.

Lääkkeiden farmakokinetiikan kaavio on esitetty kuvassa. 2.8.

Riisi. 2.8. Lääkkeiden farmakokinetiikka(kaavio)

Lääkkeiden jakautuminen, aineenvaihdunta, erittyminen

Jakauma muuttuu veri-aivoesteen läpäisevyyden lisääntyessä (meningiitti, enkefaliitti, TBI, sokki, kofeiini, aminofylliini) ja veri-aivoesteen (prednisoloni, insuliini) läpäisevyyden heikkeneessä.

Hydrofiiliset yhdisteet läpäisevät veri-aivoesteen huonommin (vähemmän keskushermostoon kohdistuvia sivuvaikutuksia).

Jakauma muuttuu liiallisen lääkkeen kertymisen myötä kudoksiin (lipofiiliset yhdisteet) liikalihavuuden tapauksissa. Lääkkeen jakautumistilavuus ( V d) kuvaa sen astetta, jonka kudokset ottavat sen veriplasmasta (seerumista). V d( V d =D/C 0) – ehdollinen nestemäärä, johon on tarpeen liuottaa koko kehoon joutunut lääkeannos ( D ) m seerumissa (C0). Jakauma muuttuu hypoproteinemialla (hepatiitti, nälkä, glomerulonefriitti, vanhuus), hyperproteinemialla (Crohnin tauti, nivelreuma), hyperbilirubinemialla.

Lääkkeen biotransformaation vaiheet on esitetty kuvassa. 2.9. Lipofiilisten lääkkeiden aineenvaihdunta muuttuu maksapatologian myötä (lääkkeiden annosta tai annostiheyttä on pienennettävä), useiden lääkkeiden samanaikainen antaminen. Monet vitamiinit, erityisesti B6-vitamiini, ovat kofaktoreita lääkettä metaboloivissa entsyymeissä. Joten B6-vitamiinia sisältävät ruoat lisäävät levodopan hajoamisnopeutta. Tämä vähentää dopamiinipitoisuutta veressä. Parkinson-lääkkeiden vaikutusten vakavuus vähenee. Toisaalta B6-vitamiinin puute voi vähentää lääkkeiden, kuten isoniatsidin ja muiden, aineenvaihduntaa.

Lääkkeen kokonaispuhdistuma (C1 t) kuvaa nopeutta, jolla keho puhdistuu lääkkeestä. On munuaisten (Clr) ja ekstrarenaalinen ( Cl er) puhdistumat, jotka kuvastavat lääkeaineen erittymistä virtsan ja muiden reittien (ensisijaisesti sapen) mukana. Kokonaispuhdistuma on munuaispuhdistuman ja munuaisten ulkopuolisen puhdistuman summa. puolikas elämä ( T 1/2) - aika, joka kuluu lääkkeen pitoisuuden puolittamiseen veressä, riippuu eliminaationopeusvakiosta ( T 1/2 = 0,693/K el) . Eliminaationopeusvakiot (TO el) ja eritteitä (TO ate) kuvaavat vastaavasti lääkkeen poistumisnopeutta elimistöstä biotransformaation ja erittymisen kautta, erittymisnopeutta virtsan, ulosteiden, syljen jne. kanssa. Hydrofobisten lääkkeiden eliminaatio muuttuu maksapatologian myötä (on tarpeen vähentää lääkkeiden annos tai annostiheys), sydämen vajaatoiminta.

Lääkkeiden eliminaatio muuttuu, kun samanaikaisesti annetaan lääkkeitä, jotka estävät mikrosomaalisten maksaentsyymien toimintaa (simetidiini) Hydrofiilisten lääkkeiden erittyminen muuttuu virtsan pH:n muuttuessa, aktiivisen tubuluserityksen vähenemisen myötä (hypoksia, infektio, myrkytys). Elektrolyyttien ja ei-elektrolyyttien reabsorptio ja erittyminen nefronissa on esitetty kuvassa. 2.10.

