Endoteelin toimintahäiriön hoito. Endoteelin toimintahäiriö potilailla, joilla on krooninen aivoiskemia ja mahdollisuus sen farmakologiseen korjaamiseen

Endoteelin toimintahäiriö valtimoverenpaineessa

^ G.I. Storozhakov, N.M. Fedotova, G.S. Vereshchagin, Yu.B. Tšervjakova

Venäjän valtion lääketieteellisen yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan sairaalahoidon osasto nro 2

Lääketieteellinen yksikkö nro 1AMO ZIL

Ensimmäistä kertaa mielipide endoteelin itsenäisestä roolista verisuonten sävyn säätelyssä julkaistiin vuonna 1980, kun Furchgott, Ya.E. havaitsi eristetyn valtimon kyvyn muuttaa itsenäisesti lihasten sävyään vasteena asetyylikoliinille ilman keskusten (neurohumoraalisten) mekanismien osallistumista. Päärooli tässä annettiin endoteelisoluille, joita kirjoittajat luonnehtivat "sydän- ja verisuonijärjestelmän endokriinisiksi elimiksi, jotka kommunikoivat veren ja kudosten välillä kriittisissä tilanteissa".

Endoteelin toiminnot

Myöhemmät tutkimukset ovat osoittaneet, että endoteeli ei ole passiivinen este veren ja kudosten välillä, vaan aktiivinen elin, jonka toimintahäiriö on olennainen osa lähes kaikkien sydän- ja verisuonitautien, mukaan lukien ateroskleroosin, verenpainetaudin (AH), sepelvaltimotaudin (CHD) patogeneesiä. ), krooninen sydämen vajaatoiminta (CHF). Endoteeli osallistuu myös tulehdusreaktioiden, autoimmuuniprosessien, diabetes mellituksen, tromboosin, sepsiksen, pahanlaatuisten kasvainten kasvun jne. patogeneesiin. Endoteelin osallistumismekanismi erilaisten patologisten tilojen esiintymiseen ja kehittymiseen on monitahoinen, ja se ei liity ainoastaan ​​verisuonten sävyn säätelyyn, vaan myös osallistumiseen aterogeneesi-, tromboosi- ja verisuonten eheyden suojeluun. seinään.

ki. Yksinkertaistetussa muodossa voidaan erottaa kolme pääärsykettä, jotka aiheuttavat endoteelisolujen "hormonaalisen" vasteen:

Muutos verenvirtauksen nopeudessa (lisääntynyt leikkausjännitys);

Verihiutalevälittäjät (serotoniini, adenosiinidifosfaatti, trombiini);

Verenkierrossa ja/tai ”parietaalisissa” neurohormonit (katekoliamiinit, vasopressiini, asetyylikoliini, endoteliini, bradykiniini, histamiini jne.).

Välittäjien ja neurohormonien toiminta

suoritetaan spesifisten reseptorien kautta, jotka sijaitsevat endoteelisolujen pinnalla. Useat aineet (arakidonihappo, A-23187) vaikuttavat endoteelisoluihin ohittaen reseptorit, ts. suoraan solukalvon läpi.

Endoteelin päätehtävät ovat:

Vasoaktiivisten aineiden, mukaan lukien typpioksidin, endoteliinin, angiotensiini I:n (ja mahdollisesti angiotensiini II:n), prostasykliinin, tromboksaanin, vapautuminen;

Veren hyytymisen estyminen ja osallistuminen fibrinolyysiin;

immuunitoiminnot;

Entsymaattinen aktiivisuus (angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) ilmentyminen endoteelisolujen pinnalla);

Osallistuminen sileälihassolujen (SMC) kasvun säätelyyn, SMC:n suojaaminen verisuonia supistavilta vaikutuksilta.

Joka sekunti endoteeli altistuu ulkoisille vaikutuksille monista tekijöistä, jotka "hyökkäävät" sen pintaan verisuonen ontelosta ja ovat ärsykkeitä endoteelisolujen "hormonaaliselle" vasteelle.

Normaalisti endoteelisolut reagoivat näihin ärsykkeisiin lisäämällä sellaisten aineiden synteesiä, jotka aiheuttavat verisuonen seinämän SMC:n relaksaatiota, pääasiassa typpioksidin (NO) ja sen johdannaisten (endoteliaaliset rentoutustekijät - EGF), sekä prostatasykliinistä ja endoteelistä riippuvaisten aineiden synteesiä. hyperpolarisaatiotekijä. On tärkeää huomata, että EGF-NO:n vaikutus ei rajoitu paikalliseen vasodilataatioon, vaan sillä on myös antiproliferatiivinen vaikutus verisuonen seinämän SMC:hen. Lisäksi tällä kompleksilla on verisuonen ontelossa useita tärkeitä systeemisiä vaikutuksia, joiden tarkoituksena on suojata verisuonen seinämää ja ehkäistä tromboosia. Se estää verihiutaleiden aggregaatiota, matalatiheyksisten lipoproteiinien hapettumista, adheesiomolekyylien ilmentymistä (ja monosyyttien ja verihiutaleiden adheesiota suonen seinämään), endoteliinin tuotantoa jne.

Tietyissä tilanteissa (esimerkiksi akuutti hypoksia) endoteelisolut päinvastoin tulevat vasokonstriktion syyksi. Tämä johtuu sekä EGF-NO:n tuotannon vähenemisestä että vasokonstriktorivaikutuksen omaavien aineiden lisääntyneestä synteesistä - endoteelin supistumistekijöistä: ylihapettuneet anionit, tromboksaani A2, endoteliini-1 jne.

Pitkäaikaisessa altistumisessa erilaisille haitallisille tekijöille (hypoksia, myrkytys, tulehdus, hemodynaaminen ylikuormitus jne.) endoteelin kompensoiva laajennuskyky heikkenee vähitellen ja vääristyy, ja verisuonten supistumisesta ja lisääntymisestä tulee endoteelisolujen hallitseva vaste tavallisiin ärsykkeisiin. Tärkein tekijä endoteelissä

krooninen toimintahäiriö on reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) krooninen hyperaktivaatio. Endoteelin suuri merkitys sydän- ja verisuonisairauksien kehittymiselle johtuu siitä tosiasiasta, että ACE:n pääpooli sijaitsee endoteelisolujen kalvolla. 90 % RAAS:n kokonaistilavuudesta putoaa elimiin ja kudoksiin (10 % - plasmaan), joiden joukossa verisuonten endoteeli on ensimmäinen paikka, joten RAAS:n hyperaktivaatio on endoteelin toimintahäiriön välttämätön ominaisuus.

ACE:n osallistuminen verisuonten sävyn säätelyyn toteutuu angiotensiini II:n synteesin kautta, jolla on voimakas vasokonstriktorivaikutus stimuloimalla SMC-suonten AT1-reseptoreita. Toinen

Mekanismi, joka liittyy enemmän itse endoteelin toimintahäiriöön, liittyy ACE:n kykyyn nopeuttaa bra-dikiniinin hajoamista. Endoteelisolujen pinnalla sijaitsevan ACE:n aktiivisuuden lisääntyminen katalysoi bradykiniinin hajoamista ja sen suhteellisen puutteen kehittymistä. Bradykiniini B2-reseptorien riittävän stimulaation puute

Endoteelisolujen oja johtaa EGF-NO:n synteesin vähenemiseen ja SMC-suonten sävyn kohoamiseen.

Endoteelin toiminnan arviointi

Menetelmät endoteelin toiminnan määrittämiseksi perustuvat endoteelin kyvyn tuottaa typpioksidia vasteena farmakologisille (asetyylikoliini, metakoliini, substanssi P, bradykiniini, histamiini, trombiini) tai fysikaalisille (muutos verenkierrossa) ärsykkeille arvioimiseen suoralla määrityksellä. NO:n tasosta sekä endoteelin toiminnan "korvausindikaattoreiden" arvioinnista (Willebrand-tekijä, kudosplasminogeeniaktivaattori, trombomoduliini). Tämä mittaa endoteelistä riippuvan ärsykkeen vaikutusta suonen halkaisijaan ja/tai veren virtaukseen sen läpi.

Farmakologisista ärsykkeistä käytetään yleensä asetyylikoliinia ja mekaanisista ärsykkeistä käytetään testiä reaktiivisella hyperemialla (suuren suonen lyhytaikaisen tukkeutumisen jälkeen). Ärsykkeiden vaikutusta tutkitaan angiografialla (useimmiten sepelvaltimon angiografialla), ultraäänikuvauksella verenvirtauksen Doppler-mittauksella tai magneettikuvauksella. Valtimon laajentumisominaisuuksien tutkimus koostuu kahdesta vaiheesta: endoteeliriippuvaisen verisuonten laajenemisen arviointi (asetyylikoliinin käyttöönotto tai testi reaktiivisella hyperemialla) ja endoteelistä riippumattomasta verisuonten laajenemisesta (eksogeenisten nitraattien - nitroglyseriini, nitrosorbidi, natriumnitroprussidi) ovat endoteelin rentoutustekijän analogeja).

Pääasiallinen ei-invasiivinen tekniikka, jota käytetään endoteelin vasomotorisen toiminnan arvioinnissa, on korkearesoluutioinen ultraääni. Käytännön kannalta kätevin menetelmä on ääreisvaltimoiden dupleksiskannaus, erityisesti olkavarsivaltimon halkaisijan arviointi ennen lyhytkestoista raajaiskemiaa ja sen jälkeen. Suonen halkaisijan mittaamiseen käytetään yleisesti 7-13 MHz:n vaihtuvataajuisia vaiheistettuja lineaarisia antureita hyvällä tarkkuudella 10 MHz:n taajuudella. On yleisesti hyväksyttyä, että endoteelin normaali vaste testissä, jossa on reaktiivinen hyperemia, on olkapäävaltimon halkaisijan kasvu yli 10 % alkuperäisestä. Pienemmät lisäykset määritellään endoteelin toimintahäiriöksi.

Endoteelin toimintahäiriön syyt

Koska endoteeli suorittaa useita toimintoja erilaisten välittäjämolekyylien kautta, se tulee alttiiksi haitallisille vaikutuksille, ja se käy läpi myös luonnollisia ikääntymiseen liittyviä muutoksia. On osoitettu, että endoteelin toimintahäiriö liittyy suureen määrään

erilaiset tekijät ja patologiset tilat, kuten ikä, postmenopaussi, hyperkolesterolemia ja hypertriglyseridemia, diabetes mellitus, tupakointi ja verenpainetauti.

Esitetään teoria endoteelin luonnollisesta ikääntymisestä, mikä johtaa sen normaalin toiminnan häiriintymiseen. Useissa eri-ikäisten verenpainepotilaiden endoteelitoiminnan tutkimuksessa osoitettiin, että verisuonten laajeneminen näytteessä, jolla on reaktiivinen hyperemia, vähenee ikääntymisen myötä, ja tämä dynamiikka on selvempi naispopulaatiossa kuin miehillä.

Sukupuolten välisiä eroja endoteelin toimintahäiriöiden tutkimuksessa havaittiin, että postmenopausaalisilla AH-naisilla endoteelin toimintahäiriö todettiin samalla tiheydellä kuin AH:ta sairastavilla miehillä. Premenopausaalisilla verenpainetautia sairastavilla naisilla endoteelin vajaatoiminta havaittiin harvemmin kuin verenpainepotilailla. Premenopausaalisilla naisilla, joilla oli normaali verenpaine (BP), endoteelin toimintahäiriötä ei havaittu. Kirjoittajat katsovat saatujen tulosten johtuvan estrogeenien suojaavasta vaikutuksesta verisuonten seinämään.

Kokeissa ja kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu hyperglykemian ja endoteelin toimintahäiriön välinen yhteys, mikä johtuu sekä kohonneiden glukoosipitoisuuksien suorasta haitallisesta vaikutuksesta verisuonen seinämään että diabeteksessa kehittyvistä metabolisten reaktioiden sarjasta.

Hyperlipidemia liittyy endoteelin vajaatoimintaan, mutta on epäselvää, onko lipideillä suora vaurioittava vaikutus endoteeliin. Tulevaisuudessa endoteelin toimintahäiriö toimii yhtenä patogeneettisistä mekanismeista ateroskleroosin etenemiselle.

Tupakointi vaikuttaa haitallisesti verisuonen seinämän kuntoon

nikotiinin haitallisten vaikutusten vuoksi. Samaan aikaan useissa tutkimuksissa on havaittu, että päivässä poltettujen savukkeiden määrä ja niiden nikotiinipitoisuus eivät merkittävästi vaikuta endoteelin toimintahäiriön vakavuuteen.

Endoteelin toimintahäiriön patogeneesi AH:ssa

Ihmisen verenpainetaudissa on todistettu endoteelin toimintahäiriötä sepelvaltimoissa, munuaisissa ja perifeerisissä verisuonissa. Krooninen N0-N-lantion esto kokeessa johtaa nopeasti kaikkiin vakavan ja pitkittyneen verenpainetaudin orgaanisiin seurauksiin, mukaan lukien ateroskleroosi ja verisuonivauriot. Endoteelin NO-syntaasigeenin spesifiseen inaktivoitumiseen kokeessa liittyy keskimääräisen verenpaineen nousu noin 15-20 mmHg. Taide. Nämä kokeelliset tiedot vahvistavat vähentyneen NO-synteesin roolin verenpaineen säätelyssä.

