Диабетическая полинейропатия и окислительный стресс патогенез. Диабетическая полинейропатия (этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение)

Л.А. Дзяк, О.А. Зозуля, Днепропетровская государственная медицинская академия

Диабетическая полинейропатия - болезнь, характеризующаяся прогрессирующей гибелью нервных волокон, что приводит к потере чувствительности и развитию язв стопы (ВОЗ). Она выступает одним из самых частых осложнений сахарного диабета, приводящим к целому ряду снижающих работоспособность и угрожающих жизни больных состояний.

Сахарный диабет в настоящее время приравнивается к "неинфекционной эпидемии XXI века" в связи с его огромной распространенностью (более 190 млн человек в мире), а также с самой ранней из всех хронических заболеваний инвалидизацией больных и высокой смертностью. По летальности СД занимает 3-е место после сердечно-сосудистой патологии и онкологических заболеваний, забирая ежегодно более 300 тысяч жизней. В развитых европейских странах распространенность сахарного диабета составляет 4-6 % в общей популяции, а среди лиц с факторами риска и у пожилых достигает 30 %. К 2025 году ВОЗ предсказывает увеличение числа больных СД на 41 % (до 72 млн человек) в развитых странах, а в развивающихся - на 170 %. В Украине в 2007 г. число больных СД составляло 1 048 375 человек .

В основе патогенеза сахарного диабета лежит токсическое действие гипергликемии, развивающейся вследствие дефицита секреции инсулина или дефекта его действия либо их сочетания. Это нашло отражение в классификации СД, предложенной Американской диабетической ассоциацией (2003), учитывающей степень нарушения уровня глюкозы натощак. Согласно данной классификации, выделяют 4 клинических типа СД :

Тип I - возникает вследствие гибели β-клеток поджелудочной железы и, как правило, приводит к абсолютной инсулиновой недостаточности.

Тип II - возникает вследствие прогрессирующего дефекта секреции инсулина, основанного на инсулинорезистентности.

Другие специфические типы СД, обусловленные различными причинами (генетическими дефектами функции β-клеток, действием инсулина, экзокринной патологией поджелудочной железы и т.д.).

Гестационный СД (диагностированный во время беременности).

Агрессивное действие гипергликемии приводит к развитию диабетической ангиопатии. Она распространяется как на мелкие сосуды (микроангиопатия), так и на сосуды среднего и крупного калибра (макроангиопатия). Изменения в крупных сосудах не имеют специфических отличий от раннего и распространенного атеросклероза, тогда как диабетическая микроангиопатия является специфическим системным микроваскулитом. В механизмах формирования ее наиболее важны:

гипергликемия, или прямая глюкозотоксичность, - пусковой механизм, активирующий фермент протеинкиназу С (ПК-С). Последний в норме регулирует сосудистую проницаемость, контрактильность, процессы пролиферации клеток, синтез веществ базальной мембраной сосудов, активность тканевых факторов роста;

генетические факторы.

Гиперактивация ПК-С повышает тонус сосудистой стенки, агрегацию форменных элементов крови, вызывает активацию тканевых факторов роста, утолщает базальную мембрану сосудов. Морфологически она проявляется утолщением базальной мембраны капилляров, пролиферацией и гипертрофией эндотелия, отложением в стенке сосудов гликопротеидных ПАС-положительных веществ, уменьшением числа или полным исчезновением перицитов (муральных клеток или клеток мезангиума), которым приписывают способность регулировать тонус сосудов и толщину базальной мембраны. Это ведет к расширению просвета капилляров, стазу клеток крови в них, изменению проницаемости мембраны сосудов.

Токсическое влияние высоких концентраций глюкозы может реализовываться и другими путями, в частности активацией процессов гликозилирования белков (неферментативное присоединение молекул глюкозы к аминогруппам белков). Гликозилирование повреждает структурные белковые компоненты клеточных мембран, белки системы циркуляции, что приводит к нарушению метаболических, транспортных и других витальных процессов в организме .

Наиболее известным гликозилированным белком является гемоглобин НbА1, уровень которого отражает степень затруднения отдачи кислорода в тканевом капилляре, подтверждая снижение скорости реакции деоксигенации НbО2 или наличие тканевой гипоксии. На фоне диабетической микроангиопатии повышенное содержание липидов в сыворотке крови, сопутствующее СД, может не только изменять скорость диссоциации НbО2, но и снижать проницаемость мембраны эритроцита для О2 вследствие ее обволакивания и образования на ней так называемой липидной сетки. Гиперлипидемия затрудняет диффузию молекул О2 через плазму за счет увеличения в последней грубодисперсных белково-жировых макрочастиц . Белково-липидная ультрапленка на внутренней поверхности капилляров усугубляет нарушения транскапиллярной диффузии О2 к тканям. Одновременно гиперлипидемия увеличивает свертываемость крови, агрегацию эритроцитов, уменьшает их деформируемость и проницаемость для О2. В совокупности это уменьшает доставку О2 к тканям. Вместе с тем увеличение количества свободных жирных кислот в крови в сочетании с нарушениями углеводного обмена влечет за собой их повышенную утилизацию миокардом и другими тканями, что значительно увеличивает потребность организма в О2. Так, использование жирных кислот и аминокислот в качестве энергетического субстрата увеличивает потребление О2 на 20-25 % (J. Ditzel, 1976) . Таким образом, интенсификация гликолиза в мышечной, нервной и других тканях приводит к использованию в качестве источника энергии липидов и аминокислот, для полного катаболизма которых требуется больше О2, - "гипоксический" круг замыкается.

Токсические эффекты высоких концентраций глюкозы заключаются также в ее способности образовывать кетоальдегиды свободных радикалов, при наличии металлов с переменной валентностью, что при повышенной скорости их образования приводит к развитию окислительного или метаболического стресса . Под окислительным стрессом понимают нарушение в организме баланса между прооксидантами и компонентами системы антиоксидантной защиты. Он сопровождается дефицитом инсулина и/или инсулинорезистентностью различной степени выраженности и может быть следствием различных механизмов:

повышенного образования реактивных оксидантов за счет окисления углеводов, углеводно-белковых комплексов, а также жирных кислот, возникающих в результате аутоокисления;

снижения активности антиоксидантной системы, представленной глутатионом, глутатионпероксидазой, каталазой, супероксиддисмутазой, витаминами К, Е, С, α-липоевой кислотой и др. (таурин, каротин, мочевая кислота и коэнзим Q10);

нарушения ферментов полиолового обмена глюкозы, митохондриального окисления, обмена простагландинов и лейкотриенов, снижения активности глиоксалазы;

нарушения концентрации или обмена ионов некоторых металлов.

Недостаточная активность антиоксидантных ферментов при СД определяется генетическими факторами, что подтверждается изучением полиморфизма генов таких ферментов антиоксидантной системы организма, как каталаза (при диабетической ретинопатии) и супероксиддисмутаза (при диабетической полинейропатии) . Ишемия, гипоксия и псевдогипоксия тканей, наблюдаемые при сахарном диабете, являются дополнительными факторами, повышающими образование реактивных оксидантов в различных органах и тканях.

Свободнорадикальное окисление липидов сопровождает многие жизненно важные процессы в организме: от регуляции активности внутриклеточных ферментов до регуляции сердечно-сосудистой системы, внешнего дыхания, нервной регуляции сократительной функции желудка, капилляров, скорости апоптоза и экспрессии различных генов, ответственных как за синтез белков, необходимых для нормальных физиологических процессов, так и участвующих в патологических изменениях структур тканей и органов.

Следующим путем реализации токсического действия глюкозы является активация ее превращения в сорбитол. Поступление глюкозы в головной мозг, эндотелий сосудов, хрусталик, сетчатку, клетки клубочков почек является инсулинонезависимым процессом. При гипергликемии содержание глюкозы в этих тканях резко повышается, что способствует активации внутриклеточного фермента - альдозоредуктазы. Последняя катализирует превращение глюкозы в сорбитол, преобразующийся во фруктозу под влиянием сорбитолдегидрогеназы. Накопление в клетках и сорбитола, и фруктозы повышает осмолярность цитоплазмы клеток, что ведет к их отеку и деструкции. Нарушение проницаемости клеточной мембраны у больных СД усугубляет нарушение поступления глюкозы в клетку ("голод среди изобилия") и усиливает энергодефицит ("гипоксия без гипоксемии").

Таким образом, формирование микро- и макроангиопатий при СД определяет прогноз в отношении продолжительности и качества жизни больных, подтверждая мысль о том, что "начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается как сосудистая патология" . Одним из наиболее частых осложнений СД выступает диабетическая полинейропатия, которая развивается в результате поражения эндоневральных сосудов. Последнее подтверждается наличием взаимосвязи между толщиной мембраны этих сосудов и плотностью нервных волокон в периферическом нерве .

Диабетическая нейропатия (ДН) является следствием распространенного поражения нейронов и их отростков в центральной и периферической нервной системе. Прогрессирующая гибель нейронов часто необратима в силу нарушения процессов регенерации при СД. Так, при гистологическом исследовании биоптатов тканей обнаруживаются признаки поражения всех отделов периферической нервной системы: уменьшение числа аксонов в стволах периферических нервов (с преобладанием дефектов в дистальных отделах нейронов), уменьшение количества клеток в спинномозговых ганглиях и передних рогах спинного мозга, появление очагов сегментарной демиелинизации и ремиелинизации первичного и обусловленного аксональной дегенерацией характера, дегенеративные изменения в клетках симпатических ганглиев и вегетативных нервов. Обычно при этом происходит дегенерация как миелина, так и осевых цилиндров, распространяющаяся от дистальных к проксимальным отделам. Важно отметить, что аксональная дегенерация, как и валлеровское перерождение, вызывают мышечную атрофию и денервационные изменения при миографии, в отличие от чисто демиелинизирующих поражений. Исследования ультраструктуры нервного ствола выявили более или менее специфические изменения в цитоплазме и аксоплазме шванновских клеток - накопление таких продуктов, как амилоид, сульфатид, галактоцереброзид и церамид. Характерны изменения сосудов и соединительнотканных образований нервных стволов в виде пролиферации и гипертрофии эндотелиальных клеток, истончения и удвоения базальной мембраны капилляров, увеличения числа запустевающих капилляров (количество которых коррелирует с тяжестью ДН), уменьшения плотности эндоневрального капиллярного русла с наличием множества агрегатов форменных элементов крови, увеличения интерфасцикулярных пространств и отложений коллагена.