• Kuznetsova N.V. Kliininen farmakologia. M., 2013.
• Katzung B. G. Perusfarmakologia ja kliininen farmakologia. M.: Binom, 1998.

lääkinnällinen antiarytminen supistuva kohtu

Lääkkeiden imeytymismekanismit kehossa.

Imeytyminen on prosessi, jossa lääkeaine pääsee verenkiertoon pistoskohdasta. Antoreitistä riippumatta lääkkeen imeytymisnopeus määräytyy kolmella tekijällä:

• a) annosmuoto (tabletit, peräpuikot, aerosolit);
• b) liukoisuus kudoksiin;
• c) verenkierto pistoskohdassa.

Lääkkeiden imeytymisessä biologisten esteiden läpi on useita peräkkäisiä vaiheita:

1) passiivinen diffuusio. Tällä tavalla lipideihin hyvin liukenevat lääkkeet tunkeutuvat. Diffuusio tapahtuu suoraan solukalvojen läpi pitoisuusgradienttia pitkin liukenemalla kalvon lipideihin. Tämä on merkittävin mekanismi, koska useimmille lääkkeille on ominaista huomattavasti parempi liukoisuus lipideihin kuin veteen. Siten absorption (absorption) suorittamiseksi passiivisen diffuusion toisella polulla lääkkeen on oltava lipofiilinen, eli sen on oltava alhainen ionisaatioaste. Toisin sanoen sen pitäisi olla vähän ionisoitunut, dissosioitumaton.

On todettu, että jos lääkeaine on kehon väliaineille tyypillisillä pH-arvoilla pääosin ionisoimattomassa muodossa (eli lipofiilisessä muodossa), se liukenee paremmin lipideihin kuin veteen ja tunkeutuu hyvin biologisten aineiden läpi. kalvot.

Toisaalta, jos aine on ionisoitu, se ei tunkeudu hyvin solukalvojen läpi eri elimiin ja kudoksiin, mutta sillä on parempi vesiliukoisuus.

Siten lääkkeiden imeytymisnopeus ja -aste esimerkiksi mahalaukussa ja suolistossa riippuu siitä, onko aine pääosin vesiliukoista (ionisoitunut, dissosioitunut) vai rasvaliukoinen (ionisoimaton), ja tämä määräytyy suurelta osin. sen mukaan, onko se (lääke) heikko happo vai heikko emäs.

Kun tiedetään lääkkeiden fysikaalis-kemialliset ominaisuudet ja erilaisten kudosesteiden läpi tapahtuvien ksenobioottisten tunkeutumisprosessien ominaisuudet, voidaan ennustaa, kuinka tietty lääke imeytyy vereen, jakautuu elimiin ja kudoksiin ja erittyy kehosta.

Lääkkeet, joilla on vahvat happamat tai alkaliset ominaisuudet, ovat ionisoituneessa muodossa veren ja suoliston sisällön pH:ssa ja imeytyvät siksi huonosti. Esimerkiksi streptomysiini, kanamysiini ovat lääkkeitä, joilla on vahvojen alkalien ominaisuuksia, joten niiden imeytyminen maha-suolikanavasta on merkityksetöntä ja epävakaa. Tästä johtuen päätelmä, että tällaisia ​​lääkkeitä tulisi antaa vain parenteraalisesti.

On huomattu, että lääkkeiden imeytyminen heikkenee, hidastuu lisääntyneen suolen motiliteettiin, samoin kuin: ripuli (ripuli). Imeytyminen muuttuu myös suolen motorista aktiivisuutta vähentävien aineiden vaikutuksesta, esimerkiksi antikolinergisten aineiden (atropiiniryhmän lääkkeet) vaikutuksesta.

Suoliston limakalvon tulehdusprosesseihin, sen turvotukseen liittyy myös lääkkeiden imeytymisen estyminen, esimerkiksi hypotiatsidin imeytyminen vähenee jyrkästi potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.