Kokeellista tietoa endoteelin toiminnasta AH:ssa saatiin pääasiassa rotilla, koska tämä malli on lähimpänä ihmisen välttämätöntä AH:ta. Rottien spontaanin verenpainetaudin yhteydessä typpioksidin tuotanto lisääntyy, mutta tämä lisäys osoittautuu riittämättömäksi, koska sen inaktivoituminen lisääntyy, vvapautuminen aktivoituu, valtimon seinämän anatominen rakennemuutos tapahtuu intiman paksuuntumisen muodossa. , joka estää typpioksidin vaikutuksen verisuonten seinämään.

Verenpainetautia sairastavien ihmisten endoteelin toimintaa koskevat tutkimukset eivät ole paljastaneet erityistä ja yksiselitteistä mekanismia sen rikkomiselle. Useat tutkijat uskovat, että essentiaalissa hypertensiossa endoteelin toimintahäiriö johtuu samanaikaisista vaurioista L-arginiini-typpioksidijärjestelmässä ja verisuonia supistavien prostaglandiinien tuotannossa, ja NO-tuotannon häiriintyminen on ensisijaista ja vasokonstriktiotason nousu.

rictor-agentit liittyvät ikään. Muiden kirjoittajien mukaan pääasiallinen endoteelin toimintahäiriöön johtava mekanismi AH:ssa on syklo-oksigenaasiriippuvaisten prostaglandiinien ja happivapaiden radikaalien tuotanto, jotka puolestaan ​​aiheuttavat typpioksidiaktiivisuuden laskua.

Typpioksidin synteesiä stimuloiva vaikutus lisää endoteelin leikkausjännitystä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että veren virtausnopeuden muutosten myötä suurten valtimoiden luumen muuttuu. Valtimoiden herkkyys verenvirtauksen nopeudelle selittyy endoteelisolujen kyvyllä havaita niihin kohdistuva leikkausjännitys virtaavasta verestä, mikä aiheuttaa endoteelisolujen "leikkausmuodonmuutoksia". Venytysherkät endoteelin ionikanavat havaitsevat tämän muodonmuutoksen, joka johtaa kalsiumpitoisuuden kasvuun sytoplasmassa ja typpioksidin vapautumiseen.

Tiedot endoteelin toiminnan tilasta AH:ssa ovat suurelta osin ristiriitaisia. Useat työt osoittavat endoteelin toimintaparametrien suurta vaihtelua AH-potilailla, mikä ei salli merkittävien erojen paljastamista näiden arvojen ja terveiden yksilöiden välillä. Toisaalta on olemassa suuri määrä tutkimuksia, jotka ovat osoittaneet endoteelin vasomotorisen toiminnan häiriön AH:ssa. Ehkä endoteelin toimintatutkimusten tulosten epäjohdonmukaisuus liittyy tutkittujen ryhmien heterogeenisuuteen, jotka eroavat kohonneen verenpaineen iän, keston ja vakavuuden sekä kohde-elinvaurion vakavuudesta.

Asiasta on erilaisia ​​näkemyksiä

kysymys endoteelin toimintahäiriön ensisijaisesta luonteesta verenpainetaudissa. Joidenkin kirjoittajien mukaan endoteeliriippuvaisen vasodilataatiohäiriö AH:ssa on ensisijainen ilmiö, koska se paljastaa

essentiaalista hypertensiota sairastavien potilaiden ei-hypertensiivisillä jälkeläisillä. Lisäksi tutkimuksissa ei ole saatu selvää korrelaatiota endoteelin toimintahäiriön vakavuuden ja verenpaineen suuruuden välillä, mikä viittaa endoteelin toimintahäiriöiden ensisijaisuuteen. Tämän todistavat myös muut tiedot, jotka on saatu endoteelin toiminnan indikaattoreiden dynamiikkaa tutkittaessa: verenpaineen tason lasku ei johtanut endoteelin heikentyneen toiminnan palautumiseen.

Muut tutkijat uskovat, että AH:ssa havaittu endoteelin toimintahäiriö on pikemminkin seuraus taudista kuin sen syy. Endoteelin toimintahäiriötä pidetään verisuonten ennenaikaisen ikääntymisen ilmentymänä, joka johtuu kroonisesta altistumisesta kohonneelle verenpaineelle. Endoteelin toimintahäiriön kehittymisen vuoksi verisuonten sileän lihaksen sävy kohoaa, mikä voi myöhemmin johtaa verisuonten uusiutumiseen.

Useat tutkijat ovat tunnistaneet verenpainepotilailla endoteelin toimintahäiriön ja sepelvaltimotaudin kehittymisen riskitekijöiden välisen suhteen. Samanaikaisesti sekä muunnettavissa oleva tekijä (hyperkolesterolemia) että ei-modifioituva tekijä (suvussa CAD ja AH) korreloivat endoteelin toimintahäiriön kanssa. Siten ei ole saatu yksiselitteistä vastausta kysymykseen endoteelin toimintahäiriön perinnöllisestä determinismistä.

On saatu tietoa, että "ei-dipper" -profiili (tyypillisen verenpaineen laskun rytmin puuttuminen) 24 tunnin verenpaineen seurannan aikana on epäsuotuisampi endoteelin toimintahäiriön vakavuuden kannalta verrattuna potilaisiin, joilla on säilynyt 24 tunnin verenpaineen dynamiikka. Jopa lyhytaikainen verenpaineen nousu, jota pidettiin "valkotakkin hypertensioksi" päivittäisessä verenpaineen seurannassa, voi johtaa endoteelin toimintahäiriön kehittymiseen.

Endoteelin toimintahäiriön rooli verenpainetaudin kehittymisen ja stabiloitumisen patogeneesissä on edelleen suurelta osin epäselvä. Ei tiedetä, onko hypertensiopotilailla synnynnäinen (mahdollisesti perinnöllinen) endoteelin toimintahäiriö, jolla on taipumus kehittää vasospastisia reaktioita, jotka johtavat verenpainetaudin puhkeamiseen ja stabiloitumiseen, vai kehittyykö havaittu endoteelin toimintahäiriö korkean verenpaineen haitallisen vaikutuksen seurauksena.

Endoteelin toimintahäiriö ja kohde-elinvaurio

Pitkäaikainen verenpaineen nousu vaikuttaa haitallisesti kehon sisäelinten tilaan aiheuttaen niiden rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia. Verenpainetaudin pääkohteet ovat sydän, verisuonet, aivot ja munuaiset.

Vasemman kammion sydänlihaksen hypertrofia (LVH) on yksi tärkeimmistä sydänvaurion ilmenemismuodoista verenpainetaudin kohde-elimenä. LVMH:n esiintyvyys riippuu potilaiden iästä (havaitaan useammin vanhemmissa ikäryhmissä) ja on suoraan verrannollinen verenpaineen tasoon ja taudin kestoon. Keskimäärin se havaitaan 50 prosentilla verenpainepotilaista.

LVMH:lla on merkittävä vaikutus taudin kulun luonteeseen ja ennusteeseen. Kardiovaskulaaristen komplikaatioiden kehittymisriski AH- ja LVMH-potilailla (kaikukuvauksen mukaan) on 2-6-kertainen verrattuna potilaisiin, joilla on normaalipainoinen vasemman kammion (LV) sydänlihas.

Useat kardiovaskulaarista jatkumoa koskevat tutkimukset ovat osoittaneet, että typpioksidin puutos AH:ssa liittyy RAAS-aktivaatioon ja samankeskisen LVMH:n kehittymiseen. Verenpainepotilailla LVMH:n läsnä ollessa havaittiin merkitsevä lasku olkapäävaltimon endoteeliriippuvaisessa vasteessa verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut LVMH:ta. Yksi-

Kysymys näiden muutosten ensisijaisuudesta jäi kuitenkin epäselväksi. On esitetty, että LV:n endoteeli ja sydänlihas kärsivät AH:n kohde-eliminä.Tätä oletusta voi tukea myös se, että verenpainelääkityksen aikana samanaikaisesti verenpaineen laskun kanssa sekä LV-sydänlihaksen massa että vaikeusaste. endoteelin toimintahäiriön väheneminen. Samanaikaisesti muut tutkimukset ovat osoittaneet, että kun tavoitearvot BP-arvot saavutetaan, endoteelin toimintahäiriö jatkuu (vaikka vähenee) riippumatta hemodynamiikan tilasta ja LV-massaindeksistä.

LV:n diastolisen toiminnan heikkenemistä pidetään yhtenä AH:n varhaisimmista sydänleesioista. Diastolisen toiminnan muutos liittyy kuitukudoksen ja kollageenin pitoisuuden lisääntymiseen sydänlihaksessa ja kalsiumionien kuljetuksen häiriintymiseen, mikä aiheuttaa rentoutumisen hidastumiseen ja LV-sydänlihaksen venymiskyvyn heikkenemiseen.

Vakuuttavaa tietoa endoteelin toimintahäiriön ja LV:n diastolisen toimintahäiriön välisestä suhteesta ei ole saatu. Eläimillä tehdyssä kokeellisessa työssä osoitettiin, että sepelvaltimoiden endoteelin toimintahäiriö pahentaa LV:n diastolista rentoutumista kohtalaisen AH:n olosuhteissa. On ehdotettu, että tämä häiriö voi myötävaikuttaa LV:n diastolisen toimintahäiriön kehittymiseen. Tutkittaessa potilaita, joilla on sepelvaltimotauti, havaittiin, että endoteelin toimintahäiriön kehittymiseen liittyy LV:n diastolisen toiminnan heikkeneminen. Toisessa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin, että LV:n diastolisen toimintahäiriön jatkuminen verenpainetta alentavan hoidon taustalla ja valtimoiden endoteeliriippuvaisen rentoutumisen heikkeneminen verenpainepotilailla eivät liittyneet toisiinsa (olenvarren kyvyn välillä ei havaittu yhteyttä valtimo vasodilatoituu ja indikaattorit vaihetilavuus-

diastolinen rakenne sekä enalapriilihoidon alussa että sen aikana).

Voidaan siis olettaa, että AH:ssa sydämen ja verisuonten vaurioitumisprosessit kehittyvät rinnakkain, mutta mahdollisesti myös vauriomekanismien yhteys. Siksi lisätutkimuksia tarvitaan selventämään endoteelin toimintahäiriön ja sydänvaurion luonteen välistä suhdetta AH:ssa.

Kuolleisuus sydän- ja verisuonisairauksiin lisääntyy suhteessa systolisen ja diastolisen verenpaineen nousuun. Verenpaineen nousun aste korreloi sellaisen valtavan verenpainetaudin komplikaation, kuten aivohalvauksen, esiintyvyyden kanssa. Epäsuotuisa ennustemerkki on kohonneen verenpaineen ja kaulavaltimoiden ateroskleroottisten vaurioiden yhdistelmä. Koska endoteelisolujen toimintahäiriöllä on yksi tärkeimmistä rooleista verisuonten sävyn ja valtimoiden ateroskleroottisen vaurion aiheuttamisessa kohonneessa verenpaineessa, jotkut kirjoittajat ehdottavat, että endoteelin toimintahäiriötä voidaan pitää kardiovaskulaaristen katastrofien kehittymisen ennustajana.

Useat tutkimukset, mukaan lukien laajamittainen PROGRESS-tutkimus, ovat vakuuttavasti osoittaneet, että verenpainetta alentava hoito vähentää primaaristen ja sekundaaristen aivohalvausten riskiä. Samalla voitaisiin saavuttaa tehokas verisuonikomplikaatioiden ehkäisy sekä todellisen verenpaineen laskun että verenpainetta alentavien lääkkeiden organoprotektiivisen vaikutuksen ansiosta.

Viime vuosina endoteelivasteen tilaa on tutkittu kokeessa reaktiivisella hyperemialla potilailla, joilla on korkea verenpaine ja jotka eivät ole aiemmin saaneet verenpainetta alentavaa hoitoa. Näiden tutkimusten mukaan endoteelin toimintahäiriö oli merkki tulevista kardiovaskulaarisista komplikaatioista, mukaan lukien aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, sydäninfarkti,

perifeeristen valtimoiden hävittävä vaurio.

Siten viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että verisuonten endoteelisolujen toimintahäiriöllä on tärkeä rooli verisuonten sävyhäiriöissä. Tässä suhteessa endoteelin toiminnoista ja niiden häiriöiden korjaamisesta tulee uusia tavoitteita hypertension ja sen komplikaatioiden hoidossa ja ehkäisyssä.

Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Ageev F.T. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät sydän- ja verisuonitautien hoidossa. M., 2002.

Buvaltsev V.I., Mashina S.Yu., Pokidyshev D.A. Typpioksidin aineenvaihdunnan korjaamisen rooli kehossa sydän- ja verisuonijärjestelmän hypertensiivisen uudelleenmuodostumisen estämisessä // Ros. sydän. -lehteä 2002. Nro 5. S. 13-19.

Vizir V.A., Berezin A.E. Endoteelin toimintahäiriön ja vasemman kammion diastolisen toimintahäiriön jatkuminen enalapriililla hoidetuilla potilailla, joilla on hypertensio. Ukrainian cardiol. -lehteä 2003. Nro 3. S. 12-17.