К факторам риска развития диабетической полинейропатии исследование DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) относит: длительность заболевания, степень гипергликемии, возраст пациента, мужской пол, высокий рост. Исследования DCCT и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) показали, что имеется четкая корреляция между гипергликемией и диабетическими осложнениями. Частота поражений нервной системы при СД коррелирует с длительностью и степенью тяжести заболевания, возрастом больных. Большинство известных метаболических и сосудистых механизмов развития патологии при поздних осложнениях СД объединены их зависимостью от включения в патологический процесс гиперпродукции супероксида в митохондриях.

Классификация диабетической нейропатии затруднена, так как часто имеется сочетание нескольких синдромов. Ряд авторов классифицирует диабетическую нейропатию в зависимости от преимущественного вовлечения в процесс спинномозговых нервов (периферическая нейропатия) и/или вегетативной нервной системы (автономная нейропатия). Другие авторы используют посиндромную классификацию, согласно которой выделяются:

Синдром периферической (двусторонней) нейропатии: преимущественное поражение чувствительных нервов; преимущественное поражение двигательных нервов; комбинированное поражение чувствительных, двигательных и вегетативных нервов.

Синдром проксимальной (симметричной или асимметричной) нейропатии двигательных нервов:

• черепных или краниальных;

  периферических.

Синдром полирадикуло- и плексопатии.

Синдром автономной (вегетативной) нейропатии.

Ее преимущество в том, что при наличии современных методов исследования изменения в нервной системе можно выявить еще до появления жалоб больного и клинических проявлений.

М.И. Балаболкин (1998) предложил классификацию диабетической нейропатии , широко применяемую в России, согласно которой выделяются:

I. Субклиническая стадия нейропатии.

А. Нарушенные электродиагностические тесты; снижение проводимости нервного импульса чувствительных и двигательных периферических нервов, снижение амплитуды нервно-мышечных индуцированных потенциалов.

Б. Нарушенные чувствительные тесты: вибрационный, тактильный, тепловая и холодовая пробы.

В. Нарушенные функциональные тесты автономной нервной системы: нарушение функции синусового узла и ритма сердца, изменение потоотделения и зрачкового рефлекса.

II. Клиническая стадия нейропатии.

А. Центральная: энцефалопатия, миелопатия.

Б. Периферическая диффузная нейропатия.

Дистальная симметричная сенсорно-двигательная полинейропатия.

Первичная нейропатия мелких нервных волокон.

Первичная нейропатия крупных нервных стволов (больших волокон).

Смешанная.

Проксимальная амиотрофия.

В. Диффузная автономная нейропатия.

Нарушенный зрачковый рефлекс.

Нарушение потоотделения.

Автономная нейропатия мочеполовой системы: "нервный мочевой пузырь" - дисфункция мочевого пузыря и половая дисфункция.

Автономная нейропатия желудочно-кишечного тракта: атония желудка, атония желчного пузыря, диарея.

Автономная нейропатия сердечно-сосудистой системы.

Бессимптомная гипогликемия.

Г. Локальная нейропатия.

Мононейропатия.

Множественная мононейропатия.

Плексопатия.

Радикулопатия.

Д. Нейропатия черепных (краниальных) нервов:

I пара - обонятельный нерв;

II пара - зрительный нерв;

группа глазодвигательных нервов: III, IV, VI пары;

V пара - тройничный нерв;

VII и VIII пары - лицевой нерв;

IX и X пары - языкоглоточный и блуждающий нервы.

В Европе используется классификация P.K. Thomas (1997), согласно которой выделяют следующие формы диабетической нейропатии:

гипергликемическая нейропатия;

генерализованные нейропатии:

• сенсомоторная;

  острая болевая сенсорная;

  автономная;

  острая моторная;

фокальные и мультифокальные нейропатии:

• краниальная и конечностей;

  тораколюмбальная;

  проксимальная;

сочетание с ХВДП;

гипогликемическая нейропатия.

Классификация диабетической нейропатии (С.В. Котов и соавт., 2000)

Периферическая нейропатия

Симметричная, преимущественно сенсорная и дистальная полинейропатия.

Асимметричная, преимущественно моторная и чаще всего проксимальная нейропатия.

Радикулопатия.

Мононейропатия, в том числе множественная.

Автономная (висцеральная) нейропатия.

Центральная нейропатия

Диабетическая энцефалопатия, энцефаломиелопатия.

Острые нервно-психические расстройства на фоне декомпенсации метаболизма (кетоацидотическое, гиперосмолярное, лактацидемическое, гипогликемическое состояние).

Острое нарушение мозгового кровообращения (преходящее, инсульт).

Отсутствие единой классификации, многообразие клинических симптомов находит свое отражение в данных эпидемиологических исследований диабетической нейропатии. Так, наиболее часто встречающейся формой, характерной как для I, так и для II типа СД, является дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия . В большом популяционном исследовании, проведенном в Италии, она была выявлена у 77 % пациентов с диабетической полинейропатией . Эти данные согласуются с исследованием, проведенным в клинике Мэйо (США), где были получены сходные результаты - 78 % . В целом же распространенность диабетической полинейропатии варьирует, по данным разных авторов, от 200 до 371 на 100 000 населения .

В недавнем опросе (US NHANES - the National Health and Nutrition Examination Survey) , проведенном в США, было выявлено, что у 10,9 % взрослых с диагнозом "диабет" имелись симптомы болевой периферической нейропатии. К этим симптомам относили снижение чувствительности, болевые ощущения, чувство покалывания в ногах в течение как минимум 3 месяцев . Исследование, проведенное в Великобритании среди пациентов с диабетом, получавших инсулин, показало, что у 10,7 % больных имелись симптомы болевой сенсорной полинейропатии .

В другом британском исследовании (1990) было выявлено, что 7,4 % пациентов, наблюдающихся у врача с диагнозом "диабет", имеют нейропатическую боль (по сравнению с 1,8 % в контрольной популяционной группе) . В недавнем исследовании, также проведенном в Великобритании, у 16,2 % пациентов с диабетом отмечалась хроническая (длительностью как минимум 1 год) болевая периферическая нейропатия (по сравнению с 4,9 % соответствующей по возрасту и полу контрольной популяционной группы) . В Японии в исследовании, проводившемся на протяжении 20 лет, были получены сходные данные: 13 % больных отмечали периодическую или постоянную сильную боль в конечностях .

Таким образом, по данным когортных исследований, до 70 % пациентов с диабетом (I и II типа) имеют признаки дистальной симметричной полинейропатии, а приблизительно у 15 % она сопровождается нейропатической болью.

Симметричная, преимущественно сенсорная (или сенсомоторная) дистальная полинейропатия (ДПНП) - наиболее часто встречающаяся форма поздних неврологических осложнений СД. Возникает у абсолютного большинства больных, как правило, через 5 лет от дебюта СД, у 30-50 % проявляется в клинически выраженной форме, у остальных имеются субклинические нарушения (по данным электромиографии (ЭМГ), соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП)). В типичных случаях ДПНП симптомы нарушения чувствительности сочетаются с умеренной слабостью в мышцах дистальных отделов конечностей и признаками вегетативной дисфункции. Больных беспокоят боли, онемение, парестезии, зябкость, которые локализуются в пальцах стоп, распространяясь на их подошвенную, затем тыльную поверхность, нижнюю треть голеней, позже - на кисти рук. Наблюдается симметричное нарушение болевой, температурной, тактильной и глубокой чувствительности в зоне "носков" и "перчаток", в тяжелых случаях поражаются периферические нервы туловища, что проявляется гипестезией кожи груди и живота. Снижаются, а затем угасают ахилловы рефлексы, нередко выявляются признаки ишемической нейропатии конечных ветвей большеберцового или малоберцового нервов - атрофия мышц, формирование "отвисающей" или "когтистой" стопы.

Проявлением автономной (вегетативной) полинейропатии являются трофические нарушения (наиболее грубые при формировании диабетической стопы).

У большинства больных проявления ДПНП выражены слабо, ограничиваясь чувством онемения и парестезиями стоп (ощущение "хождения по гальке", "песка в носках"). В тяжелых случаях парестезии имеют характер жжения, нелокализуемых резких болей, усиливающихся по ночам. Болевые ощущения иногда достигают значительной интенсивности, распространяются на область голени и бедра, носят гиперпатический оттенок, когда малейшее раздражение (прикосновение к коже) вызывает обострение болей. Они могут, не поддаваясь лечению, сохраняться месяцы, и даже годы. Происхождение таких болей определяется поражением симпатической нервной системы. Нередко сочетание симпаталгий с неврозоподобными, психопатоподобными и депрессивными нарушениями, которые, с одной стороны, могут быть расценены как функциональные, с другой - как проявление диабетической энцефалопатии.

Следует отметить возможность возникновения парестезий и болей в дистальных отделах нижних конечностей в дебюте СД на фоне лечения инсулином или пероральными сахароснижающими средствами. Эти чувствительные расстройства обусловлены регенерацией периферических нервов на фоне нормализации метаболизма и не требуют специального лечения. Для подтверждения диагноза ДПНП используют электромиографию и исследование соматосенсорных вызванных потенциалов. При ЭМГ выявляется удлинение латентных периодов потенциала, снижение скорости проведения импульса (СПИ) по двигательным волокнам. Характерно, что чувствительные волокна (по данным исследования ССВП) страдают в большей степени, чем двигательные.

Диагностика ДПНП базируется в первую очередь на клинических данных, анамнезе, характерных жалобах, полиневритическом типе чувствительно-двигательных расстройств.

Диагностическими критериями диабетической полинейропатии (P.B. Dyck, P.J. Dyck, 1999) являются:

наличие сахарного диабета;

продолжительная хроническая гипергликемия;

наличие дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии;

исключение других причин сенсомоторной полинейропатии;

диабетическая ретино- или нефропатия близки по тяжести к полинейропатии.

Симптоматика диабетической полинейропатии достаточно типична:

боль, жжение, онемение, парестезии;

неврологический дефицит (негативная нейропатическая симптоматика);

нарушения чувствительности всех модальностей;

снижение или отсутствие ахиллова и коленного рефлексов;

электромиография: амплитуда, латенция, скорость проведения возбуждения при стимуляции соматических нервов, ВКСП;

электрокардиография: R-R - интервалы в покое, при глубоком дыхании, ортостатической пробе.

Для диагностики диабетической полинейропатии также используют специально разработанные шкалы. По шкале TSS (Total Symptom Score) анализу подвергают следующие симптомы: боль, жжение, парестезии, онемение. При этом оценка жалоб проводится только в течение последних 24 часов. Боль должна быть только острой (стреляющая, дергающая, "как удар электрическим током", пронзающая), кроме того, оцениваются чувство жжения, онемения, парестезии. Больной сам решает, как ответить на вопрос об интенсивности сенсорного симптома. Также самостоятельно пациент оценивает частоту сенсорных ощущений. В случае, если он не может этого сделать, проводят оценку частоты в течение суток: 1-3 раза - редко; > 3 раз - часто; при возникновении одного эпизода сенсорного ощущения ориентируются на его продолжительность: до 30 минут - редко, от 30 минут до 3 часов - часто, более 3 часов - постоянно.