Imeytymiseen vaikuttaa myös lääkeaineen kemiallinen ja fysikaalinen rakenne. Esimerkiksi jotkin kvaternaariset ammoniumyhdisteet (sisältävät neliarvoisen typpiatomin N), jotka ovat curarepodaalisia lääkkeitä (tubokurariini, anatruksonium, dityliini jne.) - lihasrelaksantit, eivät tunkeudu solujen lipidikerrokseen ollenkaan, joten niiden on oltava annetaan vain suonensisäisesti.

Sen hiukkasten koko vaikuttaa myös lääkkeen imeytymiseen. Tabletit, jotka koostuvat suurista vaikuttavan aineen aggregaateista, eivät myöskään hajoa hyvin ja imeytyvät siksi huonosti, vaikka ne olisivat pitkään maha-suolikanavassa. Dispergoituneet tai emulgoidut lääkeaineet imeytyvät paremmin.

2) aktiivinen kuljetus. Tässä tapauksessa aineiden liikkuminen kalvojen läpi tapahtuu itse kalvoissa olevien kuljetusjärjestelmien avulla;

Aktiivinen kuljetus olettaa, että imeytyminen tapahtuu erityisten kantaja-aineiden (helpotettu absorptio) - kantajien avulla, eli siihen liittyy tiettyjen aineiden siirto solukalvojen läpi käyttämällä niissä olevia proteiinikantaja-aineita (entsyymiproteiineja tai kuljetusproteiineja). Näin aminohapot (sokerit, pyrimidiiniemäkset) siirtyvät veri-aivoesteen, istukan, heikkojen happojen läpi - munuaisten proksimaalisissa tubuluksissa.

Aktiivinen kuljetus - suoritetaan erityisillä energiankulutuksilla ja voi edetä pitoisuusgradienttia vastaan; tälle mekanismille on ominaista selektiivisyys, kahden aineen kilpailu yhdestä kantajasta ja "kyllästyminen", toisin sanoen prosessin maksiminopeuden saavuttaminen, jota rajoittaa kantajan määrä ja joka ei kasva kantajan pitoisuuden lisääntyessä edelleen. imeytynyt aine; tällä tavalla absorboituu hydrofiilisiä polaarisia molekyylejä, joukko epäorgaanisia ioneja, sokereita, aminohappoja jne.;

On tärkeää muistaa, että aktiiviseen liikenteeseen emme käytännössä voi vaikuttaa.

• 3) Suodatus(konvektiokuljetus) - lääkeaineen molekyylien kulku kalvojen huokosten läpi, jolla on melko vähäinen merkitys huokosten pienen koon vuoksi (keskimäärin jopa 1 nm); molekyylien koon lisäksi suodatus riippuu niiden hydrofiilisyydestä, hajoamiskyvystä, hiukkasten ja huokosten varauksen suhteesta sekä hydrostaattisista, osmoottisista ja onkoottisista paineista; tällä tavalla vesi, jotkut ionit ja pienet hydrofiiliset molekyylit imeytyvät;
• 4) pinosytoosi. Lääkkeet, joiden molekyylipaino on yli 1000 daltonia, voivat päästä soluun vain pinosytoosin kautta, eli solunulkoisen materiaalin imeytymisen kautta kalvorakkuloiden kautta. Tämä prosessi on erityisen tärkeä lääkkeille, joilla on polypeptidirakenne, samoin kuin ilmeisesti syanokobalamiinin (B-12-vitamiini) kompleksi luontaisen Castle-tekijän kanssa.

Luetellut imeytymismekanismit (absorptio) "toimivat" pääsääntöisesti rinnakkain, mutta pääosan tekee yleensä yksi niistä (passiivinen diffuusio, aktiivinen kuljetus, suodatus, pinosytoosi). Joten suuontelossa ja mahassa passiivinen diffuusio toteutuu pääasiassa ja suodatus on vähäisemmässä määrin. Muut mekanismit eivät käytännössä ole mukana.

Ohutsuolessa ei ole esteitä kaikkien imeytymismekanismien toteuttamiselle; kumpi hallitsee, riippuu lääkkeestä.