Djurich D., Stefanovich E., Tasich N. et ai. Brachial artery reaktiivisuustestien käyttö endoteelin toimintahäiriön arvioinnissa ikääntymisen aikana. Cardiology. 2000. Nro 11. S. 24-27.

Zateyshchikov A.A., Zateyshchikov D.A. Verisuonten sävyn endoteelin säätely: tutkimusmenetelmät ja kliininen merkitys // Kardiologia. 1998. Nro 9. S. 26-32. Zateyshchikov D.A., Minushkina L.O., Kudryashova O.Yu. et al. Endoteelin toiminnallinen tila potilailla, joilla on korkea verenpaine ja sepelvaltimotauti // Kardiologiya. 2000. Nro 6. S. 14-17.

Ivanova O.V., Balakhonova TV., Soboleva G.N. et al. Endoteelista riippuvaisen verisuonten laajenemisen tila olkapäävaltimon verenpainepotilailla arvioituna korkearesoluutioisella ultraäänellä // Kardiologiya. 1997. Nro 7. S. 41-46.

Nebieridze D.V., Oganov R.G. Endoteelin toimintahäiriö ateroskleroosin riskitekijänä: sen korjaamisen kliininen merkitys Kardiovaskulaarinen terapia ja ehkäisy. 2003. V. 2. Nro 3. S. 86-89.

Parfenov V.A. Kliiniset ohjeet verenpaineen ja aivohalvauksen ehkäisyyn // Neurologinen lehti. 2001. Nro 5. S. 54-57.

Soboleva G.N., Rogoza A.N., Karpov Yu.A. Endoteelin toimintahäiriö valtimoverenpaineessa: uuden sukupolven P-salpaajien vasopressiiviset vaikutukset // Rus. hunaja. -lehteä 2001. V. 9. Nro 18. S. 24-28.

Shlyakhto E.V., Konradi A.O., Zakharov D.V. Sydänlihaksen rakenteelliset ja toiminnalliset muutokset hypertensiopotilailla // Kardiologia. 1999. Nro 2. S. 49-55.

Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et ai. Endoteelin toimintahäiriön ei-invasiivinen havaitseminen lapsilla ja aikuisilla, joilla on ateroskleroosin riski // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Fruchgott R.F., Zawadzki J.V. Endoteelisolujen pakollinen rooli valtimon sileän lihaksen rentoutumisessa asetyylikoliinilla // Luonto. 1980. V. 288. S. 373-376.

Hurlimann D., Ruschitzka F., Luscher TF. Endoteelin ja suonen seinämän välinen suhde // Eur. Heart J Suppl. 2002. Nro 4. S. 1-7.

Iiyama K., Nagano M., Yo Y. et ai. Endoteelitoiminnan heikkeneminen ja essentiaalinen hypertensio ultraäänitutkimuksella arvioituna // Amer. Heart J. 1996. V. 132. P. 779-782.

Luscher TF. ohjauskomitean ja ENCORE-tutkimusten tutkijoiden puolesta "Endoteelin toimintahäiriö terapeuttisena kohteena" // Eur. Heart J Suppl. 2000. nro 2. s. 20-25.

McCarthy P.A., Shah A.M. Endoteelin toimintahäiriö heikentää kaptopriilin vasemman kammion relaksoivaa vaikutusta paine-ylikuormitushypertrofiassa // J. Moll. solu. Kardiologia. 1998. nro 30. s. 178.

Pepine C.J., Celermajer D.S., Drexler H. Vascular Health as a Therapeutic Target in Cardiovascular Disease. Gainesville, 1998.

Taddei S., Virdis A., Mattei P. et ai. Hypertensio aiheuttaa ennenaikaista endoteelin ikääntymistä ihmisillä // Hypertensio. 1997. nro 29. s. 736-743.

Tällä hetkellä kiinnostus endoteelin toiminnan rooliin sydän- ja verisuonitautien patogeneesissä kasvaa.

Endoteeli on endoteliosyyttien yksikerros, joka toimii kuljetusesteenä veren ja verisuonen seinämän välillä, reagoiden verenvirtauksen mekaaniseen vaikutukseen ja verisuonen seinämän jännitykseen, ja on herkkä erilaisille neurohumoraalisille aineille. Endoteeli tuottaa jatkuvasti valtavan määrän tärkeimpiä biologisesti aktiivisia aineita. Pohjimmiltaan se on jättimäinen parakriininen elin ihmiskehossa. Sen päätehtävän määrää kardiovaskulaarisen homeostaasin ylläpitäminen säätelemällä tärkeimpien prosessien tasapainotilaa:

a) verisuonten sävy (vasodilataatio/vasokonstriktio);

b) hemovaskulaarinen hemostaasi (prokoagulantti/antikoagulanttivälittäjien tuotanto);

c) solujen lisääntyminen (kasvutekijöiden aktivointi/inhibointi);

d) paikallinen tulehdus (pro- ja anti-inflammatoristen tekijöiden tuotanto) (taulukko 1).

Endoteelin tuottamien biologisesti aktiivisten aineiden joukossa tärkein on typpioksidi - NO. Typpioksidi on voimakas verisuonia laajentava aine, lisäksi se on välittäjä muiden biologisesti aktiivisten aineiden tuotannossa endoteelissä; lyhytikäinen aine, jonka vaikutukset näkyvät vain paikallisesti. Typpioksidilla on keskeinen rooli kardiovaskulaarisessa hemostaasissa, ei pelkästään verisuonten sävyn säätelyn vuoksi, vaan myös estämällä verenkierrossa olevien verihiutaleiden tarttumista ja aggregaatiota, estämällä verisuonten sileän lihassolujen proliferaatiota sekä erilaisia ​​aterogeneesin oksidatiivisia ja migraatioprosesseja.

pöytä 1

Endoteelin toiminnot ja välittäjät

Tällä hetkellä endoteelin toimintahäiriö määritellään vastakkaisten välittäjien epätasapainoksi, "noidankehäksi", jotka häiritsevät kardiovaskulaarista homeostaasia. Kaikki tärkeimmät kardiovaskulaariset riskitekijät liittyvät endoteelin toimintahäiriöön: tupakointi, hyperkolesterolemia, verenpainetauti ja diabetes mellitus. Häiriöt endoteelin toiminnassa ovat ilmeisesti yksi ensimmäisistä paikoista monien sydän- ja verisuonisairauksien kehityksessä - verenpainetauti, sepelvaltimotauti, krooninen sydämen vajaatoiminta, krooninen munuaisten vajaatoiminta. Endoteelin toimintahäiriö on ateroskleroosin kehittymisen aikaisin vaihe. Lukuisat prospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet yhteyden endoteelin toimintahäiriön ja haitallisten sydän- ja verisuonikomplikaatioiden kehittymisen välillä potilailla, joilla on sepelvaltimotauti, kohonnut verenpaine ja perifeerinen ateroskleroosi. Siksi on nyt muotoiltu käsite endoteelistä sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyn ja hoidon kohde-elimenä.

Verenpainepotilailla endoteelin toimintahäiriö ilmenee ensisijaisesti heikentyneenä endoteeliriippuvaisena vasodilaationa (EDVD) eri alueiden valtimoissa, mukaan lukien iho, lihakset, munuais- ja sepelvaltimot sekä mikroverisuonit. AH:n endoteelin toimintahäiriön kehittymismekanismi on hemodynaaminen ja oksidatiivinen stressi, joka vahingoittaa endoteliosyyttejä ja tuhoaa typpioksidijärjestelmää.

Endoteelin toimintahäiriön diagnoosi

Perifeeristen valtimoiden endoteelin toiminnan tutkimusmenetelmät perustuvat endoteelin kyvyn tuottamiseen NO:n arvioimiseen vasteena farmakologisille (asetyylikoliini, metakoliini, bradykiniini, histamiini) tai fysikaalisille (verenvirtauksen muutokset) ärsykkeille, verenkierron suoraan määrittämiseen. NO:n ja muiden NO-riippuvaisten välittäjien tasoa sekä endoteelin toiminnan "korvausindikaattoreiden" arviointia. Tätä varten käytetään seuraavia menetelmiä:

Käytännöllisin ei-invasiivinen menetelmä on ääreisvaltimoiden dupleksiskannaus, erityisesti olkapäävaltimon halkaisijan muutosten arviointi ennen lyhytkestoista raajan iskemiaa ja sen jälkeen.

Menetelmät endoteelin toimintahäiriön korjaamiseksi

Endoteelihäiriön hoidon tavoitteena on palauttaa yllä kuvattujen tekijöiden tasapaino, rajoittaa joidenkin endoteelin välittäjäaineiden toimintaa, kompensoida muiden puutteita ja palauttaa niiden toiminnallinen tasapaino. Tässä suhteessa tiedot eri lääkkeiden vaikutuksesta endoteelin toiminnalliseen aktiivisuuteen ovat erittäin mielenkiintoisia. Nitraateilla, ACE:n estäjillä, kalsiumantagonisteilla sekä uusilla viimeisen sukupolven b-salpaajilla, joilla on muita verisuonia laajentavia ominaisuuksia, on osoitettu olevan kyky vaikuttaa NO-riippuvaiseen vasodilataatioon.

Nebivololi on ensimmäinen b-salpaajista, jonka verisuonia laajentava vaikutus liittyy NO:n vapautumisen aktivointiin verisuonten endoteelistä. Vertailevissa kliinisissä tutkimuksissa tämä lääke lisäsi endoteelin verisuonia laajentavaa aktiivisuutta, kun taas toisen sukupolven beetasalpaajat (atenololi) eivät vaikuttaneet verisuonten sävyyn. Nebivololin farmakologisia ominaisuuksia tutkittaessa osoitettiin, että se on D- ja L-isomeerien raseeminen seos, jossa D-isomeerillä on b-adrenerginen estovaikutus ja L-isomeeri stimuloi NO:n tuotantoa.

b-adrenergisten reseptorien salpauksen ja NO-riippuvaisen verisuonten laajentumisen yhdistelmä tarjoaa paitsi nebivololin verenpainetta alentavan vaikutuksen, myös edullisen vaikutuksen sydänlihaksen systoliseen ja diastoliseen toimintaan. Varhaiset tutkimukset nebivololin verisuonia laajentavista vaikutuksista terveillä vapaaehtoisilla osoittivat, että akuutisti suonensisäisesti tai valtimonsisäisesti annettuna se aiheuttaa annoksesta riippuvan NO-välitteisen valtimo- ja laskimosuonien laajenemisen. Nebivololin verisuonia laajentava vaikutus ilmeni verisuonten ja mikroverenkierron eri alueilla, ja siihen liittyi valtimoiden elastisuuden lisääntyminen, mikä vahvistettiin myös verenpainepotilailla. Todisteita nebivololin verisuonia laajentavan vaikutuksen NO-riippuvasta mekanismista ei saatu vain kokeellisissa tutkimuksissa, vaan myös kliinisissä olosuhteissa käyttämällä testejä asetyylikoliinilla, arginiini/NO-järjestelmän estäjällä. Nebivololin tarjoama sydänlihaksen hemodynaaminen purkaus vähentää sydänlihaksen hapen tarvetta ja lisää sydämen minuuttitilavuutta potilailla, joilla on diastolinen sydänlihaksen toimintahäiriö ja sydämen vajaatoiminta. Lääkkeen anti-ateroskleroottisen vaikutuksen perusta on kyky moduloida typpioksidin vähentynyttä tuotantoa, jolla on angiosuojaavia ja verisuonia laajentavia ominaisuuksia.

Nykyaikaisissa tutkimuksissa, joissa tutkittiin nebivololin verisuonia laajentavaa vaikutusta verenpainepotilailla, osoitettiin, että nebivololi annoksella 5 mg päivässä verrattuna bisoprololiin annoksella 10 mg tai atenololiin annoksella 50 mg päivässä aiheuttaa verisuonten vastusindeksin merkittävä lasku, sydänindeksin nousu, mikrovaskulaarisen verenvirtauksen lisääntyminen verisuonikerroksen eri osissa, jos verenpaineen alenemisasteissa ei ole eroja ja näiden vaikutusten puuttuminen atenololissa ja bisoprololi.

Siten nebivololilla on kliinisesti merkittäviä etuja muihin b-salpaajiin verrattuna. Nebivololin NO-riippuvaisen verisuonia laajentavan vaikutuksen esiintyminen verenpainepotilailla voi olla erittäin tärkeää typpioksidin suojaavan roolin kardiovaskulaarisia riskitekijöitä ja erityisesti ateroskleroosin kehittymistä vastaan. Palauttamalla typpioksidijärjestelmän tasapainoa nebivololi voi eliminoida AH-potilaiden endoteelin toimintahäiriöitä sekä valtimoiden että mikroverenkierron kanavissa ja sillä on organoprotektiivinen vaikutus, mikä oli tutkimuksemme tavoite.