Помимо этого, используют шкалу NIS-LL, по которой оценивают:

Мышечную силу:

Сгибание бедра.

Разгибание бедра.

Сгибание колена.

Разгибание колена.

Сгибание голеностопного сустава.

Разгибание голеностопного сустава.

Разгибание пальцев стопы.

Сгибание пальцев стопы.

Рефлексы:

Коленный.

Чувствительность (большой палец: терминальная фаланга):

Тактильная.

• Вибрационная.

  Мышечно-суставное чувство.

Анализируют сумму баллов, полученную при исследовании симптомов с двух сторон (правая сторона + левая сторона = сумма).

Мышечную силу оценивают в позиции больного сидя (при сомнениях в оценке - лежа) следующим образом:

0 баллов - норма;

1 балл - снижение силы на 25 %;

2 балла - снижение силы на 50 %;

3 балла - снижение силы на 75 % (3,25 - движение с развитием усилия, 3,5 - движение без развития усилия, 3,75 - сокращение мышц без движения);

4 балла - паралич.

Коленные рефлексы оценивают сидя (при сомнениях в оценке - с применением приема Ендрассика), ахилловы рефлексы - в позиции больного стоя на коленях на стуле (при сомнениях - в положении лежа на животе):

0 баллов - норма;

1 балл - снижение;

2 балла - отсутствие.

Чувствительность исследуют на 1 фаланге большого пальца стопы при закрытых глазах больного с помощью специальных инструментов:

0 баллов - норма;

1 балл - снижение чувствительности;

2 балла - отсутствие чувствительности.

Есть характерные возрастные изменения (P.J. Dyck, P.K. Thomas, 1999), которые необходимо учитывать при оценке состояния больного по шкале NIS-LL:

Пациенты должны быть способны ходить на носках и пятках до 75 лет.

Невозможность встать из положения на корточках с 60 лет не считается нарушением.

В возрасте 50-69 лет снижение ахиллова рефлекса считается нормой, а его отсутствие оценивается 1 баллом. С 70 лет отсутствие рефлекса считается нормой.

До 50 лет норма вибрационной чувствительности - 7 баллов, после - 6 баллов.

Распространенность болевых форм диабетической полинейропатии нижних конечностей колеблется от 16,2 до 26,4 % .

Из методов функциональной диагностики наиболее информативны ЭНМГ и исследование ССВП.

В свете представленных особенностей развития СД и его осложнений для достижения компенсации необходим комплексный подход к терапии с учетом всех звеньев патогенеза. Основными направлениями лечения являются следующие:

Нормализация обмена глюкозы.

Нормализация липидного обмена.

Адекватная регидратация.

Коррекция метаболического ацидоза.

Восстановление нормального вне- и внутриклеточного электролитного состава.

Улучшение гемодинамики с целью компенсации нарушенного кровообращения и адекватного обеспечения тканей энергетическими субстратами и кислородом, ведь первым условием для развития энергодефицита является недостаточная оксигенация нейронов.

Защита нейронов от ишемии, сохранение их структуры, целостности и функциональной активности.

Выявление и устранение провоцирующих факторов, вызывающих и поддерживающих декомпенсацию СД.

В настоящее время, несмотря на появляющиеся эпидемиологические данные и результаты многоцентровых исследований, свидетельствующих о наличии патогенетической взаимосвязи между метаболическими расстройствами при СД и его осложнениями, современные клинические руководства и международные рекомендации не уделяют достаточного внимания новым методам лечения СД, эффективно воздействующим на метаболические процессы.

Следует отметить, что многообразие клинических симптомов, разная продолжительность, интенсивность и характер нейропатической боли при сахарном диабете, а также различные варианты болевой нейропатии заставляют предполагать неодинаковое участие различных механизмов развития болевого синдрома. В частности, роль центральных механизмов в поддержании болевого нейропатического синдрома может нарастать по мере увеличения длительности болевой полинейропатии. Возможно также, что не все волокна одного типа в одном нерве находятся на одинаковой стадии нейропатии, поэтому в одних волокнах преобладают функциональные расстройства и тогда имеется теоретическая возможность их коррекции, а в других произошла аксональная атрофия, поэтому для этих волокон патогенетическая терапия, включая компенсацию сахарного диабета, неэффективна. Когда речь идет о СД, целесообразно выбирать препараты, сочетающие эффекты активации метаболизма, улучшения гемодинамики и нормализации углеводного обмена. На протяжении последних 15-20 лет в клиниках многих стран мира ведется активное внедрение в клиническую практику и изучение эффективности в условиях тяжелой ишемии и гипоксии препарата Актовегин.

Актовегин - гемодериват из крови молодых телят, в основе фармакологического действия которого лежит улучшение транспорта глюкозы в клетки и поглощение кислорода в тканях. Последнее приводит к активации процессов аэробного окисления, что увеличивает энергетический потенциал клетки. Под действием Актовегина в клетке:

повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ);

активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват- и сукцинатдегидрогеназа, цитохром С-оксидаза);

повышается активность кислой фосфатазы и лизосомальная активность клетки;

увеличивается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белков;

повышается приток ионов калия в клетку, происходит активация калийзависимых ферментов: каталаз, сахароз, глюкозидаз;

ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза - лактата и β-гидроксибутирата, нормализуя внутриклеточный рН.

Актовегин обладает выраженным инсулиноподобным действием. При этом не удалось обнаружить фосфорилирования инсулиновых рецепторов, что дало основания предположить наличие механизма действия, отличного от такового инсулина (Muhlbaker, Haring, 1988). Благодаря инозитолфосфат-олигосахаридам, содержащимся в Актовегине, активируются переносчики глюкозы в плазматической мембране, что увеличивает перенос ее внутрь клетки более чем в 5 раз. Отсутствие влияния Актовегина на рецепторы инсулина обеспечивает его эффективность у пациентов с сахарным диабетом I и II типов. Так, результаты исследования S. Jacob et al. (2002) показали, что после лечения Актовегином больных СД в течение 10 дней захват глюкозы увеличился на 85 %, а уровень глюкозы в крови снизился без изменения уровня инсулина.

Под влиянием Актовегина значительно повышается диффузия и утилизация кислорода клетками различных органов и тканей. Это приводит к улучшению оксигенации в микроциркуляторной системе. Одновременно улучшается анаэробный энергообмен в эндотелии сосудов, сопровождающийся высвобождением эндогенных веществ с мощными вазодилататирующими свойствами - простациклина и оксида азота. В результате улучшается перфузия органов и снижается общее периферическое сосудистое сопротивление, что уменьшает клинические проявления ДН.

Позитивный опыт применения Актовегина при диабетической нейропатии подтвержден многочисленными работами, в которых отмечалось значительное уменьшение болевого синдрома, улучшение чувствительности в проксимальных отделах конечностей, оживление сухожильных рефлексов, тенденция к нормализации показателей электромиографии.

Метаболическая терапия, помимо Актовегина, включает препараты тиоктовой (α-липоевой) кислоты, витамины группы В, высокоэнергетические фосфаты, антиоксиданты, ноотропные средства.

Традиционно лечение диабетической полинейропатии делится на патогенетическое и симптоматическое, т.е. обезболивание. α-липоевая кислота относится к препаратам патогенетического действия, отвечающим правилам GCP. К сожалению, возможности достижения клинически значимой динамики показателей функции периферических нервов при проведении патогенетической терапии оказались невелики. Тем не менее влияние α-липоевой кислоты на положительную, в том числе болевую, симптоматику полинейропатии оказалось более выраженным, чем у плацебо . В специальной литературе отсутствует экспериментальное или клиническое обоснование механизмов положительного влияния α-липоевой кислоты на симптомы полинейропатии. Предполагается, что улучшение функции периферического нерва должно сопровождаться нормализацией работы натриевых каналов, уменьшением синтеза субстанций, потенциально активирующих нейроны, понижением возбудимости неповрежденных нервных волокон в ответ на стимулы с соседних поврежденных волокон и, соответственно, уменьшением эктопической импульсации. Возможно также, что препарат потенциально вмешивается в центральные механизмы боли. Анализ результатов клинических испытаний α-липоевой кислоты позволяет предположить, что по мере утяжеления сенсорного дефицита эффект ее становится в большей степени симптоматическим, чем патогенетическим. Согласно результатам метаанализа D. Ziegler и соавт. (2004), почти у 50 % пациентов с болевыми формами полинейропатии эффект α-липоевой кислоты недостаточен .

М.И. Балаболкин (1997) показал, что 6-недельный курс лечения мильгаммой 100 (100 мг бенфотиамина + 100 мг пиридоксина гидрохлорида) приводит к улучшению самочувствия больных, уменьшению или исчезновению чувствительных расстройств. Р.А. Садеков и соавт. (1998) рекомендуют более длительное применение препарата - до 2-4 месяцев. Положительные сдвиги в состоянии больных отмечались на 14-20-й день от начала лечения и выражались в уменьшении выраженности болевого синдрома, прекращении или значительном снижении степени проявления парестезий, регрессировании трофических и сенсорных расстройств. Стойкое улучшение функций возникало к концу 6-8-недельного курса лечения.

Актуально применение средств, влияющих на центральные и периферические механизмы развития болевого синдрома. Доказано, что нестероидные противовоспалительные препараты неэффективны для лечения нейропатической боли , поэтому используют препараты с другим механизмом действия, например трициклические антидепрессанты. Основной эффект их заключается в ингибировании обратного захвата серотонина и норадреналина. Кроме того, трициклические антидепрессанты блокируют α-адренергические, Н1-гистаминовые, М-холиновые и NMDA-рецепторы. Противоболевой эффект препаратов обусловлен центральным действием. Наиболее распространенными препаратами этой группы, применяемыми для лечения болевых полинейропатий, являются амитриптилин и имипрамин . Стандартная эффективная анальгетическая доза составляет не менее 75 мг/сут. (для амитриптилина), однако в ряде случаев она может достигать 100-125 мг. Количество больных, которых нужно пролечить, чтобы получить эффект у одного (number needed to treat, NNT), колеблется от 2,1 до 2,4. Благодаря медленному титрованию (повышению дозы 1 раз в неделю) можно уменьшить частоту и выраженность побочных явлений. При этом количество больных, которых нужно пролечить, чтобы получить побочный эффект у одного (number needed to get harm, NNH), в среднем составляет 2,7 . Тем не менее ортостатическая гипотония, антихолинергические эффекты и ухудшение течения ишемической болезни сердца являются частыми серьезными препятствиями для широкого применения трициклических антидепрессантов. Поэтому лечение трициклическими антидепрессантами у лиц старше 65 лет должно проводиться с особой осторожностью, а при вегетативной нейропатии назначение препаратов этой группы не показано .