Passiiviset diffuusio- ja suodatusprosessit ovat vallitsevia paksusuolessa ja peräsuolessa. Ne ovat myös tärkeimmät mekanismit lääkkeiden imeytymisessä ihon läpi.

Minkä tahansa lääkkeen käyttö terapeuttisiin tai profylaktisiin tarkoituksiin alkaa sen viemisestä kehoon tai levityksestä kehon pinnalle. Vaikutuksen kehittymisnopeus, sen vakavuus ja kesto riippuvat antoreitistä.

Lääkkeiden jakautuminen ja kuljetus kehossa

Imeytymisen jälkeen lääkeaineet pääsevät yleensä vereen, ja sitten ne kuljetetaan eri elimiin ja kudoksiin. Lääkkeen jakautumisen luonne määräytyy monien tekijöiden mukaan riippuen siitä, mikä lääkeaine jakautuu elimistöön tasaisesti vai epätasaisesti. On sanottava, että useimmat lääkkeet jakautuvat epätasaisesti ja vain pieni osa on jakautunut suhteellisen tasaisesti (inhalaatiolääkkeet anestesiaan). Tärkeimmät lääkkeen leviämismalliin vaikuttavat tekijät ovat:

• 1) liukoisuus lipideihin,
• 2) sitoutumisaste plasman proteiineihin,
• 3) alueellisen verenkierron intensiteetti.

Lääkkeen rasvaliukoisuus määrittää sen kyvyn ylittää biologiset esteet. Tämä on ennen kaikkea kapillaarien seinämä ja solukalvot, jotka ovat erilaisten histohemaattisten esteiden, erityisesti, kuten veri-aivo- ja istukkaesteiden, päärakenteita. Ionisoimattomat rasvaliukoiset lääkkeet tunkeutuvat helposti solukalvoihin ja jakautuvat kaikkiin kehon nesteisiin. Solukalvojen läpi huonosti tunkeutuvien lääkkeiden (ionisoidut lääkkeet) jakautuminen ei ole yhtä tasaista.

BBB:n läpäisevyys kasvaa veriplasman osmoottisen paineen noustessa. Erilaiset sairaudet voivat muuttaa lääkkeiden jakautumista kehossa. Siten asidoosin kehittyminen voi edistää lääkkeiden tunkeutumista kudoksiin - heikkoihin happoihin, jotka dissosioituvat vähemmän tällaisissa olosuhteissa.

Joskus lääkeaineen jakautuminen riippuu lääkkeen affiniteetista tiettyihin kudoksiin, mikä johtaa niiden kertymiseen yksittäisiin elimiin ja kudoksiin. Esimerkki on kudosvaraston muodostuminen käytettäessä jodia (J) sisältäviä lääkkeitä kilpirauhasen kudoksissa. Tetrasykliinejä käytettäessä jälkimmäinen voi kertyä selektiivisesti luukudokseen, erityisesti hampaisiin. Hampaat voivat tässä tapauksessa, erityisesti lasten, saada keltaisen värin.

Tällainen toiminnan selektiivisyys johtuu tetrasykliinien affiniteetista luukudoksen biologisiin substraatteihin, nimittäin niiden muodostumiseen.

tetrasykliini-kalsiumkompleksit kelaattityypin mukaan (hela - syövän kynsi). Nämä tosiasiat ovat tärkeitä muistaa erityisesti lastenlääkäreille ja synnytys-gynekologeille.

Jotkut lääkkeet voivat kerääntyä suuria määriä solujen sisään muodostaen soluvarastoja (Acrichin). Tämä johtuu lääkeaineen sitoutumisesta solunsisäisiin proteiineihin, nukleoproteiineihin, fosfolipideihin.

Jotkut anestesia-aineet voivat lipofiilisyytensä vuoksi muodostaa rasvavarastoja, mikä on myös otettava huomioon.

Lääkkeet tallettuvat pääsääntöisesti palautuvien sidosten ansiosta, mikä periaatteessa määrää niiden kudosvarastoissa oleskelun keston. Jos kuitenkin muodostuu pysyviä komplekseja veren proteiinien (sulfadimetoksiini) tai kudosten (raskasmetallisuolat) kanssa, näiden varojen läsnäolo varastossa pitenee merkittävästi.