Nebivololin vasoprotektiivisen vaikutuksen tutkimus

Tutkimus nebivololin verisuonia suojaavasta vaikutuksesta verrattuna ACE:n estäjä kinapriiliin suoritettiin 60 verenpainepotilaalla (keski-ikä 56 vuotta). Vasoprotektiivinen vaikutus arvioitiin endoteelin verisuonia laajentavan toiminnan dynamiikalla käyttämällä ei-invasiivisia verisuonia laajentavia testejä reaktiivisella hyperemialla (endoteelista riippuvainen vasodilataatio) ja nitroglyseriinillä (endoteelista riippumaton vasodilataatio) sekä seinän intima-mediakompleksin tilalla. kaulavaltimoista haarautuman alueella.

Potilaille tehtiin yleinen kliininen tutkimus, toimistoverenpaineen ja ABPM:n arviointi, kaulavaltimoiden dupleksiskannaus intima-mediakompleksin (ITM) paksuuden määrittämiseksi, endoteeliriippuvaisen vasodilataatio (EDVD) ja endoteelistä riippumaton arviointi. vasodilataatio (ENVD) olkapäävaltimon ultraäänitutkimuksen aikana. Valtimoiden laajentumisen 10 %:n lisäys pidettiin normaalina EZVD:nä, yli 15 %:n lisäys pidettiin normaalina EZVD:nä; lisäksi arvioitiin vasodilataatioindeksi (IVD) - ENZVD:n lisääntymisasteen suhde EZVD:n nousuun (normaali indeksi 1,5-1,9). IMT:tä arvioitaessa - 1,0 mm asti pidettiin normaalina, 1,0-1,4 mm - paksuuntumista, yli 1,4 mm katsottiin ateroskleroottisen plakin muodostumisena.

Viraston verenpainetiedot 6 kuukauden hoidon jälkeen

nebivololi ja kinapriili

Kuuden kuukauden hoidon jälkeen SBP/DBP:n lasku nebivololihoidon aikana oli 17/12,2 mmHg. Art., kinapriilihoidon taustalla - 19,2 / 9,2 mm Hg. Taide. Nebivolol osoitti selvempää verenpaineen laskua: toimistomittauksen mukaan DBP saavutti 86,8 vs. 90 mmHg. Taide. (R

Olkavaltimon verisuonia laajentavan toiminnan analyysi

Aluksi AH-potilailla ilmeni merkittäviä häiriöitä olkapäävaltimon verisuonia laajentavassa toiminnassa, pääasiassa EDVD:n vähenemisenä: normaali EDVD näytteessä, jossa oli reaktiivinen hyperemia (valtimon halkaisijan kasvu yli 10 % ) kirjattiin vain yhdelle potilaalle; 22 potilaalla (36 %) ENZVD:n perusarvot olivat normaalit nitroglyseriinitestissä (valtimon halkaisijan kasvu yli 15 %), kun taas IVD oli 2,4 ± 0,2.

Kuuden kuukauden hoidon jälkeen olkapäävaltimon halkaisija levossa kasvoi 1,9 % nebivololiryhmässä ja 1,55 % kinapriiliryhmässä (p = 0,005), mikä on osoitus lääkkeiden verisuonia laajentavasta vaikutuksesta. Verisuonten verisuonia laajentavan toiminnan paraneminen havaittiin suuremmassa määrin EVD:n vuoksi: verisuonen halkaisijan kasvu näytteessä, jossa oli reaktiivinen hyperemia, saavutti 12,5 ja 10,1 % nebivololihoidon aikana ja kinapriilihoidon aikana. Nebivololin EDVD:n vaikutuksen vakavuus oli suurempi sekä EDVD:n lisääntymisasteen (p = 0,03) että EDVD-parametrien normalisoitumistiheyden suhteen (20 potilaalla (66,6 %) vs. 15 potilaalla (50 %) kinapriiliryhmässä). ENZVD:n paraneminen oli vähemmän selvä: vain 10 %:lla potilaista vasodilataatio lisääntyi nitroglyseriinitutkimuksessa molemmissa ryhmissä (kuvio 1). IVD hoidon lopussa oli 1,35 ± 0,1 nebivololiryhmässä ja 1,43 ± 0,1 kinapriiliryhmässä.

Kaulavaltimoiden intima-madia-kompleksin tutkimuksen tulokset

Aluksi normaalit kaulavaltimoiden intima-mediakompleksin parametrit haarautuma-alueella (IMT 1,4 mm).

Kuuden kuukauden hoidon jälkeen ateroskleroottisia plakkeja sairastavien potilaiden määrä ei muuttunut; loput osoittivat IMT:n laskua 0,06 mm (7,2 %, s

Analysoitaessa korrelaatiosuhteita EDVD:n ja ENZVD:n ja alkuperäisen "toimisto"-BP:n tason välillä havaittiin tilastollisesti merkitsevä negatiivinen korrelaatio SBP:n ja DBP:n tason ja EDVD:n ja ENZVD:n lisääntymisasteen välillä. Tämä viittaa siihen, että mitä korkeampi verenpaineen alkutaso hypertensiivisillä potilailla on, sitä pienempi on verisuonten kyky normaaliin verisuonten laajentumiseen (taulukko 2). Kun analysoitiin EDVD:n ja ENZVD:n välistä suhdetta ja verenpainetta alentavan vaikutuksen vakavuutta 6 kuukauden hoidon jälkeen, saavutetun DBP-tason ja EDVD:n ja ENZVD:n lisääntymisasteen välillä paljastui tilastollisesti merkitsevä negatiivinen korrelaatio, mikä osoittaa DBP:n normalisoinnin roolia. verisuonten verisuonia laajentavan toiminnan varmistamisessa, ja tämä riippuvuus tapahtui vain nebivololin suhteen ja puuttui kinapriililta.

taulukko 2

Verenpaineen ja verisuonten verisuonia laajentavan toiminnan välisen suhteen korrelaatioanalyysi

Siten tutkimuksessamme osoitettiin, että lähes kaikilla AH-potilailla on endoteelin toimintahäiriö viivästyneen ja riittämättömän verisuonia laajentavan vaikutuksen muodossa testin aikana reaktiivisella hyperemialla, mikä viittaa häiriintyneeseen EZVD:hen ja EZVD:n lievään laskuun (yhdessä kolmasosa potilaista EZVD pysyi normaalina ), mikä korreloi verenpaineen nousun asteen kanssa. Hoidon seurauksena nebivololiryhmässä havaittiin selvempiä muutoksia verisuonia laajentavassa verisuonitoiminnassa ja pääasiassa EDVD:ssä, mikä saattaa viitata NO-riippuvaisten vaikutusmekanismien esiintymiseen lääkkeessä. Lisäksi vaikutukseen endoteelin toimintaan liittyi nebivololin selvempi hypoteettinen vaikutus, erityisesti DBP-tasoon, mikä on lisävahvistus tämän b-salpaajan verisuonia laajentavasta vaikutuksesta. Normalisoimalla endoteelin toimintaa nebivololi vähensi IMT:tä hypertensiopotilailla ja vaikutti ateroskleroottisten plakkien etenemisen estämiseen. Tämä nebivololin vaikutus oli verrattavissa erittäin lipofiilisimpään ja kudosspesifisimpään ACE:n estäjään, kinapriiliin, jonka antiaterogeeniset ominaisuudet osoitettiin suuressa QUIET-tutkimuksessa.

Nebivololin munuaisia ​​suojaavan vaikutuksen tutkimus

Endoteelin toimintahäiriö on laukaiseva patogeneettinen mekanismi nefropatian kehittymiselle AH-potilailla. Systeemisen verenpaineen nousu ja intraglomerulaarisen hemodynamiikan rikkominen, vaurioittaen glomerulaaristen verisuonten endoteelia, lisää proteiinien suodattumista tyvikalvon läpi, mikä alkuvaiheessa ilmenee mikroproteinuriana ja tulevaisuudessa - hypertensiivinen nefroangioskleroosi ja krooninen munuaisten vajaatoiminta. Nefroangioskleroosin kehittymisen merkittävimmät välittäjät ovat angiotensiini II ja NO:n huonompi esiaste - epänormaali dimetyyliarginiini, joka edistää typpioksidin muodostumisen puutteen kehittymistä. Siksi glomerulaaristen endoteliosyyttien toiminnan palauttaminen voi tarjota nefroprotektiivisen vaikutuksen verenpainetta alentavan hoidon taustalla. Tässä suhteessa tutkimme nebivololin vaikutusmahdollisuuksia mikroproteinuriaan 40 verenpainepotilaalla (keski-ikä 49,2 vuotta) verrattuna kinapriiliin.

Viraston verenpainemittausten mukaan nebivololin ja kinapriilin verenpainetta alentava vaikutus 6 kuukauden hoidon jälkeen oli vertailukelpoinen: 138/85 ja 142/86 mmHg. st, vastaavasti. Kuitenkin verenpaineen tavoitetason saavuttaminen hoidon lopussa havaittiin 41 %:lla nebivololilla hoidetuista potilaista ja vain 24 %:lla kinapriililla hoidetuista potilaista, ja HCT:n lisäämistä vaadittiin 6 %:lla ja 47 %:lla. tapauksista.

Aluksi mikroproteinuriaa todettiin 71 %:lla AH-potilaista, ja näillä potilailla verenpainetaso oli merkittävästi korkeampi kuin potilailla, joilla ei ollut mikroproteinuriaa. Nebivololi- ja kinapriilihoidon aikana albumiinin erittyminen väheni normaalille tasolle sekä päivittäisessä että aamuvirtsan annoksessa. b2-mikroglobuliinin erittymistaso pysyi koholla molemmissa ryhmissä koko hoitojakson ajan (kuvio 2).

Siten molemmat lääkkeet paransivat tehokkaasti glomerulussuodatusta ja sen seurauksena vähensivät albuminuriaa potilailla, joilla oli verenpainetauti. Tiedetään, että ACE-estäjän kinapriilin munuaisia ​​suojaavan vaikutuksen mekanismi on angiotensiini II:n vahingollisen vaikutuksen eliminointi; nebivololilla, jolla ei ole suoraa vaikutusta angiotensiini II:een, munuaisia ​​suojaava vaikutus toteutuu vain NO-järjestelmän kautta tapahtuvan suoran verisuonia laajentavan vaikutuksen kautta.

Johtopäätös

Nebivololi edustaa uuden sukupolven b-salpaajia, joilla on verisuonia laajentava vaikutus ja kuuluu nykyaikaisten vasoaktiivisten lääkkeiden luokkaan, joka säätelee endoteelin toimintaa NO-järjestelmän kautta. Nebivololilla oli voimakkaita organosuojaavia ominaisuuksia verenpainepotilailla. Ottaen huomioon endoteelin toimintahäiriön kliinisen merkityksen sydän- ja verisuonitautien kehittymisessä, nebivololi voi olla vaihtoehto ACE:n estäjille.

Kirjallisuus
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Verisuonten endoteelin säätelytoiminnot // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. S. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Verisuonten endoteeli: patofysiologisten ärsykkeiden integraattori ateroskleroosissa // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Endoteelin toimintahäiriö: kliiniset vaikutukset // Prog. Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. S. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et ai. Endoteelin toimintahäiriö, oksidatiivinen stressi ja sydän- ja verisuonitapahtumien riski sepelvaltimotautipotilailla // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et ai. Endoteelin toimintahäiriön prognostinen merkitys hypertensiivisillä potilailla // Verenkierto. 2001. V. 104. P. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. Sydän- ja verisuonitautien patogeneesi: endoteelin rooli kohteena ja välittäjänä // Ateroskleroosi.1995. V. 118 (liite). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension – Review // Blood Pressure. 2000. V. 9. S. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endoteelin toimintahäiriö essentiaalisessa verenpaineessa: kliiniset vaikutukset // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Endoteelista johdetun typpioksidin rooli essentiaalista hypertensiota sairastavien potilaiden epänormaalissa endoteelista riippuvaisessa verisuonten rentoutumisessa // Verenkierto. 1993. V. 87. P. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et ai. Typpioksidisynteesin selektiivinen vika saattaa selittää endoteeliriippuvaisen verisuonten laajentumisen essentiaalisessa hypertensiossa // Verenkierto. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolol: Kolmas - Sukupolven ß-salpaaja, joka lisää verisuonten typpioksidin vapautumista endoteelin ß2-adrenergisten reseptorien välittämää typpioksidin tuotantoa // Verenkierto. 2000. V. 102. S. 677.
12. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. et ai. Nebivololin verisuonia laajentava vaikutus essentiaalista hypertensiota sairastavien potilaiden kyynärvarren verisuonistoon // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beetasalpaus nebivololilla tehostaa asetyylikoliinin aiheuttamaa ihon vasodilataatiota. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. S. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Nebivololi kumoaa endoteelin toimintahäiriön essentiaalissa hypertensiossa. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, ristikkäinen tutkimus // Kierto. 2001. V. 104. P. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Suotuisat vaikutukset nebivololin systoliseen ja diastoliseen vasemman kammion toimintaan verrattuna atenololiin potilailla, joilla on komplisoitumaton essentiaalinen hypertensio // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et ai. Nebivololin ja bisoprololin vaikutusten vertailu systeemiseen verisuoniresistenssiin potilailla, joilla on essentiaalinen hypertensio // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. S. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et ai. Endoteelin toimintahäiriön ei-invasiivinen havaitseminen lapsilla ja aikuisilla, joilla on ateroskleroosin riski // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

H Mikä aiheuttaa metabolisen oireyhtymän ja kudosten insuliiniresistenssin (IR) kehittymisen? Mikä on IR:n ja ateroskleroosin etenemisen välinen suhde? Näihin kysymyksiin ei ole vielä saatu selkeää vastausta. Oletetaan, että IR:n kehittymisen taustalla oleva ensisijainen vika on verisuonten endoteelisolujen toimintahäiriö.