Нециклические антидепрессанты имеют лучшую по сравнению с трициклическими переносимость. Однако анальгетическая эффективность их оказалась существенно меньше, чем у трициклических антидепрессантов и антиконвульсантов. Так, среднее значение NNT для венлафаксина составляло 5,5, для дулоксетина - 5,2, а эффект флуоксетина не превышал плацебо . Поэтому препараты этой группы можно рассматривать в качестве резервных в случае неэффективности или невозможности применения трициклических антидепрессантов или антиконвульсантов.

Первым антиконвульсантом, примененным для лечения нейропатической боли, был карбамазепин. Препарат блокирует натриевые каналы в Аd-волокнах периферических нервов. По данным разных авторов, показатель NNT составляет около 3,3, в то время как NNH достигает 1,9, что ограничивает применение карбамазепина, особенно у лиц, ведущих активный образ жизни . Окскарбазепин - химический аналог карбамазепина, который может быть использован в терапии боли при диабетической нейропатии. Начальная доза (150-300 мг дважды в день) может быть увеличена (до 2400 мг/сут.).

Механизм действия габапентина, по-видимому, связан с взаимодействием потенциалзависимых кальциевых каналов с α2δ-субъединицами. Это приводит к торможению входа ионов Ca++ и, соответственно, снижает выброс глутамата из пресинаптических терминалей, что сопровождается снижением возбудимости ноцицептивных нейронов в спинном мозге (десенситизация). Препарат воздействует также на NMDA-рецепторы и снижает активность натриевых каналов. Кроме того, препарат увеличивает синтез γ-аминомасляной кислоты (тормозной медиатор). Клинические испытания показали, что габапентин достаточно эффективен при болевых формах диабетической полинейропатии (NNT - 3,7) и в то же время характеризуется относительно невысокой частотой и выраженностью побочных явлений в виде седативного эффекта, слабости, головокружения (NNH - 2,7) . При медленном подборе дозы габапентин можно назначать и пациентам, ведущим активный образ жизни. Это позволило охарактеризовать габапентин как препарат выбора при болевых формах диабетической полинейропатии . Согласно рекомендациям производителя, терапевтическая доза при необходимости может превышать оптимальную 1800 мг/сут., достигая 3600 мг/сут. (в три приема). Но удовлетворительный эффект возможен и при меньших суточных дозах. Габапентин экскретируется почками, поэтому при хронической почечной недостаточности необходима коррекция дозы препарата, что позволяет использовать его для лечения не только нейропатического болевого синдрома, но и уремического зуда у больных с терминальными стадиями диабетической нефропатии .

Действие прегабалина, по-видимому, близко к действию габапентина. Прегабалин отличается меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов, в особенности седации. Однако его эффективность несколько ниже - NNT составляет 4,2 . Кроме того, препарат нежелательно сочетать с тиазолидиндионами вследствие вероятной прибавки веса и развития отеков.

Механизм действия препаратов на основе экстрактов перца (капсикам) связан со стимуляцией выделения субстанции Р (периферический нейротрансмиттер боли) и в конечном счете с истощением запасов этого вещества, что ведет к уменьшению передачи болевых импульсов. Несмотря на умеренную эффективность в клинических испытаниях, в рутинной практике капсикам применяется мало в связи с необходимостью нанесения до 4 раз в день, выраженным жжением и раздражением кожи, а также с опасностью применения у лиц с хронической венозной недостаточностью .

Использование опиоидов для лечения болевых синдромов возможно только при отсутствии эффекта от других препаратов. Длительные курсы опиоидной терапии надо назначать с большой осторожностью. При лечении нейропатической боли максимальную эффективность показали метадон и трамадол. Трамадол действует как на опиоидные механизмы контроля боли, так и на моноаминергические. Привыкание к нему менее выраженно, чем к опиоидам. Препарат достаточно эффективен для лечения нейропатической боли в больших дозах - 200-400 мг (NNT - 3,5) . В то же время при применении высоких доз частота побочных явлений, близких к таковым у наркотических анальгетиков, также возрастает.

До настоящего времени подбор анальгезирующей терапии при болевых нейропатиях является скорее искусством, чем наукой. Как правило, попытки внедрить в практику структурированные схемы лечения различных видов болей исходя из их разного происхождения и отличных механизмов действия препаратов удаются только в ограниченных группах пациентов в рамках научных исследований . В большинстве случаев имеется полиморфизм нейропатической симптоматики, поэтому назначение нескольких препаратов будет сопровождаться лишь суммацией их побочных эффектов и увеличением стоимости лечения. В связи с этим представляется целесообразным начинать лечение с монотерапии.

Клинические наблюдения показывают, что длительность болевого синдрома менее 6 месяцев и возникновение его после значительных нарушений углеводного обмена имеют благоприятный прогноз . Это в наибольшей степени соответствует опыту лечения больных с острой болевой формой (ОБФ) и, в частности, с "инсулиновым невритом". Именно в этой группе больных следует ожидать наибольшего эффекта от симптоматической терапии. Однако при выборе препарата для больных с ОБФ необходимо учитывать, что наличие серьезных автономных расстройств, управление автомобилем, активный образ жизни, характерные для молодых пациентов, полностью несовместимы с побочными эффектами трициклических антидепрессантов (ТЦА). Вместе с тем возможности назначения ТЦА у лиц пожилого возраста с ОБФ ограничены в связи с высокой распространенностью сердечно-сосудистой патологии и повышением риска инфаркта миокарда, а также с плохой переносимостью этими больными терапевтических доз. Серьезные побочные эффекты и появление новых препаратов стали причиной того, что ТЦА потеряли статус препаратов выбора при болевых нейропатиях, который за ними был закреплен даже в стандартах лечения и постановлениях Американской диабетической ассоциации . Карбамазепин также может оказаться не лучшим средством у пациентов, ведущих активный образ жизни, из-за сонливости, которую он вызывает. Кроме того, при диабетической полинейропатии анальгетический эффект препарата менее выражен, чем у амитриптилина. Поэтому препаратом выбора при ОБФ следует считать габапентин.

При хронической болевой форме (ХБФ) вопрос о назначении симптоматического лечения возникает, когда интенсивность и частота болевых ощущений отрицательно влияют на жизнь пациента. В таких случаях показатель боли по визуальной аналоговой шкале превышает 4 балла, нарушается сон, а болевые ощущения возникают почти ежедневно. Так же как и при ОБФ, при ХБФ активный образ жизни ограничивает применение амитриптилина и частично карбамазепина. Однако у неработающих больных молодого возраста применение этих препаратов достаточно эффективно. В то же время нужно учитывать, что длительная терапия амитриптилином снижает показатели вариабельности сердечного ритма, что сопровождается неблагоприятным прогнозом у больных с СД. Нельзя забывать и об опасности усиления ортостатической гипотонии, которая может проявляться при назначении ТЦА. Иногда при небольшой интенсивности болей оказывается достаточным применение препаратов наружного действия. При ХБФ значительное усиление болевого синдрома сопровождается гипергликемией, поэтому более целесообразна терапия габапентином. Трамадолу следует отводить вспомогательную роль при недостаточном эффекте других препаратов. Большое значение для эффективного лечения нейропатической боли имеют психологические факторы, а также взаимопонимание больного и врача. Особенно важно понимание больным того, что эффект любого препарата не проявляется после первой таблетки и необходим длительный подбор адекватной дозы.

Вне всякого сомнения, основой успешного лечения болевого нейропатического синдрома при СД является нормализация углеводного обмена. В последние годы с учетом роли сосудистых и реологических факторов в патогенезе полинейропатии большое значение придается коррекции артериальной гипертензии и дислипидемии . В целом лечение болевых форм диабетической полинейропатии является сложной задачей, потому что выбор препарата осуществляется в основном эмпирически. К сожалению, нередки ситуации, когда применение любого из перечисленных выше средств оказывается недостаточно эффективным и возникает потребность в комбинации препаратов, что не имеет доказательной базы. Частота рецидивов болевого синдрома после отмены терапии также не изучалась, однако клинический опыт показывает, что при ХБФ рецидив симптомов наступает у большинства больных. Все это еще раз подчеркивает важность достижения стойкой компенсации сахарного диабета с момента его выявления как наиболее эффективной меры профилактики развития полинейропатии.

Физические методы лечения ДН включают гипербарическую оксигенацию (спектр "мягких" стандартных режимов - 1,2-2,0 атм.), фототерапию, магнитотерапию, электрофорез, диадинамические токи, электростимуляцию паретичных мышц, иглотерапию. Противопоказанием к их применению является тяжелое состояние больного, обусловленное соматической патологией, и/или тяжелая декомпенсация метаболизма.