On myös pidettävä mielessä, että systeemiseen verenkiertoon imeytymisen jälkeen suurin osa lääkeaineesta joutuu ensimmäisten minuuttien aikana niihin elimiin ja kudoksiin, joita veri perfusoi aktiivisimmin (sydän, maksa, munuaiset). Lihasten, limakalvojen, ihon ja rasvakudoksen kyllästyminen lääkkeellä tapahtuu hitaammin. Lääkkeiden terapeuttisten pitoisuuksien saavuttaminen näissä kudoksissa kestää useista minuuteista useisiin tunteihin.

Lääkkeen antoreitti määrää suurelta osin sen, pääseekö se vaikutuskohtaan (biofaasiin) (esimerkiksi tulehduksen kohdalle) ja onko sillä terapeuttista vaikutusta.

Lääkkeiden kulkeutuminen ruoansulatuskanavan läpi liittyy niiden rasvaliukoisuuteen ja ionisaatioon. On todettu, että kun lääkeaineita otetaan suun kautta, niiden imeytymisnopeus ruoansulatuskanavan eri osissa ei ole sama. Kulkiessaan mahalaukun ja suoliston limakalvon läpi aine joutuu maksaan, jossa se käy läpi merkittäviä muutoksia maksaentsyymien vaikutuksesta. Lääkkeen imeytymisprosessiin mahalaukussa ja suolistossa vaikuttaa pH. Joten mahalaukun pH 1-3, mikä helpottaa happojen imeytymistä ja lisää ohutsuolen ja paksusuolen pH-arvoa 8 emäkseen. Samanaikaisesti mahalaukun happamassa ympäristössä jotkut lääkkeet voivat tuhoutua, esimerkiksi bentsyylipenisilliini. Ruoansulatuskanavan entsyymit inaktivoivat proteiineja ja polypeptidejä, ja sappisuolat voivat nopeuttaa lääkkeiden imeytymistä tai hidastaa muodostaen liukenemattomia yhdisteitä. Imeytymisnopeuteen vatsassa vaikuttavat ruoan koostumus, mahalaukun motiliteetti, aterioiden ja lääkkeiden ottamisen välinen aika. Verenkiertoon joutumisen jälkeen lääkeaine jakautuu kehon kaikkiin kudoksiin, kun taas sen liukoisuus lipideihin, vuorovaikutuksen laatu veriplasman proteiinien kanssa, alueellisen verenkierron intensiteetti ja muut tekijät ovat tärkeitä. Merkittävä osa lääkkeestä joutuu ensimmäisen kerran imeytymisen jälkeen niihin elimiin ja kudoksiin, jotka saavat aktiivisimmin verta (sydän, maksa, keuhkot, munuaiset), ja lihakset, limakalvot, rasvakudos ja iho kyllästyvät hitaasti lääkeaineilla. . Vesiliukoisia lääkkeitä, jotka imeytyvät huonosti ruoansulatuskanavassa, annetaan vain parenteraalisesti (esimerkiksi streptomysiini). Rasvaliukoiset lääkkeet (kaasumaiset anestesia-aineet) jakautuvat nopeasti koko kehoon.

Useimmat elämänprosessit, kuten imeytyminen, erittyminen, hermoimpulssin johtuminen, lihasten supistuminen, ATP-synteesi, jatkuvan ionikoostumuksen ja vesipitoisuuden ylläpitäminen, liittyvät aineiden siirtymiseen kalvojen läpi. Tätä prosessia biologisissa järjestelmissä kutsutaan kuljetus . Aineiden vaihto solun ja sen ympäristön välillä tapahtuu jatkuvasti. Aineiden soluun ja sieltä ulos kulkeutumismekanismit riippuvat kuljetettavien hiukkasten koosta. Pienet molekyylit ja ionit kulkeutuvat solun toimesta suoraan kalvon läpi passiivisen ja aktiivisen kuljetuksen muodossa.