Verisuonten endoteeli on hormonaalisesti aktiivinen kudos, jota kutsutaan ehdollisesti ihmisen suurimmaksi endokriiniseksi rauhaseksi. Jos kaikki endoteelisolut eristetään kehosta, niiden paino on noin 2 kg ja kokonaispituus noin 7 km. Endoteelisolujen ainutlaatuinen asema kiertävän veren ja kudosten rajalla tekee niistä kaikkein haavoittuvimpia erilaisille patogeenisille tekijöille systeemisessä ja kudoskierrossa. Juuri nämä solut kohtaavat ensimmäisenä reaktiivisia vapaita radikaaleja, hapettuneita matalatiheyksisiä lipoproteiineja, hyperkolesterolemiaa, korkeaa hydrostaattista painetta niiden reunustamissa verisuonissa (valtimon verenpainetaudissa) ja hyperglykemiaa (diabetes mellituksessa). Kaikki nämä tekijät johtavat verisuonten endoteelin vaurioitumiseen, endoteelin toimintahäiriöön endokriinisenä elimenä ja angiopatian ja ateroskleroosin nopeutuneeseen kehittymiseen. Luettelo endoteelin toiminnoista ja niiden häiriöistä on lueteltu taulukossa 1.

Endoteelin toiminnallinen uudelleenjärjestely patologisten tekijöiden vaikutuksesta kulkee useissa vaiheissa:

lavastan - endoteelisolujen lisääntynyt synteettinen aktiivisuus, endoteeli toimii "biosynteettisenä koneena".

II vaihe - verisuonten sävyä, hemostaasijärjestelmää, solujen välisen vuorovaikutuksen prosesseja säätelevien tekijöiden tasapainoisen erityksen rikkominen. Tässä vaiheessa endoteelin luonnollinen estetoiminta häiriintyy ja sen läpäisevyys eri plasmakomponentteihin kasvaa.

III vaihe - endoteelin ehtyminen, johon liittyy solukuolema ja hidas endoteelin regeneraatioprosessi.

Kaikista endoteelin syntetisoimista tekijöistä endoteelin päätoimintojen "moderaattorin" rooli kuuluu endoteelin rentoutustekijälle tai typpioksidille (NO). Juuri tämä yhdiste säätelee kaikkien muiden endoteelin tuottamien biologisesti aktiivisten aineiden aktiivisuutta ja "laukaisujärjestystä". Typpioksidi ei ainoastaan ​​aiheuta verisuonten laajentumista, vaan myös estää sileän lihaksen solujen lisääntymisen, estää verisolujen kiinnittymisen ja sillä on verihiutaleita estäviä ominaisuuksia. Siten typpioksidi on aterogeenisen vaikutuksen perustekijä.

Valitettavasti se on endoteelin NO:ta tuottava toiminto, joka on haavoittuvin. Syynä tähän on NO-molekyylin korkea epästabiilisuus, koska se on luonteeltaan vapaa radikaali. Tämän seurauksena NO:n suotuisa antiaterogeeninen vaikutus tasoittuu ja väistyy vaurioituneen endoteelin muiden tekijöiden toksiselle aterogeeniselle vaikutukselle.

Tällä hetkellä On olemassa kaksi näkökulmaa endoteliopatian syystä metabolisessa oireyhtymässä. . Ensimmäisen hypoteesin kannattajat väittävät, että endoteelin toimintahäiriö on toissijainen olemassa olevaan IR:hen nähden, ts. on seurausta niistä tekijöistä, jotka kuvaavat IR:n tilaa - hyperglykemia, valtimoverenpaine, dyslipidemia. Hyperglykemia endoteelisoluissa aktivoi proteiinikinaasi-C-entsyymiä, joka lisää verisuonisolujen proteiinien läpäisevyyttä ja häiritsee endoteelistä riippuvaa verisuonten rentoutumista. Lisäksi hyperglykemia aktivoi peroksidaatioprosesseja, joiden tuotteet estävät endoteelin verisuonia laajentavaa toimintaa. Verenpainetaudissa verisuonten seinämiin kohdistuva kohonnut mekaaninen paine johtaa endoteelisolujen arkkitehtoniikan häiriintymiseen, niiden albumiinin läpäisevyyden lisääntymiseen, vasokonstriktiivisen endoteliini-1:n erittymisen lisääntymiseen ja veren seinämien uusiutumiseen. alukset. Dyslipidemia lisää adhesiivisten molekyylien ilmentymistä endoteelisolujen pinnalla, mikä aiheuttaa aterooman muodostumisen. Siten kaikki edellä mainitut olosuhteet, lisäämällä endoteelin läpäisevyyttä, tarttuvien molekyylien ilmentymistä, vähentämällä verisuonten endoteelistä riippuvaa rentoutumista, edistävät aterogeneesin etenemistä.

Toisen hypoteesin kannattajat uskovat, että endoteelin toimintahäiriö ei ole seuraus, vaan syy IR:n ja siihen liittyvien tilojen (hyperglykemia, hypertensio, dyslipidemia) kehittymiseen. Sitoutuakseen reseptoreihinsa insuliinin on todellakin läpäistävä endoteeli ja päästävä solujen väliseen tilaan. Jos endoteelisoluissa on primaarinen vika, insuliinin transendoteliaalinen kuljetus on heikentynyt. Siksi IR-tila voi kehittyä. Tässä tapauksessa IR on toissijainen endoteliopatiaan (kuvio 1).

Riisi. 1. Endoteelin toimintahäiriön mahdollinen rooli insuliiniresistenssioireyhtymän kehittymisessä

Tämän näkökulman todistamiseksi on tarpeen tutkia endoteelin tila ennen IR-oireiden ilmaantumista, ts. henkilöillä, joilla on suuri riski saada metabolinen oireyhtymä. Oletettavasti pienellä syntymäpainolla (alle 2,5 kg) syntyneillä lapsilla on suuri riski saada IR-oireyhtymä. Juuri näillä lapsilla myöhemmin aikuisiässä kaikki metabolisen oireyhtymän merkit ilmaantuvat. Tämä johtuu kehittyvien kudosten ja elinten, mukaan lukien haima, munuaiset ja luustolihakset, riittämättömästä kohdunsisäisestä kapillarisaatiosta. Tutkittaessa 9-11-vuotiaita lapsia, jotka ovat syntyneet alhaisella syntymäpainolla, havaittiin endoteeliriippuvaisen verisuonten relaksaation merkittävä väheneminen ja antiaterogeenisen korkeatiheyksisen lipoproteiinifraktion alhainen taso huolimatta muiden IR-merkkien puuttumisesta. Tämä tutkimus viittaa siihen, että endoteliopatia on todellakin ensisijainen suhteessa IR: hen.

Tähän mennessä ei ole ollut riittävästi tietoa endoteliopatian ensisijaisesta tai toissijaisesta roolista IR:n synnyssä. Samalla se on kiistatonta että endoteelin toimintahäiriö on ensimmäinen linkki IR-oireyhtymään liittyvän ateroskleroosin kehittymisessä . Siksi terapeuttisten vaihtoehtojen etsiminen heikentyneen endoteelin toiminnan palauttamiseksi on edelleen lupaavin ateroskleroosin ehkäisyssä ja hoidossa. Kaikki metabolisen oireyhtymän käsitteeseen sisältyvät sairaudet (hyperglykemia, hypertensio, hyperkolesterolemia) pahentavat endoteelisolujen toimintahäiriötä. Siksi näiden tekijöiden eliminointi (tai korjaaminen) parantaa varmasti endoteelin toimintaa. Antioksidantit, jotka eliminoivat oksidatiivisen stressin haitallisia vaikutuksia verisuonisoluihin, sekä lääkkeet, jotka lisäävät endogeenisen typpioksidin (NO) tuotantoa, kuten L-arginiini, ovat edelleen lupaavia lääkkeitä, jotka parantavat endoteelin toimintaa.

Taulukossa 2 luetellaan lääkkeet, joiden on osoitettu olevan antiaterogeenisiä parantamalla endoteelin toimintaa. Näitä ovat: statiinit ( simvastatiini ), angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät (erityisesti enalapriili ), antioksidantit, L-arginiini, estrogeenit.

Kokeelliset ja kliiniset tutkimukset IR:n kehityksen ensisijaisen linkin tunnistamiseksi ovat käynnissä. Samaan aikaan etsitään lääkkeitä, jotka voivat normalisoida ja tasapainottaa endoteelin toimintoja insuliiniresistenssioireyhtymän erilaisissa ilmenemismuodoissa. Tällä hetkellä on käynyt täysin selväksi, että tällä tai toisella lääkkeellä voi olla vain antiaterogeeninen vaikutus ja estää sydän- ja verisuonitautien kehittyminen, jos se suoraan tai epäsuorasti palauttaa endoteelisolujen normaalin toiminnan.

Simvastatiini -

Zokor (kauppanimi)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

enalapriili -

Vero-enalapril (kauppanimi)

(Veropharm CJSC)

Endoteeli on yksikerroksinen kerros erikoistuneita mesenkymaalisia soluja, jotka vuoraavat veren, imusuonten ja sydämen onteloita.

Verisuonia reunustavat endoteelisolut on hämmästyttävä kyky muuttaa niiden lukumäärää ja sijaintia paikallisten vaatimusten mukaisesti. Lähes kaikki kudokset tarvitsevat verenkiertoa, ja tämä puolestaan ​​riippuu endoteelisoluista. Nämä solut luovat joustavan, mukautuvan elämää ylläpitävän järjestelmän, jossa on haarat kaikkialla kehossa. Ilman tätä endoteelisolujen kykyä laajentaa ja korjata verisuoniverkostoa kudosten kasvu ja paranemisprosessit eivät olisi mahdollisia.

Endoteelisolut reunustavat koko verisuonijärjestelmää - sydämestä pienimpiin kapillaareihin - ja ohjaavat aineiden siirtymistä kudoksista vereen ja takaisin. Lisäksi alkiotutkimukset ovat osoittaneet, että itse valtimot ja suonet kehittyvät yksinkertaisista pienistä verisuonista, jotka koostuvat kokonaan endoteelisoluista ja tyvikalvoista: sidekudosta ja sileää lihasta lisätään tarvittaessa myöhemmin endoteelisolujen signaalien avulla.

Ihmistietoisuuden tutussa muodossa endoteeli on 1,5-1,8 kg painava (esimerkiksi maksan painoon verrattavissa oleva) elin tai 7 km pitkä jatkuva endoteelisolujen yksikerros taikka jalkapallokentän tai kuuden tenniskentän alueella. Ilman näitä spatiaalisia analogioita olisi vaikea kuvitella, että ohut puoliläpäisevä kalvo, joka erottaa verenvirtauksen suonen syvistä rakenteista, tuottaa jatkuvasti valtavan määrän tärkeimpiä biologisesti aktiivisia aineita ja on siten jättiläismäinen parakriininen elin. koko ihmiskehon alueella.

Histologia . Morfologisesti endoteeli muistuttaa yksikerroksista levyepiteeliä ja näyttää rauhallisessa tilassa yksittäisistä soluista koostuvana kerroksena. Endoteelisolut näyttävät muodoltaan hyvin ohuilta epäsäännöllisen muotoisilta ja eripituisilta levyiltä. Pitkänomaisten, karan muotoisten solujen ohella voidaan usein nähdä soluja, joissa on pyöristetyt päät. Soikea ydin sijaitsee endoteelisolun keskiosassa. Yleensä useimmilla soluilla on yksi ydin. Lisäksi on soluja, joissa ei ole ydintä. Se hajoaa protoplasmassa samalla tavalla kuin se tapahtuu punasoluissa. Nämä ei-ydinsolut edustavat epäilemättä kuolevia soluja, jotka ovat saaneet päätökseen elinkaarensa. Endoteelisolujen protoplasmassa voidaan nähdä kaikki tyypilliset sulkeumat (Golgi-laite, kondriosomit, pienet lipoidijyvät, joskus pigmenttijyvät jne.). Supistumishetkellä solujen protoplasmaan ilmestyvät hyvin usein ohuimmat fibrillet, jotka muodostuvat eksoplasmisessa kerroksessa ja muistuttavat hyvin sileän lihassolujen myofibrillejä. Endoteelisolujen yhdistäminen toisiinsa ja niiden aikaansaama kerroksen muodostus toimi perustana verisuonten endoteelin ja todellisen epiteelin vertailulle, mikä kuitenkin on virheellinen. Endoteelisolujen epitelioidijärjestely säilyy vain normaaleissa olosuhteissa; erilaisten ärsykkeiden vaikutuksesta solut muuttavat jyrkästi luonnettaan ja saavat sellaisen solun ulkonäön, jota ei voida melkein täysin erottaa fibroblasteista. Epitelioidisessa tilassaan endoteelisolujen rungot ovat synsyyttisesti yhdistetty lyhyillä prosesseilla, jotka ovat usein näkyvissä solujen tyviosassa. Vapaalla pinnalla niillä on luultavasti ohut kerros eksoplasmaa, joka muodostaa yhtenäisiä levyjä. Monissa tutkimuksissa oletetaan, että endoteelisolujen väliin erittyy erityistä sementoivaa ainetta, joka liimaa solut yhteen. Viime vuosina on saatu mielenkiintoisia tietoja, joiden avulla voimme olettaa, että pienten verisuonten endoteelin seinämän valonläpäisevyys riippuu juuri tämän aineen ominaisuuksista. Tällaiset viitteet ovat erittäin arvokkaita, mutta ne tarvitsevat lisävahvistusta. Kiihtyneen endoteelin kohtaloa ja transformaatiota tutkimalla voidaan päätellä, että eri verisuonten endoteelisolut ovat erilaistumisvaiheissa. Siten hematopoieettisten elinten sinuskapillaarien endoteeli on suoraan yhteydessä ympäröivään retikulaarikudokseen, eikä se kyvyssään jatkotransformaatioihin eroa merkittävästi tämän jälkimmäisen soluista, toisin sanoen kuvattu endoteeli on vähän erilaistunut. ja siinä on joitain tehoja. Suurten verisuonten endoteeli koostuu suurella todennäköisyydellä jo pitkälle erikoistuneista soluista, jotka ovat menettäneet kykynsä läpikäydä mahdollisia transformaatioita, ja siksi sitä voidaan verrata sidekudoksen fibrosyytteihin.