Литература
1. Мищенко Т.С. Современные подходы к диагностике и лечению заболеваний периферической нервной системы // Здоров’я України. - 2008. - № 7(1). - С. 40-41.
2. Тронько Н.Д. По материалам 42-го конгресса Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета // Здоров’я України. - 2006. - № 21(154). - С. 10-11.
3. Маньковский Б.Н. Внедрение результатов исследования ADVANCE в клиническую практику лечения пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом // Здоров’я України. - 2008. - № 4(185). - С. 10-11.
4. Дорогой А.П. Тривалість життя, потенційні втрати трудового потенціалу та повікова смертність при цукровому діабеті // Украинская медицинская газета. - 2007. - № 7-8. - С. 10-12.
5. Паньков В.І. Сучасна медична допомога хворим на цукровий діабет // Практична ангіологія. - 2008. - № 2(13). - С. 5-8.
6. Ефимов А., Зуева Н., Скробонская Н. Диабетические ангиопатии: этиология и патогенез // Ліки України. - 2004. - № 11. - С. 36-38.
7. Галенок В.А., Диккер В.Е. Гипоксия и углеводный обмен. - Новосибирск, 1985. - С. 26-100.
8. Шпектор В.А., Мельников Г.П. Гипоксия и сахарный диабет // Вопросы гипербарической медицины. - 2006. - № 2. - С. 2-6.
9. Ditzel J. Oxygen transport in diabetes // Diabetes. - 1976. - V. 25, Suppl. 2. - P. 832-838.
10. Балаболкин М.И. Диабетология. - М.: Медицина, 2000. - 672 с.
11. Моргоева Ф.Э., Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // РМЖ. - 2005. - Том 13, № 6. - С. 1-3.
12. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. - М., 1989.
13. Gianni C., Dyck P.J. Pathologic alterations in human diabetic polyneuropathy // Diabetic neuropathy / Ed. by P.J. Dyck, P.K. Thomas. - 2nd ed. - Phyladelphia: Saun-ders W.B., 1999. - P. 279-295.
14. Применение Актовегина у больных сахарным диабетом: Методические рекомендации / Рецензент акад. РАМН В.Г. Кукес. - М., 2006. - 30 с.
15. Скворцов В.В. К вопросу о диагностике и лечении диабетической полинейропатии. - 16 с.
16. Балаболкин М.И. Эндокринология. - М.: Медицина, 1998. - 687 с.
17. Comi G. et al. and the Italian Diabetic Nephropathy Committee. The Italian multicenter study on the prevalence of distal symmetric polyneuropathy: correlation between clinical variables and nerve conduction parameters // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1999. - Vol. 50. - P. 546-552.
18. Greene D.A., Stevens M.J., Feldman E.L. Diabetic neuropathy: scope of the syndrome // Am. J. Med. - 1999. - Vol. 107. - P. 2-8.
19. Savettieri G. et al. Prevalence of diabetic neuropathy with somatic symptoms: a door-to-door survey in two Sicilian municipalities // Neurology. - 1993. - Vol. 43. - P. 1115-1120.
20. Dyck P. et al. Prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in population-based cohort: Rochester Diabetic Neuropathy Study // Neurology. - 1993. - Vol. 43. - P. 817-824.
21. Bharucha N.E., Bharucha A.E., Bharucha E.P. Prevalence of peripheral neuropathy in the Parsi community of Bombay // Neurology. - 1991. - Vol. 41. - P. 1315-1317.
22. MacDonald B.K. et al. The incidence and lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK // Brain. - 2000. - Vol. 123. - P. 665-676.
23. National Center for Health Statistics. Health. USA, 2005 with Chartbook on Trends in the Health of Americans. - Hyattsville; Maryland, 2005.
24. Gregg E. et al. Prevalence of lower-extremity disease in the U.S. adult population 40 years of age with and without diabetes // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 1591-1597.
25. Boulton A.M.J. et al. The prevalence of symptomatic, diabetic neuropathy in an insulin-treated population // Diabetes Care. - 1985. - Vol. 8(2). - P. 125-128.
26. Chan A.W. et al. Chronic pain in patients with diabetes mellitus: comparison with non-diabetic population // Pain Clin. - 1990. - Vol. 3. - P. 147-159.
27. Daousi C. et al. Chronic painful peripheral neuropathy in an urban community: a controlled comparison of people with and without diabetes // Diabetic Medicine. - 2004. - Vol. 21. - P. 976-982.
28. Kawano M. et al. A questionnaire for neurological symptoms in patients with diabetes - cross-sectional multicenter study in Saitama Prefecture, Japan // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2001. - Vol. 54. - P. 41-47.
29. Данилов А.Б. Фармакотерапия болевого синдрома при диабетической полиневропатии // Consilium medicum. - 2006. - № 9. - С. 123-126.
30. Davis M. et al. The prevalence, severity and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 1518-1522.
31. Schmader K. Epidemiology and impact а quality of life of postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy // Clin. J. Pain. - 2002. - Vol. 18. - P. 350-354.
32. Бреговский В.Б. Болевые формы диабетической полиневропатии нижних конечностей: современные представления и возможности лечения (обзор литературы) // Боль. - 2008. - № 1(18). - С. 29-34.
33. Ametov A. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy and improved with alpha-lipoic acid // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 770-776.
34. Ziegler D. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant and a-lipoic acid. A 3-week randomized multicentral controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. - 1995. - Vol. 38. - P. 1425-1433.
35. Ziegler D. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the anti-oxidant and a-lipoic acid. A 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study) // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 1296-1301.
36. Ziegler D. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the anti-oxidant and alpha-lipoic acid: a meta-analysis // Diabet Med. - 2004. - Vol. 21. - P. 114-121.
37. Attal N. et al. EFNS quidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain // Eur. J. Neurol. - 2006. - Vol. 13. - P. 1153-1169.
38. Баранов А.H., Яхно H.H. Лечение невропатической боли // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. II, № 25. - C. 1419-1422.
39. Max M. et al. Effect of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy // Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 326. - P. 1250-1256.
40. Morello C. et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain // Arch. Int. Med. - 1999. - Vol. 159. - P. 1931-1937.
41. Sindrup S. et al. Imipramine treatment in diabetic neuropathy: relief of subjective symptoms without changes in peripheral and autonomic nerve function // Eur. J. Cl. Pharm. - 1989. - Vol. 37. - P. 151-153.
42. Huizinga M., Peltier A. Painful Diabetic Neuropathy: A Management-Centred Review // Clinical Diabetes. - 2007. - Vol. 25. - P. 6-15.
43. Davis J., Smith R. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCI extended release capsules // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 23. - P. 418-421.
44. Vinik A. Clinical review: use of antiepileptic drugs in the treatment of chronic painful diabetic neuropathy // J. Clin. End. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 4936-4945.
45. Яхно Н.Н. Применение противосудорожных препаратов для лечения хронических неврогенных болевых синдромов // Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. - СПб.: МИА, 1994. - С. 317-325.
46. Goldstein D., Lu Y., Detke M. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy // Pain. - 2005. - Vol. 116. - P. 109-118.
47. Gomez-Perez F. et al. Nortriptyline-flufenazin vs. carbamazepine in the symptomatic treatment of diabetic neuropathy // Arch. Med. Res. - 1996. - Vol. 27. - P. 525-529.
48. Backonja M. et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial // JAMA. - 1998. - Vol. 280. - P. 1831-1836.
49. Gorson K. et al. Carbamazepine in the treatment of painful diabetic neuropathy: a placebo controlled, double blind, crossover trial // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1999. - Vol. 66. - P. 251-252.
50. Кукушкин М.Л. Нейрогенные болевые синдромы: патофизиология, особенности клинической картины, принципы терапии // Consilium medicum. - 2005. - № 2. - С. 133-137.
51. Manenti L. et al. Zabapentin in the treatment of uremic itch: an index case and pilot evaluation // J. Nephrol. - 2005. - Vol. 18. - P. 86-91.
52. Low P. et al. Double-blind, placebo-controlled study of the application of capsaicin cream in chronic distal painful polyneuropathy // Pain. - 1995. - Vol. 62. - P. 163-168.
53. Richter R. et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized placebo-controlled trial // J. Pain. - 2005. - Vol. 6. - P. 253-260.
54. Rosenstock J. et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial // Pain. - 2004. - Vol. 110. - P. 628-638.
55. Tandan R. et al. Topical capsaicin in painful diabetic neuropathy: controlled study with long-term follow-up // Diabetes Care. - 1992. - Vol. 15. - P. 8-14.
56. Harati Y. et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuro-pathy // Neurology. - 1998. - Vol. 50. - P. 1842-1846.
57. Pfeifer M. et al. A highly successful and novel model for treatment of chronic painful diabetic peripheral neuropathy // Diabetes Care. - 1993. - Vol. 16. - P. 1103-1115.
58. Simmons Z., Feldman E. The pharmacological treatment of painful diabetic neuropathy // Clinical Diabetes. - 2000. - Vol. 18. - P. 212-219.
59. Mazze R. et al. Staged Diabetes Management, SDM. - 2nd edition. - 1998.

Для цитирования: Садырин А.В., Карпова М.И., Долганов М.В. Диабетическая полинейропатия: вопросы патогенеза и возможности лечения // РМЖ. Медицинское обозрение. 2016. №1. С. 47-50

Статья посвящена вопросам патогенеза и возможностям лечения диабетической полинейропатии

Для цитирования. Садырин А.В., Карпова М.И., Долганов М.В. Диабетическая полинейропатия: вопросы патогенеза и возможности лечения // РМЖ. 2016. No 1. С. 47–50.

При сахарном диабете (СД) наиболее часто поражаются глаза, почки и все отделы периферической нервной системы (ПНС). СД является ведущей причиной полинейропатии, обусловливая примерно 1/3 всех ее случаев .
Диабетическая полинейропатия (ДПН) – это субклиническое или имеющее клинические признаки поражение ПНС у больных СД. Диабетическим можно считать лишь тот тип повреждения ПНС, при котором исключены другие причины развития полинейропатии, например, токсическое (алкогольное) поражение, другие заболевания эндокринной системы (гипотиреоз). ДПН составляет 30% всех полинейропатий, значительно снижает качество жизни пациентов и является одним из основных факторов риска развития язвенных дефектов стоп у больных СД. От 40 до 70% всех нетравматических ампутаций происходит у больных СД .
По данным большинства исследований, у каждого второго больного СД имеются симптомы полинейропатии . В свою очередь электронейромиографические признаки поражения периферических нервов удается выявить у 9 больных из 10.
Поражение ПНС у больных СД активно изучается уже не одно десятилетие. Так, исследование почти 5000больных СД, проведенное J. Pirart (1978), показало, что на момент дебюта заболевания полинейропатия встречалась у 7,5%. В качестве критериев поражения периферических нервов выступали снижение рефлексов и нарушение вибрационной чувствительности. Через 25 лет наблюдения признаки полинейропатии наблюдались у каждого второго больного . P.J. Dyck et al. (1997), используя сочетание клинических симптомов, опросники для выявления чувствительных нарушений и исследование вариабельности сердечного ритма, обнаружили признаки полинейропатии у 54% больных СД 1–го типа и у 45% – СД 2-го типа .
Длительность заболевания СД является ведущим фактором риска развития поражения периферических нервов, почти у 5% больных симптомы полинейропатии встречаются в дебюте заболевания. Дополнительными и вместе с тем менее значимыми факторами риска являются возраст, курение, уровень триглицеридов и наличие артериальной гипертензии . В последние годы отмечается наличие и некоторых генетических стигм (активность супероксиддисмутазы и альдозоредуктазы), способствующих более раннему развитию полинейропатии .