Passiivinen kuljetus suoritetaan ilman energiankulutusta konsentraatiogradienttia pitkin yksinkertaisella diffuusiolla, suodatuksella, osmoosilla tai helpotetulla diffuusiolla.

Diffuusio – aineiden tunkeutuminen kalvon läpi pitoisuusgradienttia pitkin (alueelta, jossa niiden pitoisuus on korkeampi, alueelle, jossa niiden pitoisuus on pienempi); tämä prosessi tapahtuu ilman energiankulutusta molekyylien kaoottisen liikkeen vuoksi. Aineiden (vesi, ionit) diffuusi kuljetus tapahtuu kalvon integraalisten proteiinien, joissa on molekyylihuokosia (kanavia, joiden läpi liuenneet molekyylit ja ionit kulkevat), tai lipidifaasin osallistumisen kanssa (rasvalle) -liukoiset aineet). Difuusion avulla soluun pääsee liuenneita happi- ja hiilidioksidimolekyylejä sekä myrkkyjä ja lääkkeitä.

Riisi. Kuljetustyypit kalvon läpi.1 - yksinkertainen diffuusio; 2 - diffuusio kalvokanavien läpi; 3 - helpotettu diffuusio kantajaproteiinien avulla; 4 - aktiivinen kuljetus.

Helpotettu diffuusio. Aineiden kulkeutuminen lipidikaksoiskerroksen läpi yksinkertaisella diffuusiolla tapahtuu hitaalla nopeudella, erityisesti varautuneiden hiukkasten tapauksessa, ja se on lähes hallitsematonta. Siksi evoluutioprosessissa joillekin aineille ilmestyi spesifisiä kalvokanavia ja kalvokantajia, jotka lisäävät siirtonopeutta ja lisäksi suorittavat valikoiva kuljetus. Passiivista aineiden kuljetusta kantajien avulla kutsutaan helpotettu diffuusio. Erityiset kantajaproteiinit (permeaasi) on rakennettu kalvoon. Permeaasit sitoutuvat selektiivisesti yhteen tai toiseen ioniin tai molekyyliin ja siirtävät ne kalvon läpi. Tässä tapauksessa hiukkaset liikkuvat nopeammin kuin tavanomaisessa diffuusiossa.

Osmoosi – veden pääsy soluihin hypotonisesta liuoksesta.

Suodatus - huokosaineiden tunkeutuminen kohti alhaisempia painearvoja. Esimerkki suodatuksesta kehossa on veden siirto verisuonten seinämien läpi puristaen veriplasmaa munuaistiehyisiin.

Riisi. Kationien liike sähkökemiallista gradienttia pitkin.

aktiivinen kuljetus. Jos soluissa olisi vain passiivista kuljetusta, pitoisuudet, paineet ja muut suuret solun ulkopuolella ja sisällä olisivat yhtä suuret. Siksi on toinen mekanismi, joka toimii suunnassa sähkökemiallista gradienttia vastaan ​​ja tapahtuu, kun solu kuluttaa energiaa. Solun aineenvaihduntaprosessien energian vaikutuksesta suorittamaa molekyylien ja ionien siirtymistä sähkökemiallista gradienttia vastaan ​​kutsutaan aktiiviseksi kuljetukseksi, joka on ominaista vain biologisille kalvoille. Aineen aktiivinen siirto kalvon läpi tapahtuu solun sisällä tapahtuvien kemiallisten reaktioiden aikana vapautuvan vapaan energian vuoksi. Aktiivinen kuljetus kehossa luo keskittymisgradientteja, sähköpotentiaaleja, paineita, ts. ylläpitää elämää kehossa.

Aktiivinen kuljetus koostuu aineiden liikkumisesta pitoisuusgradienttia vastaan ​​muodostuvien kuljetusproteiinien (poriinit, ATPaasit jne.) avulla. kalvopumput, ATP-energian kulutuksen kanssa (kalium-natriumpumppu, kalsium- ja magnesium-ionien pitoisuuden säätely soluissa, monosakkaridien, nukleotidien, aminohappojen saanti). Kolmea pääasiallista aktiivista kuljetusjärjestelmää on tutkittu, jotka mahdollistavat Na-, K-, Ca-, H-ionien siirtymisen kalvon läpi.