Endoteeli ei ole passiivinen este veren ja kudosten välillä, vaan aktiivinen elin, jonka toimintahäiriö on olennainen osa lähes kaikkien sydän- ja verisuonitautien, mukaan lukien ateroskleroosin, kohonneen verenpaineen, sepelvaltimotaudin, kroonisen sydämen vajaatoiminnan, patogeneesiä, ja se on osallisena myös tulehduksellisissa sairauksissa. reaktiot, autoimmuuniprosessit, diabetes, tromboosi, sepsis, pahanlaatuisten kasvainten kasvu jne.

Verisuonten endoteelin päätehtävät:
vasoaktiivisten aineiden vapautuminen: typpioksidi (NO), endoteliini, angiotensiini I-AI (ja mahdollisesti angiotensiini II-AII, prostatykliini, tromboksaani
koagulaation (veren hyytymisen) estyminen ja osallistuminen fibrinolyysiin- endoteelin tromboresistentti pinta (sama endoteelin ja verihiutaleiden pinnan varaus estää verihiutaleiden "tarttumista" - adheesiota - verisuonen seinämään; estää myös koagulaatiota, prostasykliinin, NO:n (luonnolliset verihiutaleiden vastaiset aineet) muodostumista ja muodostumista t-PA (kudoksen plasminogeeniaktivaattori); yhtä tärkeä on trombomoduliinin ekspressio endoteelisolujen pinnalla - proteiini, joka pystyy sitomaan trombiinia ja hepariinin kaltaisia ​​glykosaminoglykaaneja
immuunitoiminnot- antigeenien esittely immunokompetenteille soluille; interleukiini-I:n eritys (T-lymfosyyttien stimulaattori)
entsymaattinen aktiivisuus- angiotensiinia konvertoivan entsyymin ekspressio endoteelisolujen pinnalla - ACE (AI:n muuntaminen AII:ksi)
osallistuvat sileän lihassolujen kasvun säätelyyn endoteelin kasvutekijän ja hepariinin kaltaisten kasvun estäjien erittymisen kautta
sileiden lihassolujen suojaaminen vasokonstriktorivaikutuksista

Endokriininen toiminta endoteelin riippuu sen toiminnallisesta tilasta, joka määräytyy suurelta osin sen havaitseman saapuvan tiedon perusteella. Endoteelissa on lukuisia reseptoreita erilaisille biologisesti aktiivisille aineille, se havaitsee myös liikkuvan veren paineen ja tilavuuden - ns. leikkausjännityksen, joka stimuloi antikoagulanttien ja verisuonia laajentavien aineiden synteesiä. Siksi mitä suurempi veren (valtimoiden) paine ja nopeus liikkuu, sitä harvemmin verihyytymiä muodostuu.

Endoteelin eritystoiminta stimuloi:
verenvirtauksen nopeuden muutos kuten kohonnut verenpaine
neurohormonien eritystä- katekoliamiinit, vasopressiini, asetyylikoliini, bradykiniini, adenosiini, histamiini jne.
tekijät, jotka vapautuvat verihiutaleista, kun ne aktivoituvat- serotoniini, ADP, trombiini

Endoteelisyyttien herkkyys verenvirtausnopeudelle, joka ilmaistaan ​​verisuonten sileitä lihaksia rentouttavan tekijän vapautumisena, mikä johtaa valtimoiden ontelon kasvuun, havaittiin kaikissa tutkituissa nisäkkäiden päävaltimoissa, mukaan lukien ihmiset. Endoteelin mekaanisen ärsykkeen seurauksena erittämä relaksaatiotekijä on erittäin labiili aine, joka ei pohjimmiltaan eroa ominaisuuksiltaan farmakologisten aineiden aiheuttamien endoteeliriippuvaisten laajennusreaktioiden välittäjästä. Jälkimmäinen asema ilmaisee signaalin "kemiallisen" luonteen endoteelisoluista verisuonten sileälihasmuodostelmiin valtimoiden laajentamisreaktion aikana vasteena verenvirtauksen lisääntymiseen. Siten valtimot säätelevät jatkuvasti onteloaan niiden läpi kulkevan verenvirtauksen nopeuden mukaan, mikä varmistaa valtimoiden paineen vakautumisen verenvirtausarvojen muutosten fysiologisella alueella. Tällä ilmiöllä on suuri merkitys elinten ja kudosten työhyperemian kehittymisessä, kun verenvirtaus lisääntyy merkittävästi; veren viskositeetin lisääntymisen kanssa, mikä lisää vastustuskykyä veren virtaukselle verisuonistoon. Näissä tilanteissa endoteelin verisuonten laajenemismekanismi voi kompensoida liiallista lisääntynyttä vastustuskykyä verenvirtaukselle, mikä johtaa kudosten verenkierron vähenemiseen, sydämen kuormituksen lisääntymiseen ja sydämen minuuttitilavuuden vähenemiseen. On ehdotettu, että verisuonten endoteliosyyttien mekaanisen herkkyyden vaurioituminen voi olla yksi etiologisista (patogeneettisistä) tekijöistä obliteroivan endoarteriitin ja verenpainetaudin kehittymisessä.

endoteelin toimintahäiriö, joka tapahtuu vaurioittavien aineiden (mekaanisten, tarttuvien, metabolisten, immuunikompleksien jne.) vaikutuksen alaisena, muuttaa jyrkästi endokriinisen aktiivisuutensa suunnan päinvastaiseksi: muodostuu vasokonstriktoreita, koagulantteja.

Endoteelin tuottamat biologisesti aktiiviset aineet, vaikuttavat pääasiassa parakriinisesti (naapurisoluissa) ja autokriinisesti parakriinisesti (endoteelissä), mutta verisuonen seinämä on dynaaminen rakenne. Sen endoteeli päivittyy jatkuvasti, vanhentuneet fragmentit yhdessä biologisesti aktiivisten aineiden kanssa pääsevät verenkiertoon, leviävät koko kehoon ja voivat vaikuttaa systeemiseen verenkiertoon. Endoteelin aktiivisuus voidaan arvioida sen biologisesti aktiivisten aineiden pitoisuuden perusteella veressä.

Endoteelisyyttien syntetisoimat aineet voidaan jakaa seuraaviin ryhmiin:
tekijöitä, jotka säätelevät verisuonten sileän lihaksen sävyä:
- supistimet- endoteliini, angiotensiini II, tromboksaani A2
- laajentajat- typpioksidi, prostatasykliini, endoteelin depolarisaatiotekijä
hemostaasitekijät:
- antitrombogeeninen- typpioksidi, kudosplasminogeeniaktivaattori, prostatykliini
- protrombogeeninen- verihiutaleiden kasvutekijä, plasminogeeniaktivaattorin estäjä, von Willebrand -tekijä, angiotensiini IV, endoteliini-1
solujen kasvuun ja lisääntymiseen vaikuttavia tekijöitä:
- piristeitä- endoteliini-1, angiotensiini II
- estäjät-prostasykliiniä
tulehdukseen vaikuttavia tekijöitä- tuumorinekroositekijä, superoksidiradikaalit

Normaalisti endoteeli reagoi stimulaationa lisäämällä verisuonen seinämän sileälihassolujen rentoutumista aiheuttavien aineiden, pääasiassa typpioksidin, synteesiä.

!!! tärkein verisuonia laajentava lääke, joka estää hermosolujen, endokriinisten tai paikallisten verisuonten tonisoivan supistumisen, on EI

NO:n vaikutusmekanismi . NO on tärkein cGMP:n muodostuksen stimulaattori. Lisäämällä cGMP:n määrää se vähentää kalsiumpitoisuutta verihiutaleissa ja sileissä lihaksissa. Kalsiumionit ovat pakollisia osallistujia hemostaasin ja lihasten supistumisen kaikissa vaiheissa. cGMP, aktivoimalla cGMP-riippuvaista proteinaasia, luo olosuhteet lukuisten kalium- ja kalsiumkanavien avautumiseen. Proteiineilla on erityisen tärkeä rooli - K-Ca-kanavilla. Näiden kaliumkanavien avautuminen johtaa sileiden lihasten rentoutumiseen, koska kaliumia ja kalsiumia vapautuu lihaksista repolarisaation aikana (vaikutuksen biovirran vaimeneminen). Typpioksidin pääasiallinen vaikutusmekanismi on K-Ca-kanavien aktivointi, joiden tiheys kalvoilla on erittäin korkea. Siksi NO:n nettovaikutus on aggregaatiota estävä, antikoagulantti ja verisuonia laajentava vaikutus. NO estää myös verisuonten sileän lihaksen kasvua ja kulkeutumista, estää tarttuvien molekyylien tuotantoa ja estää kouristuksen kehittymisen verisuonissa. Typpioksidi toimii välittäjäaineena, hermoimpulssien kääntäjänä, osallistuu muistimekanismeihin ja tarjoaa bakteereja tappavan vaikutuksen. Typpioksidin aktiivisuuden tärkein stimulaattori on leikkausjännitys. NO:n muodostuminen lisääntyy myös asetyylikoliinin, kiniinien, serotoniinin, katekoliamiinien jne. vaikutuksen alaisena. Intaktissa endoteelissä monilla verisuonia laajentavilla aineilla (histamiini, bradykiniini, asetyylikoliini jne.) on verisuonia laajentava vaikutus typpioksidin kautta. Erityisen voimakkaasti NO laajentaa aivosuonia. Jos endoteelin toiminta on heikentynyt, asetyylikoliini aiheuttaa joko heikentyneen tai vääristyneen reaktion. Siksi verisuonten reaktio asetyylikoliiniin on verisuonten endoteelin tilan indikaattori ja sitä käytetään sen toiminnallisen tilan testinä. Typpioksidi hapettuu helposti ja muuttuu peroksinitraatiksi - ONOO-. Tämä erittäin aktiivinen oksidatiivinen radikaali, joka edistää matalatiheyksisten lipidien hapettumista, omaa sytotoksisia ja immunogeenisiä vaikutuksia, vahingoittaa DNA:ta, aiheuttaa mutaatioita, estää entsyymitoimintoja ja voi tuhota solukalvoja. Peroksinitraattia muodostuu stressin, rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden ja vakavien vammojen aikana. Suuret ONOO-annokset - tehostavat vapaiden radikaalien hapettumistuotteiden haitallisia vaikutuksia. Typpioksidin tason lasku tapahtuu glukokortikoidien vaikutuksesta, jotka estävät typpioksidisyntaasin toimintaa. Angiotensiini II on NO:n tärkein antagonisti, joka edistää typpioksidin muuttumista peroksinitraatiksi. Näin ollen endoteelin tila määrittää typpioksidin (verihiutaleiden estoaine, antikoagulantti, vasodilataattori) ja peroksinitraatin välisen suhteen, mikä lisää oksidatiivisen stressin tasoa, mikä johtaa vakaviin seurauksiin.

Tällä hetkellä endoteelin toimintahäiriö ymmärretään- epätasapaino välittäjien välillä, jotka normaalisti varmistavat kaikkien endoteelistä riippuvien prosessien optimaalisen kulun.

Endoteelin toiminnallinen uudelleenjärjestely patologisten tekijöiden vaikutuksesta käy läpi useita vaiheita:
ensimmäinen vaihe - lisääntynyt endoteelisolujen synteettinen aktiivisuus
toinen vaihe on verisuonten sävyä säätelevien tekijöiden tasapainoisen erityksen rikkominen, hemostaasijärjestelmä ja solujen välisen vuorovaikutuksen prosesseja; tässä vaiheessa endoteelin luonnollinen estetoiminta häiriintyy ja sen läpäisevyys plasman eri komponenteille lisääntyy.
kolmas vaihe on endoteelin ehtyminen, johon liittyy solukuolema ja hidas endoteelin regeneraatioprosessi.