Схема 1. Классификация диабетической нейропатии (ДН)
I. Субклиническая (бессимптомная):
– электродиагностическое тестирование нерва;
– тестирование чувствительности;
– вегетативные тесты
II. Клиническая:
1. Диффузная.
2. Дистальная симметричная нейропатия:
–с преимущественным поражением чувствительных нервов (сенсорная форма ДН);
–с преимущественным поражением двигательных нервов (моторная форма ДН);
–с комбинированным поражением (сенсомоторная форма ДН).
3. Автономная:
–сердечно-сосудистой системы: безболевой инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, снижение вариабельности ритма сердца, тахикардия покоя, нарушение ритма сердца;
–желудочно-кишечного тракта: атония желудка, диабетическая энтеропатия (ночная и постпрандиальная диарея), мальабсорбция;
–мочевого пузыря: нейрогенный мочевой пузырь;
–половой системы: эректильная дисфункция, ретроградная эякуляция;
–других органов и систем: нарушение зрачкового рефлекса, нарушение потоотделения, отсутствие симптомов гипогликемии.
III. Локальные:
– мононейропатии (верхних или нижних конечностей);
– множественные мононейропатии;
– плексопатии;
– радикулопатии;
– туннельные синдромы (в строгом смысле это не нейропатии, т. к. клинические признаки обусловлены сдавлением, возможно, неизмененного нерва).

Патогенез
Принято считать, что в основе развития острых и ассиметрично протекающих форм моно/полинейропатии лежат иммунные факторы (по некоторым данным, антитела к инсулину перекрестно связывают фактор роста нервов, что ведет к атрофии нервных волокон) и, возможно, ишемическое повреждение, а в основе развития хронических, симметричных форм – метаболические нарушения и микроангиопатия.
Согласно метаболической теории патогенеза нейропатии, ведущим фактором поражения нервной ткани при СД является гипергликемия, которая приводит к значительным патологическим изменениям в метаболизме нервных клеток. Избыток глюкозы, который не может метаболизироваться за счет гексокиназы, подвергается превращению в сорбитол, а затем во фруктозу. Таким образом, глюкоза ферментируется по полиоловому пути посредством фермента альдозоредуктазы. Именно с повышением содержания сорбитола в телах нейронов, шванновских клетках, эндотелии и нервных отростках связывают основное повреждающее воздействие хронической гипергликемии. Сорбитол, являясь шестиатомным спиртом, накапливается в клетке и вызывает нарушение осмотического гомеостаза с последующим ее повреждением . Кроме того, интрацеллюлярная гипергликемия снижает активность сорбитолдегидрогеназы. Клиническое применение эта теория находит в использовании ингибиторов альдозоредуктазы, которые показали свою эффективность в лечении ДПН .
Гипергликемия вместе с тем усиливает процессы неферментативного и ферментативного гликирования структурных белков нервного волокна (миелина и тубулина), скорость которого многократно возрастает в присутствии фруктозы. В результате образуются конечные продукты гликирования белков, которые доказанно ухудшают метаболизм нейрона, аксональный транспорт, проведение нервного импульса, регенеративные способности шванновских клеток и стимулируют синтез провоспалительных цитокинов .
Метаболизм нейрона в условиях гипергликемии характеризуется также низким синтезом полиненасыщенных жирных кислот, дефицит которых пагубно воздействует на кровоток по vasa nervorum, уменьшает синтез простаноидов и нарушает внутриклеточный кальциевый гомеостаз .
Микроангиопатический компонент, как правило, присоединяется позднее и оказывает несколько меньшее патологическое воздействие. Тщательный контроль гликемии в дебюте СД позволяет отсрочить клиническую манифестацию полинейропатии почти на 2 года . Также показано, что уже имеющееся поражение периферических нервов может быть приостановлено и даже подвергнуться обратному развитию при тщательном контроле гликемии. Вместе с тем этот эффект больше выражен при СД 1-го типа и в некоторых случаях может не наблюдаться у пациентов с СД 2-го типа. Это, скорее всего, свидетельствует в пользу более весомого сосудистого повреждающего фактора у последних.
Согласно сосудистой теории причиной нейропатии при СД является поражение мелких сосудов. Диабетическая микроангиопатия характеризуется микротромбозами и окклюзиями капиллярного русла, приводящими к ишемии и последующей дегенерации нервных волокон. Значимым фактором выступает эндотелиальная дисфункция, являющаяся следствием сразу нескольких повреждающих воздействий. Прежде всего это вышеупомянутое метаболическое повреждение эндотелия вследствие воздействия избытков сорбитола и фруктозы, а также угнетения антиоксидантной глутатионовой системы из-за нехватки никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ), который в большом количестве расходуется в полиоловом цикле. Вместе с тем конечные продукты гликирования белков индуцируют выделение провоспалительных цитокинов, обладающих известным повреждающим воздействием на эндотелиальные клетки .
Гипергликемия прямым и опосредованным через эндотелиальную дисфункцию способами приводит к сдвигам в коагуляционном гомеостазе, увеличивая прокоагулянтную активность плазмы . Нарушение кровотока по vasa nervorum приводит к ишемии и гипоксии, в условиях которых увеличивается активность бета-2 подтипа протеинкиназы С, обладающей токсичным воздействием на аксональный транспорт и цитоскелет, что в итоге приводит к дистальной аксонопатии .
Патоморфологическим субстратом ДН являются истончение миелинизированных волокон, диффузные или локальные демиелинизированные участки, дегенерация аксонов, уменьшение просвета vasa nervorum и утолщение базальной мембраны капилляров .

Лечение
Для всех больных клинически значимым мероприятием является коррекция модифицируемых факторов риска: табакокурения, дислипидемии, артериальной гипертензии.
1. Коррекция уровня глюкозы крови. Хроническая гипергликемия вызывает каскад метаболических реакций, который приводит к повреждению практически всех отделов ПНС. Поэтому контроль гликемии представляется самым эффективным мероприятием, которое замедляет прогрессирование нейропатии и оттягивает ее дебют. Взаимосвязь между уровнем глюкозы в крови и степенью поражения нервных волокон неоднократно подтверждалась в крупных мультицентровых исследованиях.
У пациентов на ранних стадиях СД интенсивный контроль гликемии значимо замедлял прогрессирование нейропатии . Также полезным представляется долговременный контроль гликемии на ранних стадиях СД (так называемая «метаболическая память») (DCCT Research Group, 1993) . В исследовании United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) было показано, что поддержание гликемии на уровне <6 ммоль/л уменьшает риск развития полинейропатии спустя 15 лет на 40% в сравнении с больными, поддерживающими уровень гликемии <15 ммоль/л . Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), включавшее в исследование больных СД 1-го типа, показало, что на фоне более интенсивной инсулинотерапии спустя 6 лет микроангиопатические осложнения и полинейропатия встречались на 60% реже, чем при традиционном режиме применения инсулина .
Снижение уровня гликемии достоверно уменьшает субъективные симптомы нейропатии, нормализует вегетативную функцию и улучшает нейрофизиологические характеристики пораженных нервов . Есть данные, что снижение уровня сахара в крови до близких к эугликемии значений уменьшает болевой синдром, однако не во всех исследованиях прослеживается эта связь .
Наилучшим показателем, на который следует ориентироваться при лечении СД, является уровень гликозилированного гемоглобина HbA1c, который должен быть <7% .
2. Патогенетическая терапия ДН включает применение тиоктовой кислоты и витаминов группы В.
Изменение метаболизма при СД характеризуется повышенным уровнем образования свободных радикалов при угнетении естественных антиоксидантных систем. Единственным препаратом с антиоксидантными свойствами с подтвержденной эффективностью в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях и метаанализе (уровень доказательности А) является альфа-липоевая (тиоктовая) кислота . Механизм ее действия основан на инактивации свободных радикалов, что уменьшает окислительный стресс. Кроме того, тиоктовая кислота предупреждает ингибирование NO-синтетазы, благодаря чему препятствует ухудшению кровотока по vasa nervorum, профилактируя таким образом ишемическое повреждение нервных волокон. Подавляющее большинство крупных исследований продемонстрировали эффективность тиоктовой кислоты в дозировках 600–1800 мг/сут при приеме в течение 4–6 мес., однако терапевтический эффект наблюдался и по прошествии 3 нед. . Положительный эффект от применения альфа-липоевой кислоты заключался в уменьшении субъективных признаков нейропатии (парестезии, боли, симптомы вегетативной дисфункции), улучшении вибрационной чувствительности и электрофизиологических характеристик нервных волокон. Тиоктовую кислоту назначают по 600 мг/сут в/в или внутрь курсами по 2–3мес. с дальнейшими перерывами по 3 мес. Рациональной также представляется следующая схема: в/в инфузии 600 мг/сут в течение 1мес. с дальнейшим переходом на пер-оральный прием в той же дозировке в течение 1–2 мес.
В некоторых исследованиях показано, что почти каждый пятый больной СД 1-го типа имеет дефицит тиамина . Стоит отметить, что сниженный уровень нейротропных витаминов (B1, В6, В12) делает нервные волокна более уязвимыми к метаболическому и ишемическому повреждению .
Витамин В1 (тиамин) улучшает синаптическую передачу, снижает интенсивность и замедляет темп дегенерации нервных волокон при поражениях различной природы. Показано специфическое воздействие при ДН, заключающееся в замедлении процессов неферментативного гликирования белков . Кроме того, тиамин нивелирует негативное влияние конечных продуктов гликирования на механизмы аксонального транспорта.
В6 (пиридоксин) метаболизируется до пиридоксальфосфата, который является кофактором для ферментов, регулирующих белковый и жировой обмен. Также известна его роль в синтезе многих нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина, ГАМК). Особо стоит отметить свойство пиридоксальфосфата способствовать процессам усвоения глюкозы нейронами и глиальными клетками .
В12 (цианокобаламин) регулирует процессы кроветворения, кроме того, витамин В12 способствует мелинизации нервных волокон, уменьшает болевые ощущения, связанные с поражением ПНС, стимулирует нуклеиновый обмен через активацию фолиевой кислоты .
Очевидно, что в повседневной клинической практике применение каждого из данных витаминов в отдельной лекарственной форме нецелесообразно ввиду снижения приверженности лечению.
Оптимальным сочетанием витаминов группы В является препарат Мильгамма, представляющий собой комплекс, включающий 100 мг тиамина, 1000 мкг цианокобаламина, 100 мг пиридоксина и 20 мг лидокаина. За годы применения Мильгамма зарекомендовала себя как безопасный препарат, что подтверждается отсутствием значимых побочных эффектов при проведении исследований . Н. Stracke H. et al. (2008) продемонстрировали терапевтическую эффективность Мильгаммы в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании и выявили увеличение скорости проведения импульсов по малоберцовому нерву . Наличие в составе Мильгаммы лидокаина делает обоснованным назначение препарата в качестве стартовой терапии при ДН с умеренным и выраженным болевым синдромом.
Мильгамма выпускается в растворе для в/м введения объемом 2 мл, что является неоспоримым преимуществом, т. к. инъекции препарата переносятся пациентами легче. В то же время и пероральные формы витаминов группы В на сегодняшний день становятся все более востребованными в повседневной клинической практике.
Мильгамма композитум представляет собой драже, содержащее 100 мг пиридоксина в сочетании с 100 мг бенфотиамина. Последний, являясь жирорастворимым производным тиамина, характеризуется гораздо большей биодоступностью и продолжительностью действия. Эффективность применения бенфотиамина при ДН подтверждалась в нескольких многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях . Рациональной схемой патогенетически обоснованной витаминотерапии можно считать применение Мильгаммы первые 10 дней в виде в/м инъекций по 2 мл с последующим переходом на пероральный прием Мильгаммы композитум по 1 драже 3 р./сут в течение 1 мес. При ДПН рекомендуют повторные месячные курсы Мильгаммы per os с интервалами в 3 мес. .
Таким образом, использование нейротропных комплексов Мильгамма при ДН позволяет положительно влиять на основные патогенетические механизмы развития полинейропатии при СД и облегчать состояние пациента за счет уменьшения болевого синдрома и улучшения показателей чувствительности.
Также в качестве патогенетической терапии слабый положительный эффект показали ингибиторы альдозоредуктазы: эпалрестат, ранирестат (в России не зарегистрированы), витамин Е и депротеинизированный гемодериват крови телят .
3. Симптоматическая терапия ДН в основном сводится к устранению вегетативной дисфункции и купированию хронической нейропатической боли, которая достаточно часто осложняет жизнь больных СД. Стоит отметить, что именно устранение болевого синдрома зачастую приводит к значительному улучшению состояния пациентов.
Согласно алгоритму лечения нейропатической боли при ДН, препаратами первой линии являются габапентин, прегабалин, амитриптилин, венлафаксин и дулоксетин (табл.1).