Mekanismi. Ionit K + ja Na + ovat jakautuneet epätasaisesti kalvon eri puolille: Na +:n pitoisuus > K + -ionien ulkopuolella ja solun sisällä K + > Na +. Nämä ionit diffundoituvat kalvon läpi sähkökemiallisen gradientin suuntaan, mikä johtaa sen kohdistukseen. Na-K-pumput ovat osa sytoplasmisia kalvoja ja toimivat ATP-molekyylien hydrolyysienergian ansiosta, jolloin muodostuu ADP-molekyylejä ja epäorgaanista fosfaattia F n: ATP \u003d ADP + P n. Pumppu toimii reversiibelisti: ionikonsentraatiogradientit edistävät ATP-molekyylien synteesiä mol-l ADP:stä ja F n:stä: ADP + F n \u003d ATP.

Na + /K + -pumppu on transmembraaninen proteiini, joka kykenee konformaatiomuutoksiin, minkä seurauksena se voi kiinnittää sekä "K +" - että "Na +". Yhdessä toimintajaksossa pumppu poistaa kolme "Na +":a kennosta ja käynnistää kaksi "K+" ATP-molekyylin energian vuoksi. Natrium-kaliumpumppu kuluttaa lähes kolmanneksen kaikesta solun elämään tarvittavasta energiasta.

Ei vain yksittäisiä molekyylejä, vaan myös kiinteitä aineita voidaan kuljettaa kalvon läpi ( fagosytoosi), ratkaisut ( pinosytoosi). Fagosytoosi – suurten hiukkasten talteenotto ja imeytyminen(solut, solun osat, makromolekyylit) ja pinosytoosi – nestemäisen materiaalin vangitsemiseen ja imemiseen(liuos, kolloidinen liuos, suspensio). Tuloksena olevien pinosyyttisten vakuolien koko vaihtelee välillä 0,01 - 1 - 2 mikronia. Sitten tyhjiö syöksyy sytoplasmaan ja irtoaa. Samanaikaisesti pinosyyttisen tyhjiön seinämä säilyttää täysin sen aiheuttaneen plasmakalvon rakenteen.

Jos ainetta kuljetetaan soluun, tätä kuljetustapaa kutsutaan endosytoosi ( siirtyminen soluun suoralla pino- tai fagosytoosilla), jos ulkopuolella, niin - eksosytoosi ( kuljettaminen ulos solusta käänteisen pino- tai fagosytoosin kautta). Ensimmäisessä tapauksessa kalvon ulkopuolelle muodostuu invaginaatio, joka muuttuu vähitellen kuplaksi. Kupla irtoaa solun sisällä olevasta kalvosta. Tällainen vesikkeli sisältää kuljetettavaa ainetta, jota ympäröi bilipidikalvo (vesikkeli). Myöhemmin vesikkeli sulautuu johonkin soluorganelliin ja vapauttaa sisällön siihen. Eksosytoosin tapauksessa prosessi tapahtuu päinvastaisessa järjestyksessä: vesikkeli lähestyy kalvoa solun sisältä, sulautuu siihen ja työntää sisällön solujen väliseen tilaan.

Pinosytoosi ja fagosytoosi ovat pohjimmiltaan samanlaisia ​​prosesseja, joissa voidaan erottaa neljä vaihetta: aineiden saanti pino- tai fagosytoosilla, niiden pilkkominen lysosomien erittämien entsyymien vaikutuksesta, pilkkoutumistuotteiden siirtyminen sytoplasmaan (johtuen muutoksista vakuolikalvojen läpäisevyys) ja aineenvaihduntatuotteiden vapautuminen. Monet alkueläimet ja jotkut leukosyytit kykenevät fagosytoosiin. Pinosytoosia havaitaan suolen epiteelisoluissa, veren kapillaarien endoteelissä.