Niin kauan kuin endoteeli on ehjä, ei vaurioitunut, se syntetisoi pääasiassa antikoagulanttitekijöitä, jotka ovat myös verisuonia laajentavia tekijöitä. Nämä biologisesti aktiiviset aineet estävät sileän lihaksen kasvun - suonen seinämät eivät paksuunu, sen halkaisija ei muutu. Lisäksi endoteeli adsorboi lukuisia antikoagulantteja veriplasmasta. Antikoagulanttien ja verisuonia laajentavien aineiden yhdistelmä endoteelissä fysiologisissa olosuhteissa on perusta riittävälle verenkierrolle, erityisesti mikroverenkierron verisuonissa.

Verisuonten endoteelin vaurioituminen ja subendoteliaalisten kerrosten paljastaminen laukaisee aggregaatio- ja hyytymisreaktioita, jotka estävät verenhukan, aiheuttaa suonen kouristuksen, joka voi olla erittäin voimakas ja jota ei poistu suonen denervaatiolla. Pysäyttää verihiutaleiden muodostumista estävän aineen. Vahingoittavien aineiden lyhytaikaisella vaikutuksella endoteeli jatkaa suojaavan toiminnan suorittamista ja estää verenhukan. Mutta endoteelin pitkittyneen vaurion vuoksi monien tutkijoiden mukaan endoteelillä alkaa olla keskeinen rooli useiden systeemisten patologioiden (ateroskleroosi, verenpainetauti, aivohalvaukset, sydänkohtaukset, keuhkoverenpainetauti, sydämen vajaatoiminta, laajentuva kardiomyopatia, liikalihavuus) patogeneesissä. , hyperlipidemia, diabetes mellitus, hyperhomokysteinemia jne.). Tämä selittyy endoteelin osallistumisella reniini-angiotensiini- ja sympaattisten järjestelmien aktivaatioon, endoteelin aktiivisuuden siirtymisellä hapettimien, verisuonia supistavien aineiden, aggreganttien ja trombogeenisten tekijöiden synteesiin sekä endoteelin biologisen deaktivoinnin vähenemiseen. vaikuttavat aineet, jotka johtuvat joidenkin verisuonialueiden (erityisesti keuhkoissa) endoteelin vaurioitumisesta. Tätä edistävät sellaiset muuntuvat sydän- ja verisuonitautien riskitekijät, kuten tupakointi, hypokinesia, suolakuormitus, erilaiset myrkytykset, hiilihydraatti-, rasva-, proteiiniaineenvaihduntahäiriöt, infektiot jne.

Lääkärit kohtaavat pääsääntöisesti potilaita, joilla endoteelin toimintahäiriön seurauksista on tullut jo sydän- ja verisuonitautien oireita. Järkevällä hoidolla tulee pyrkiä poistamaan nämä oireet (endoteelin toimintahäiriön kliinisiä ilmenemismuotoja voivat olla vasospasmi ja tromboosi). Endoteelin toimintahäiriön hoito tähtää laajentavan verisuonivasteen palauttamiseen.

Lääkkeet, jotka voivat vaikuttaa endoteelin toimintaan, voidaan jakaa neljään pääluokkaan:
korvaa luonnollisia projektiivisia endoteeliaineita- PGI2:n stabiilit analogit, nitrovasodilataattorit, r-tPA
endoteelia supistavien tekijöiden estäjät tai antagonistit- angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjät, angiotensiini II -reseptorin salpaajat, TxA2-syntetaasin estäjät ja TxP2-reseptorin salpaajat
sytoprotektiiviset aineet: vapaiden radikaalien sieppaajat superoksididismutaasi ja probukoli, vapaiden radikaalien tuotannon lazaroidin estäjä
lipidejä alentavat lääkkeet

Äskettäin asennettu magnesiumin tärkeä rooli endoteelin toimintahäiriön kehittymisessä. Se näytettiin magnesiumvalmisteiden antaminen voi parantaa merkittävästi (melkein 3,5 kertaa enemmän kuin lumelääke) endoteelistä riippuvaa brakiaalivaltimon laajentumista 6 kuukauden jälkeen. Samalla paljastettiin myös suora lineaarinen korrelaatio - suhde endoteeliriippuvaisen verisuonten laajenemisen asteen ja solunsisäisen magnesiumin pitoisuuden välillä. Yksi mahdollisista mekanismeista, joka selittää magnesiumin suotuisan vaikutuksen endoteelin toimintaan, voi olla sen antiaterogeeninen potentiaali.