При неэффективности какого-либо препарата в максимально переносимой дозировке возможна его замена на другой в пределах этой же линии или комбинацию из двух лекарственных средств. Стоит отметить, что эффективность препаратов первой линии примерно одинакова, и прежде чем выбрать один из них, целесообразно оценить сопутствующую патологию (депрессия, нарушения сна, мочеиспускания). С препаратами первой линии возможно применение местно лидокаина и капсаицина .
Если применение вышеприведенных стратегий не приводит к устранению боли, то возможен переход на препараты второй линии: морфин, оксикодон, трамадол .
Приводим собственное клиническое наблюдение больного с сенсорно-моторной полинейропатией с поражением нижних конечностей, развившейся на фоне злоупотребления алкоголем и выявленного СД 2-го типа.

Больной Б., 42 года, при поступлении предъявлял жалобы на жгучие, простреливающие боли в стопах, больше в ночные часы, интенсивностью до 8 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), общую слабость. Из анамнеза стало известно, что боли беспокоят около 2 лет. За последние 4 мес. до обращения отметил ухудшение самочувствия в виде усиления болевого синдрома и появления общей слабости. Похудел на 5 кг за последние 4 мес. Связывал состояние своего здоровья с «остеохондрозом», лечился у мануального терапевта. Со слов родственников, в течение 10 лет злоупотреблял алкоголем, бывали запои. Консультирован наркологом, 3 мес. назад получил терапию дисульфирамом. Объективно: в ясном сознании, астеничен. Сухость кожных покровов. Гипотрофия мышц голеней, не вызываются ахилловы рефлексы при хорошей мышечной силе. Выявляются гипалгезия, аллодиния на стопах. В биохимическом анализе крови: глюкоза – 25 ммоль/л, гликированный Нb – 10,5%. Проведена электронейромиография, выявившая признаки преимущественно аксональной полинейропатии – снижение амплитуды М-ответа при незначительно сниженных скоростях распространения возбуждения по моторным и сенсорным аксонам периферических нервов. Признаков периферической вегетативной недостаточности клинически и по данным кардиоинтервалографии не наблюдалось. Был проконсультирован эндокринологом, поставлен диагноз: СД 2-го типа, рекомендовано отказаться от приема алкоголя, начать терапию инсулином с целевыми уровнями HbA1c <7%, глюкозы крови натощак <7 ммоль/л, глюкозы крови через 2 ч после еды <9 ммоль/л. Получал препарат Тиогамму – в дозе 600 мг/сут, витамины группы В – мильгамму 2,0мл в/м ежедневно на протяжении 10 дней с последующим переводом на прием препарата в таблетках, габапентин 900 мг/сут. Катамнестически: через 6 мес. пациент отметил улучшение самочувствия, восстановление исходной массы тела. Боли в ногах уменьшились до 3 баллов по ВАШ.

Особенностями данного клинического случая являлись наличие у больного двух конкурирующих состояний, способных приводить к развитию аксональной полинейропатии, ведущее проявление которой – нейропатическая боль. Очевидный хронический алкоголизм снижал настороженность в плане поиска альтернативной причины развития заболевания, и это явилось причиной запоздалой диагностики СД. Необходимо отметить, что диабетическая и алкогольная полинейропатии характеризуются значительным клиническим сходством, поэтому их симптомы у данного пациента разграничить невозможно. Ступенчатое комбинированное лечение с использованием нейротропных витаминов (комплекс Мильгамма), которое показано как при диабетической, так и при алкогольной полинейропатии , оказалось эффективным.
Таким образом, комплексный подход к лечению, включающий в себя контроль метаболических нарушений, патогенетическую и симптоматическую терапию болевого синдрома, является наиболее целесообразным и эффективным.

Литература

1. Боль. Руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, М.Л. Кукушкина. М., 2011. 512 с.
2. Данилов А.Б., Данилов Ал.Б. Управление болью. Биопсихосоциальный подход. М.: АММ ПРЕСС, 2014. 592 с.
3. Левин О.С. Полинейропатии: Клиническое руководство. М.: Медицинское информационное агентство, 2011. 496 с.
4. Недосугова Л.В. Патогенез, клинические проявления, подходы к лечению диабетической полинейропатии // Медицинский совет. 2013. № 12. С. 43–49.
5. Подачина С.В., Мкртумян А.М. Мильгамма композитум – препарат выбора в лечении диабетической нейропатии // Русский медицинский журнал. 2008. № 28. С. 1887–1892.
6. Скороходов А.П., Полянская О.В. Мильгамма композитум: спектр применения в современной неврологии // Русский медицинский журнал. 2014. № 10. С. 782.
7. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1072 с.
8. Attal N., Cruccu G., Baron R., Haanpaa M., Hansson P., Jensen T.S. et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision // Eur J Neurol. 2010. Vol. 17 (9). Р. 1113.
9. Bril V., England J., Franklin G.M., Backonja M., Cohen J., del Toro D. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation // Neurology. 2011. Vol. 76 (20). Р. 1758–1765.
10. Çakici N., Fakkel T.M., van Neck J.W., Verhagen A.P., Coert J.H. Systematic review of treatments for diabetic peripheral neuropathy // Diabet Med. 2016.
11. Callaghan B.C., Cheng H.T., Stables C.L., Smith A.L., Feldman E.L. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments // Lancet Neurol. 2012 Jun. Vol. 11 (6). Р. 521–534.
12. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy // Ann. Intern. Med. 1995. Vol. 122. Р. 561.
13. Dyck P. J., Davies J. L., Litchy W. J., O’Brien P. C. Longitudinal assessment of diabetic polyneuropathy using a composite score in the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort // Neurology. 1997. Vol. 49. Р. 229.
14. Dyck P.J., Albers J.W., Andersen H. et al. Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and estimation of severity // Diabetes Metab Res Rev. 2011.
15. Gomes M.B., Negrato C.A. Alpha-lipoic acid as a pleiotropic compound with potential therapeutic use in diabetes and other chronic diseases // Diabetology & Metabolic Syndrome. 2014. Vol. 6. P. 80.
16. Grewal A.S., Bhardwaj S., Pandita D., Lather V., Sekhon B.S. Updates on Aldose Reductase Inhibitors for Management of Diabetic Complications and Non-diabetic Diseases // Mini Rev Med Chem. 2015. Vol. 16 (2). Р. 120–162.
17. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy – a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study) // Int J Clin Pharmacol Ther. 2005. Vol. 43 (2). Р. 71–77.
18. Kamchatnov P.R. B vitamins in neurological clinical practice // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2014. Vol. 114 (9). Р. 105–111.
19. Papanas N., Ziegler D. Expert Efficacy of α-lipoic acid in diabetic neuropathy // Opin Pharmacother. 2014 Dec. Vol. 15 (18). Р. 2721–2731.
20. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973. Part 2 // Diabetes Care. 1978. Vol. 1, Р. 252.
21. Polydefkis M., Arezzo J., Nash M., Bril V., Shaibani A., Gordon R.J., Bradshaw K.L., Junor R.W. Safety and efficacy of ranirestat in patients with mild-to-moderate diabetic sensorimotor polyneuropathy. Ranirestat Study Group // J Peripher Nerv Syst. 2015 Dec. Vol. 20 (4). Р. 363–371.
22. Ryle C., Donaghy M. Non-enzymatic glycation of peripheral nerve proteins in human diabetics // J. Neurol.Sci. 1995. Vol. 129. Р. 62.
23. Said G., Lacroix C., Lozeron P. Inflammatory vasculopathy in multifocal diabetic neuropathy // Brain. 2003. Vol. 126, Р. 376.
24. Sergienko V.A., Segin V.B., Samir A., Sergienko A.A. The effect of long-chain polyunsaturated higher ω-3 fatty acids, benfotiamine and α-lipoic acid on the lipid metabolism in patients with diabetes mellitus type 2 and cardiovascular autonomic neuropathy // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2013. Vol. 113 (11). Р. 54–58.
25. Singleton J.R., Smith A.G., Russell J.W., Feldman E.L. Microvascular complications of impaired glucose tolerance // Diabetes. 2003. Vol. 52 (12). Р. Р. 2867–2876.
26. Stirban A., Pop A., Tschoepe D. A randomized, double-blind, crossover, placebo-controlled trial of 6 weeks benfotiamine treatment on postprandial vascular function and variables of autonomic nerve function in Type 2 diabetes // Diabet Med. 2013 Oct. Vol. 30 (10). Р. 1204–1208.
27. Stracke H., Gaus W., Achenbach U., Federlin K., Bretzel R.G. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008 Nov. Vol. 116 (10). Р. 600–605.
28. Stracke L.L., Lindemann A., Federlin K. A benfotiaminevitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy // Exp Clin Endocrinol Diab. 1996. Vol. 104. Р. 311–316.
29. Sugimoto K., Yasujima M., Yagihashi S. Role of advanced glycation end products in diabetic neuropathy // Curr Pharm Des. 2008. Vol.14 (10). Р. 953–961.
30. Treede R.D., Baron R. How to detect a sensory abnormality // Eur J Pain. 2008 May. Vol. 12 (4). Р. 395–396.
31. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type II diabetes (UK PDS 33) // Lancet. 1998. Vol. 352. Р. 837.
32. Valdés-Ramos R., Guadarrama-López A.L., Martínez-Carrillo B.E., Benítez-Arciniega A.D. Vitamins and type 2 diabetes mellitus // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2015. Vol. 15 (1). Р. 54–63.
33. Wake N., Hisashige A., Katayamа T. Cost-effective-ness of intensive insulin therapy for type 2 diabetes: a 10-year follow-up of the Kumamoto study // Diabetes Res. Clin. Pract. 2000. Vol. 48. Р.201.
34. Ziegler D., Buchholz S., Sohr C., Nourooz-Zadeh J., Roden M. Oxidative stress predicts progression of peripheral and cardiac autonomic nerve dysfunction over 6 years in diabetic patients // Acta Diabetol. 2015 Feb. Vol. 52 (1). Р. 65–72.
35. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B., Gurieva I., Abylaiuly Z., Strokov I. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2009 Aug. Vol.32 (8). Р. 1479–1484.
36. Zilliox L., Russell J.W. Treatment of diabetic sensory polyneuropathy // Curr Treat Options Neurol. 2011. Vol. 13 (2). Р. 143–159.