1. Sivuston yleisten ehtojen tila
   1. Verkkosivuston yleiset ehdot eivät vaikuta minkään Emirates Shipping Linen kanssa solmitun kuljetussopimuksen ehtoihin tai ole osa niitä.
2. Verkkosivuston käyttö
   1. Nämä ehdot koskevat vain niitä verkkosivuston osia, jotka eivät vaadi digitaalista varmennetta tai muuta turvalaitetta tai toimenpidettä pääsyyn; viittaukset "verkkosivustoon" tässä on tulkittava vastaavasti.
   2. Tämän verkkosivuston tarjoaa Emirates Shipping Line DMCEST ("Emirates Shipping Lines"). Kuka tahansa osapuoli, joka käyttää tai selaa tätä verkkosivustoa tai lataa tai käyttää mitä tahansa tietoa, dataa, tekstiä, kuvia, videoita tai ääntä tai mitä tahansa muuta materiaalia, joka on saatavilla Emirates Shipping Linesilta verkkosivuston kautta tai luotu, lähetetty tai ladattu verkkosivustolle ("Sisältö") tai muuten Palvelujen tai toimintojen ("Palvelut") pyytäminen, käyttäminen tai vastaanottaminen verkkosivuston kautta ("Käyttäjä") voi tehdä niin vain seuraavien ehtojen mukaisesti ja (2) mahdollisten lisäohjeiden, ehtojen tai ehtojen mukaisesti. verkkosivustolla, joka koskee tiettyä Käyttäjän käyttämää Sisältöä tai Palveluita (sellaiset lisäohjeet, ehdot ja ehdot ovat etusijalla alla oleviin ehtoihin nähden mahdollisen ristiriidan osalta), joihin viitataan yhdessä "Yleiset verkkosivuston ehdot". Pääsy tälle verkkosivustolle tai mille tahansa sen kautta saataville sisällölle tai palveluille katsotaan käyttäjän hyväksyvän verkkosivuston yleiset ehdot ja hyväksyneen ne.
   3. Jos käyttäjä käyttää verkkosivustoa tai vastaanottaa tai käyttää Sisältöä tai Palveluita minkä tahansa muun osapuolen (mukaan lukien yhtiökokouksen) puolesta, myös kyseinen osapuoli on sitoutunut verkkosivuston yleisiin ehtoihin ikään kuin kyseinen osapuoli olisi käyttäjä. Käyttäjä takaa ja vakuuttaa, että hän on valtuuttamansa tämän osapuolen sitoutumaan verkkosivuston yleisiin ehtoihin.
3. Virheet
   1. Line pyrkii kohtuullisin keinoin varmistamaan, että Sisältö kuvastaa tarkasti joko (1) Emirates Shipping Linen tietojärjestelmissä säilytettävien Emirates Shipping Linen tietueiden asianmukaista osaa tai (2) muulta osapuolelta kuin Emirates Shipping Linen saatuja tietoja. Emirates Shipping Line ei takaa, että Sisältö on tarkkaa, riittävää, virheetöntä, täydellistä tai ajan tasalla silloin, kun sitä käytetään. Käyttäjän tulee tehdä lisätiedusteluja varmistaakseen sisällön tarkkuuden ja täydellisyyden ennen kuin hän luottaa siihen. Tietty Sisältö voidaan merkitä vain suuntaa-antavaksi, jolloin Emirates Shipping Line ei anna minkäänlaisia ​​takuita sen laadusta, tarkkuudesta, täydellisyydestä tai aikatauluista.
   2. Lukuun ottamatta verkkosivuston yleisissä ehdoissa mainittuja tapauksia, Emirates Shipping Line ei ole millään tavalla vastuussa minkään oletetun takuun, ehdon tai ehdon rikkomisesta, joka saattaisi muuten olla voimassa, mukaan lukien (rajoituksetta) liittyen toimintaan, laatuun tai sopivuuteen tarkoitukseen. verkkosivusto tai mikä tahansa Sisältö, Käyttäjämateriaali tai Palvelu tai kohtuullisen taidon ja huolellisuuden käyttäminen.
   3. Käyttäjä on vastuussa käyttäjän aineiston oikeellisuudesta ja täydellisyydestä. Käyttäjän tulee varmistaa, että Käyttäjämateriaalit eivät loukkaa minkään kolmannen osapuolen immateriaalioikeuksia tai muita oikeuksia eivätkä ole kunniaa loukkaavia, laittomia, moraalittomia tai muutoin todennäköisesti loukkaavat tai loukkaavat mitä tahansa oikeutta tai vaatimusta tai aiheuta vahingonkorvausvaatimuksia tai kolmannen osapuolen aiheuttamia vahinkoja. Käyttäjän tulee korvata ja pitää Emirates Shipping Linen ja sen tytäryhtiöitä, yhteistyökumppaneita ja edustajia kaikista vaatimuksista, menetyksistä, toimista, menettelyistä, vahingoista tai muista vastuista (mukaan lukien vahingot tai korvaukset, jotka Emirates Shipping Linen on maksanut vaarantaakseen tai ratkaistakseen vaatimuksen) vastaan. ja kaikki oikeudenkäyntikulut tai muut kulut, jotka Emirates Shipping Linen tai sen tytäryhtiöille ja kumppaneille aiheutuu käyttäjän tämän kohdan 4.3 mukaisten velvoitteidensa todellisen tai mahdollisen rikkomisen seurauksena.
4. Tekijänoikeudet/muut oikeudet
   1. Kaikkien tekijänoikeuksien, tietokantaoikeuksien, patenttien, tavaramerkkien tai palvelumerkkien, tuotenimien tai mallioikeuksien (rekisteröityjen tai rekisteröimättömien), liikesalaisuuksien ja luottamuksellisten tietojen omistusoikeus ja kaikki vastaavat oikeudet, jotka ovat olemassa millä tahansa alueella nyt tai tulevaisuudessa ("Immateriaalioikeudet" ” ) ja vastaavat oikeudet ja edut kaikkiin verkkotunnuksiin, tavaramerkkeihin, logoihin, verkkosivustolla ja kaikessa sisällössä esiintyviin brändeihin tai muuten liittyvät verkkosivuston rakenteeseen ja Emirates Shipping Linen verkkosivuston kautta tarjoamiin palveluihin, kuuluvat Emiratesille. Shipping Line tai sen lisenssinantajat.
   2. Käyttäjä voi käyttää tätä verkkosivustoa ja sen kautta saatavilla olevaa sisältöä ja palveluita vain sellaisiin tarkoituksiin, jotka kohtuudella odotettavissa tällä sivustolla tai joita voidaan kohtuudella odottaa hänen suhteensa Emirates Shipping Linen kanssa ja minkä tahansa menettelyn mukaisesti. voimassa oleva aika verkkosivuilla. Käyttäjä ei saa käyttää verkkosivuston alueita, joille pääsy on ilmoitettu rajoitetuksi, ellei käyttäjä ole hankkinut asianmukaista valtuutusta ja mitä tahansa asiaankuuluvaa käyttölaitetta (kuten digitaalista sertifikaattia) Emirates Shipping Linen. Käyttäjä ei saa: (1) käyttää tai sallia kenenkään muun osapuolen käyttää kaikkea tai osaa verkkosivustosta, sisällöstä tai palveluista toimiin, jotka rikkovat asiaankuuluvia lakeja, loukkaavat minkään kolmannen osapuolen oikeuksia tai sovellettavia standardeja, sisältöä. vaatimukset tai koodit; (2) lähettää, ladata, tallentaa väliaikaisesti (jos tällainen ominaisuus tarjotaan) tai välittää sen kautta mitä tahansa tietoa, materiaalia tai sisältöä, joka saattaa olla laitonta, uhkaavaa, loukkaavaa, kunniaa loukkaavaa, säädytöntä tai saattaa rohkaista toimintaan. , mautonta, syrjivää, pornografista, hävytöntä tai sopimatonta; (3) käyttää verkkosivustoa "liekki"- tai "roskaposti"-sähköpostien lähettämiseen tai lähettämiseen.
   3. Käyttäjä sitoutuu luopumaan kaikista moraalisista oikeuksistaan ​​mitä tahansa tietoa, dataa tai muuta sisältöä tai materiaalia, jonka Käyttäjä on lähettänyt tai lataanut verkkosivustolle ("Käyttäjän materiaalit"). Käyttäjä antaa täten peruuttamattomasti luvan Emirates Shipping Linen ja sen lisenssinhaltijoille käyttää mitä tahansa Käyttäjämateriaalia kaikkiin kohtuullisiin liiketoimintatarkoituksiin, mukaan lukien rajoituksetta kopioiminen, muuttaminen, sisällyttäminen muuhun materiaaliin, julkaiseminen tai muutoin kolmansille osapuolille toimittaminen (ja sallimalla kyseisten kolmansien osapuolten käyttää ja alilisensoida Käyttäjämateriaalit) kaikkialla maailmassa tällaisia ​​Käyttäjämateriaaleja. Käyttäjä sitoutuu ryhtymään kaikkiin toimenpiteisiin (mukaan lukien mahdollisten lisäasiakirjojen täyttäminen), joita saatetaan vaatia millä tahansa lainkäyttöalueella tämän lausekkeen toteuttamiseksi.
   4. Emirates Shipping Line ei takaa tai takaa, että Käyttäjän tai minkään muun osapuolen verkkosivuston kautta saatavan Sisällön tai Palvelujen käyttö ei loukkaa kolmansien osapuolten oikeuksia.
5. hyperlinkkejä
   1. Sivusto voi sisältää tiettyjä linkkejä tai viittauksia kolmansien osapuolien ylläpitämille verkkosivustoille. Emirates Shipping Line ei anna minkäänlaisia ​​takuita tai esityksiä kolmannen osapuolen verkkosivustoista, joille käyttäjä voi päästä tämän verkkosivuston kautta tai jota käyttäjä voi käyttää tai käyttää mahdollistaakseen pääsyn tälle verkkosivustolle ja mille tahansa sen sisällölle tai palveluille. Jokainen tällainen verkkosivusto on täysin erillinen ja riippumaton tästä verkkosivustosta, eikä Emirates Shipping Line -yhtiöllä ole minkäänlaista määräysvaltaa tällaisen verkkosivuston sisältöön tai toimintaan. Emirates Shipping Line ei tue minkään kolmannen osapuolen verkkosivustoa eikä ota mitään vastuuta tällaisen verkkosivuston olemassaolosta, toiminnasta, sisällöstä tai käytöstä.
   2. Käyttäjä voi sijoittaa hyperlinkkejä tämän verkkosivuston mille tahansa rajoittamattomalle alueelle edellyttäen, että käyttäjä noudattaa seuraavia ehtoja tai mitä tahansa muita verkkosivustolla ajoittain julkaistuja ehtoja. Käyttäjä: (1) saa linkittää, mutta ei, ellei Emirates Shipping Linen etukäteen ole antanut kirjallista lupaa, kopioida millään tavalla mitä tahansa verkkosivustolla näkyvää sisältöä; (2) ei saa luoda reunusympäristöä tai selainta sisällön ympärille tai muuten kehystää sitä tai luoda vaikutelmaa, että Sisältö on toimitettu tai sen omistaa jokin muu osapuoli kuin Emirates Shipping Line; (3) ei saa esittää harhaanjohtavia tai vääriä tietoja Emirates Shipping Linen, sen palveluista tai sisällöstä; (4) ei saa antaa vääriä tietoja Emirates Shipping Linen suhteesta linkittävän käyttäjän (tai kolmannen osapuolen) kanssa; (6) ei saa antaa mitään viitteitä tai johtopäätöksiä siitä, että Emirates Shipping Line hyväksyy linkittävän Käyttäjän tai sen palvelut (tai kolmannen osapuolen); (6) ei saa käyttää tai jäljentää Emirates Shipping Linen logoa, tavaramerkkejä tai nimeä; (7) ei saa tarjota tai näyttää sisältöä, joka voidaan tulkita säädyttömäksi, herjaavaksi, herjaavaksi, vastenmieliseksi, loukkaavaksi, syrjiväksi, pornografiseksi tai millään muulla tavalla sopimattomaksi; (8) ei saa näyttää tai tarjota materiaalia, sisältöä tai mitään muuta, joka saattaisi rikkoa minkään lainkäyttöalueen lakeja tai loukata immateriaalioikeuksia; ja (9) on ilmoitettava selvästi, että Emirates Shipping Linen verkkosivustoa ylläpitää Emirates Shipping Line eikä se ole linkitetyn verkkosivuston hallinnassa tai muuten liity siihen tai liity siihen, ja että Emirates Shipping Linen ehtoja sovelletaan kaikkeen Emirates Shipping Line -verkkosivusto.
   3. Käyttäjän on pyynnöstä välittömästi poistettava kaikki linkit, jotka on sijoitettu tälle verkkosivustolle tai mille tahansa alueelle. Käyttäjä ei saa antaa minkään kolmannen osapuolen tietojen kerääjälle pääsyä tai hakea tietoja tältä verkkosivustolta Käyttäjän puolesta. Käyttäjä ei saa millään tavalla käyttää ohjelmia, komentosarjoja, makroja tai vastaavia materiaaleja mitä tahansa verkkosivuston osaa vastaan ​​tai siihen liittyen, koska ne voivat vaarantaa, vaarantaa tai haitata verkkosivuston vakautta ja toimintaa tai loukata sivustoon liittyviä oikeuksia. verkkosivustolla tai siinä näkyvällä materiaalilla.
6. Turvallisuus
   1. Käyttäjä sitoutuu noudattamaan kaikkia kohtuullisia ohjeita, joita Emirates Shipping Linen voi antaa verkkosivuston turvallisuudesta.
   2. Käyttäjän on varmistettava, että hän ei tee mitään verkkosivustolle, sisällölle tai palveluille pääsyn tai käytön aikana tai sen jälkeen, mikä saattaisi johtaa verkkosivuston tai Emirates Shipping Linen tai kenenkään muun palvelun käyttäjien turvallisuuteen. verkkosivusto tai Emirates Shipping Linen asiakkaat tai osakkuus- tai tytäryhtiöt vaarantuvat.
   3. Sekä Käyttäjän että Emirates Shipping Line -yhtiön on kumpikin ryhdyttävä kaikkiin kohtuullisiin varotoimiin varmistaakseen, että tietokonevirukset tai muut tuhoisat tai häiritsevät komponentit eivät vaikuta verkkosivuston ja sen omien järjestelmien kautta tapahtuvaan viestintään, ja varmistaakseen, ettei tällaisia ​​komponentteja lähetetä Emirates Shippingille tai sen kautta. Linja tai verkkosivusto.
7. Vastuu
   1. Emirates Shipping Linen, sen tytäryhtiöiden, työkumppaneiden ja edustajien täydellinen vastuu Käyttäjää ja kaikkia Käyttäjän puolesta toimivaa henkilöä kohtaan riippumatta siitä, mikä johtuu verkkosivuston yleisistä ehdoista ja/tai verkkosivustosta, palveluista tai sisällöstä tai liittyy niihin (mukaan lukien suhteessa niihin). laiminlyönnistä) ei saa yhteensä minkään vaateen tai samasta syystä johtuvien toisiinsa liittyvien vaateiden sarjan osalta ylittää minkään kalenterivuoden aikana 600 USD (Viisisada Yhdysvaltain dollaria).
   2. Käyttäjän on varmistettava, että Emirates Shipping Linen, sen tytäryhtiöitä, kumppaneita tai edustajia vastaan ​​ei nosteta vaatimuksia, jotka ylittävät kohdassa 7.1 asetetun vastuun kokonaisrajan.
   3. Käyttäjää kehotetaan hankkimaan, mikäli hän katsoo aiheelliseksi, vakuutusturvan omalla kustannuksellaan, erityisesti vahinkojen varalta, jotka ylittävät kohdassa 7.1 mainitut määrät.
   4. Mikään yleisissä verkkosivuston ehdoissa ei sulje pois vastuuta kuolemasta tai henkilövahingosta, joka johtuu Emirates Shipping Linen laiminlyönnistä tai petoksesta.
   5. Emirates Shipping Line, sen tytäryhtiöt, yhteistyökumppanit ja edustajat eivät ole millään tavalla vastuussa Sisällön, Palvelujen tai verkkosivuston käytöstä, riippumatta siitä, mitä verkkosivuston yleisissä ehdoissa mainitaan.
8. Sekalaista
   1. Tämän verkkosivuston tai Sisällön tai Palveluiden käyttöön voidaan soveltaa tiettyjä lakisääteisiä vaatimuksia tietyillä lainkäyttöalueilla. Käyttäjä saa käyttää tai käyttää verkkosivustoa, sisältöä tai palveluita vain siinä määrin kuin tällainen pääsy tai käyttö on sallittua sillä lainkäyttöalueella, jolla hän käyttää tai käyttää verkkosivustoa, sisältöä tai palveluita.
   2. Emirates Shipping Line ei ole vastuussa mistään menetyksistä (mukaan lukien rajoituksetta voiton menetys), vahingoista, viivästyksistä tai epäonnistumisista sen yleiseen verkkosivustoon liittyvissä velvollisuuksissaan, jotka aiheutuvat kokonaan tai osittain minkään valtion tai valtion viraston toiminnasta. , luonnollinen tapahtuma, laki tai määräys (tai mikä tahansa muutos niiden tulkinnassa), kielto, valuuttarajoitus, sanktio, valuuttasääntely, työtaistelu (riippumatta siitä, onko osallisena sen henkilökuntaa tai ei), sota, terroristitoiminta, laitevika, virtakatkos tai jotain muuta, joka ei ole sen kohtuullisen hallinnan ulkopuolella.
   3. Verkkosivuston yleiset ehdot korvaavat kaikki aiemmat sopimukset, yhteydenotot, esitykset ja keskustelut osapuolten välillä, jotka liittyvät verkkosivustoon. Millään osapuolella ei ole oikeutta nostaa kanne Emirates Shipping Linea vastaan, joka johtuu aikaisemmasta verkkosivustoa koskevasta sopimuksesta, viestinnästä, edustuksesta ja keskustelusta (paitsi vilpillisen harhaanjohtamisen tapauksessa), eikä kumpikaan osapuoli ole luottanut mihinkään ehtoihin, takuisiin tai esityksiin. tai muut kuin verkkosivuston yleisissä ehdoissa nimenomaisesti mainitut ehdot. Mikään verkkosivuston yleisten ehtojen muuttaminen tai luopuminen ei sido Emirates Shipping Linenä, ellei se ole kirjallinen ja Emirates Shipping Linen valtuutetun edustajan suostumus.
   4. Yleisten verkkosivuston ehtojen viittaukset "kirjalliseen" tai "kirjalliseen" sisältävät viestinnän sähköpostitse tai muussa sähköisessä muodossa. Yleisten verkkosivuston ehtojen viittaukset yksikköön sisältävät monikon ja päinvastoin.
   5. Kukin yleisten verkkosivuston ehtojen määräyksistä on erotettavissa muista, ja jos yksi tai useampi ehdoista tulee mitättömäksi, laittomaksi tai täytäntöönpanokelvottomaksi, se ei vaikuta muihin ehtoihin millään tavalla.
   6. Emirates Shipping Linen verkkosivuston yleisten ehtojen mukaisia ​​oikeuksia voidaan käyttää niin usein kuin on tarpeen, ja ne ovat kumulatiivisia eivätkä sulje pois sen oikeuksia minkään sovellettavan lain nojalla. Minkään tällaisen oikeuden käyttämisen tai käyttämättä jättämisen viivästyminen ei tarkoita tästä oikeudesta luopumista.
   7. Käyttäjä ei saa luovuttaa, jakaa tai muutoin siirtää mitään oikeuksia tai etuja yleisten verkkosivuston ehtojen mukaisesti ilman Emirates Shipping Linen etukäteen antamaa kirjallista suostumusta.
   8. Lausekkeen 1 mukaisesti Emirates Shipping Line voi milloin tahansa ja ilman erillistä ilmoitusta tai vastuuta muuttaa, keskeyttää, parantaa tai poistaa Sisältöä tai mitä tahansa palvelua, joka on saatavilla verkkosivuston tai yleisten verkkosivuston ehtojen kautta.
   9. Emirates Shipping Line voi auttaa tai tehdä yhteistyötä minkä tahansa lainkäyttöalueen viranomaisille liittyen mihin tahansa käyttäjään tai verkkosivuston, sisällön tai palvelujen käyttöön liittyvien henkilökohtaisten tai muiden tietojen paljastamiseen tai pyyntöön.
   10. Emirates Shipping Linen tytäryhtiöt, yhteistyökumppanit ja edustajat ("Relevantit kolmannet osapuolet") hyötyvät kaikista yleisten verkkosivuston ehtojen määräyksistä, jotka on ilmaistu heidän hyödykseen, sekä laki- ja toimivaltalausekkeesta. Liittyessään yleisiin verkkosivuston ehtoihin Emirates Shipping Line tekee niin (tällaisten määräysten laajuudessa) ei vain omasta puolestaan ​​vaan myös tällaisten henkilöiden edustajana ja edunvalvojana
   11. Siltä osin kuin lauseke 8.10 ei ole tehokas antamaan tällaista etua millekään merkitykselliselle kolmannelle osapuolelle, kyseinen kolmas osapuoli voi panna tällaiset määräykset täytäntöön omissa nimissään Contracts (Rights of Third Parties) Act 1999 -lain mukaisesti. Verkkosivuston yleiset ehdot voivat olla muutettu tai peruutettu sopimuksen perusteella tai ehtojensa mukaisesti ilman minkään asiaankuuluvan kolmannen osapuolen suostumusta.
   12. Verkkosivuston yleiset ehdot ovat Englannin lain alaisia, ja kaikki verkkosivustosta johtuvat tai siihen liittyvät kiistat, vaatimukset, rakentamis- tai tulkintakysymykset, mukaan lukien yleiset verkkosivuston ehdot, ovat englantilaisten tuomioistuinten yksinomaisen lainkäyttövallan alaisia.