Доклад на тему: Полинейропатии. Диабетическая нейропатия .

Выполнила: студентка гр. 444

Федяй В.В.

Полинейропатия - множественное поражение периферических нервов, проявляющееся периферическими параличами, нарушениями чувствительности, трофическими и вегето-сосудистыми расстройствами преимущественно в дистальных (отдаленных) отделах конечностей. Характерной особенностью полинейропатий является первоначальное появление этих симптомов в стопах или кончиках пальцев кистей рук с постепенным подъемом их вверх по конечностям, а также симметричность проявлений в ногах или руках с двух сторон. В далеко зашедших случаях пораженными оказываются все четыре конечности.

Причины полинейропатий крайне многообразны. Это - различные интоксикации (алкогольная, лекарственная, некоторыми химикатами, металлами и т.д.), заболевания эндокринной системы (сахарный диабет, болезни щитовидной железы), заболевания внутренних органов (прежде всего, печени), ревматологические заболевания, онкологические заболевания, иммунологические заболевания, а также генетические болезни.

Клиника.

Симптоматика включает следующие признаки: нарушение двигательных функций - прогрессирующая мышечная слабость в дистальных отделах конечностей с атрофией мышц; нарушения чувствительности - боль, снижение тактильной чувствительности (иногда бывает повышенная чувствительность), ощущение «ползания мурашек по коже», покалывания, постепенное снижение также болевой и вибрационной чувствительности. Появляются признаки нарушения питания кожи и ногтей (ломкость ногтей, истончение кожи, трофические расстройства вплоть до язв).

Чаще других форм встречается диабетическая полинейропатия. Она отмечается более чем у 75% больных сахарным диабетом. Как правило, симптомы полинейропатии появляются через несколько лет после начала диабета, хотя могут быть и первыми его проявлениями (при скрытом течении диабета). Симптомы полинейропатии появляются вначале в стопах, а затем, значительно позже, в кистях. Поражение стоп всегда более выражено. Чаще всего пациенты испытывают боли. Характер болей может быть различен. Как правило, возникают стреляющие, прокалывающие, дергающие боли, реже - тупые, ноющие. Боли беспокоят преимущественно в ногах, усиливаются в покое, в ночные часы. При нормализации уровня глюкозы в крови боль может исчезнуть, хотя другие симптомы полинейропатии могут сохраняться еще в течение длительного периода времени. Боль часто сопровождается ощущением покалывания, «ползания мурашек», чувством жжения. Возможно появление неспособности различать горячее и холодное (что повышает риск возникновения ожогов или обморожений). Наиболее частым, а порой и единственным признаком диабетической полинейропатии, является чувство онемения. Возникает потеря способности чувствовать движение в стопах, нарушается чувство равновесия, что повышает риск падения. При этом больные испытывают особенные трудности при ходьбе в темноте. На более поздних стадиях развития полинейропатии появляется мышечная слабость, похудание мышц, возникает деформация в пальцах и стопах («молоточкообразные» пальцы).

Диагностика.

При появлении вышеописанных жалоб больной должен быть осмотрен неврологом. Для определения степени выраженности полинейропатии, выявления скрытых форм заболевания используются дополнительные методы обследования, позволяющие оценить состояние периферических нервов. К ним относятся электронейромиография (ЭНМГ), количественное сенсорное тестирование.

Лечение.

Базисным лечением является медикаментозная терапия, также широко используются физиотерапия, ЛФК, а в случае развития парезов - двигательная реабилитация.

Поскольку большая часть полинейропатий является следствием других заболеваний лечение носит длительный характер и состоит, как правило, из периодически повторяющихся курсов. В случае компенсации основного заболевания (нормализации уровня глюкозы крови при сахарном диабете, гормонов щитовидной железы при гипотиреозе и т.д.), а также при своевременно начатом лечении, удается достичь хорошего и стойкого лечебного эффекта. В случаях неуклонного прогрессирования основного заболевания, а также при наличии неустранимого генетического дефекта, речь идет, прежде всего, о стабилизации течения полинейропатии или о замедлении ее прогрессирования.

Диабетическая полинейропатия: эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение

Эпидемиология

Сахарный диабет (СД) в связи с огромной распро­страненностью, а также самой ранней из всех хрониче­ских заболеваний инвалидизацией больных и высокой смертностью считается неинфекционной эпидемией XXI века. По летальности СД занимает 3-е место после сердечно-сосудистой патологии и онкологических забо­леваний (более 300 000 летальных исходов ежегодно) . Распространенность СД во всем мире в последние годы составила 2,8% (более 190 млн человек). По прогнозам, к 2030 г. СД будут страдать около 2030 г. - 366 млн (4,4%) . В России за последние 15 лет число больных СД возросло более чем в 2 раза, достигнув в отдельных регионах 2-4% популяции . Приблизительно у 30-60% больных СД развивается периферическая нейропатия, около 10-30% из них испы­тывают боль . Хроническая нейропатическая боль (НБ) наблюдается у 8-26% больных СД . По дан­ным исследования, проведенного в Великобритании , общая распространенность хронической (более 1 года) болевой периферической нейропатии среди больных СД составила 16,2% по сравнению с 4,9% в общей популяции. В исследовании , проводившемся в Японии в течение 20 лет, были получены сходные данные: 13% больных СД отмечали периодическую сильную боль в конечностях. По данным D. Ziegler и соавт. дистальная симметрич­ная сенсорная или сенсомоторная полинейропатия выяв­ляется у 30% больных СД в условиях стационара и у 25% пациентов, наблюдающихся амбулаторно. Дистальная симметричная полинейропатия является наиболее часто встречающейся формой ДПН и составляет 75% от всех диабетических нейропатий . Нередко наблюдается со­четание ДПН с неврозоподобными и депрессивными рас­стройствами , которые, с одной стороны, могут быть расценены как функциональные, с другой - как проявле­ние диабетической энцефалопатии. Симптомы депрессии

Экспериментальные исследования предполагают многофакторный патогенез ДПН . Самыми важными этиологическими факторами ДПН являются неудовлет­ворительный контроль содержания глюкозы в крови, дли­тельность диабета, уровень артериальной гипертензии, возраст, курение, гипоинсулинемия, дислипидемия . Исследования DCCT и UKPDS показали, что ин­тенсивный контроль уровня глюкозы и артериального давления снижает риск осложнений, связанных с СД. Ин- сулинотерапия в виде длительных подкожных инфузий снижает частоту развития ДПН на 64% в течение 5 лет от начала лечения заболевания . Таким образом, наибольшее значение в развитии ДПН имеет хроническая ги­пергликемия.

Развитие этого осложнения СД обусловлено как ме­таболическими (активация полиолового пути метаболиз­ма глюкозы), так и сосудистыми нарушениями с форми­рованием эндоневральной гипоксии на фоне снижения продукции оксида азота и развития окислительного стрес­са . Следует отметить, что в условиях гипергликемии происходит неферментативное гликозилирование белков нерва, нарушая их функцию. В нервной системе в первую очередь повреждается структура миелина и тубулина, что приводит к хроническому замедлению проведения воз­буждения по нерву, нарушению аксонального транспор­та, структурному повреждению волокон периферического нерва, а также нарушению функциональной активности . Увеличение количества конечных продуктов гликози- лирования, повышение уровня свободных радикалов при истощении или недостаточности системы антиоксидант- ной защиты, повышение активности полиолового пути метаболизма глюкозы (активация полиолового пути осу­ществляется посредством фермента альдозоредуктазы) и изменения синтеза простаноидов способствуют развитию нерегулируемого окислительного стресса, который через активирование транскриптационного фактора Nf-kB не­посредственно изменяет функцию многих генов, ответ­ственных за синтез белков, являющихся компонентами клеток сосудистой стенки и других тканей организма . Активация сорбитолового пути обмена глюкозы при СД приводит к накоплению сорбитола в периферическом не­рве. Активация полиолового пути утилизации глюкозы вызывает изменение содержания в клетках фосфатных энергетических субстратов, приводя к формированию фе­номена псевдогипоксии с активацией протеинкиназы С. Повышение активности альдозоредуктазы при активации полиолового пути приводиткистощению НАДФ (никотин- амидадениндинуклеотидфосфат)-Н и ухудшению образо­вания глутатиона, являющегося одним из важнейших ан- тиоксидантов, ослабляя тем самым антиоксидантную за­щиту в условиях характерного для СД избыточного обра­зования свободных радикалов. Поскольку мембраны шванновских клеток образованы в основном липидами, активация процессов перекисного окисления липидов способствует их дестабилизации и разрушению. Следует подчеркнуть, что НАДФ-Н является необходимым ком­понентом NO-синтазы, недостаточное образование N0 ухудшает кровоснабжение нерва . При СД отмечается характерное утолщение стенки интраневральных сосудов. В наибольшей степени поражаются эндоневральные сосу­ды. Выявлена обратная корреляция между толщиной ба- зальной мембраны стенки эндоневральных сосудов и плот­ностью волокон в нерве при СД, что свидетельствует о роли нарушений эндоневрального кровотока в развитии ДПН. При диабетической нейропатии уменьшается периваску- лярная иннервация . Прогрессирование ДПН проис­ходит динамично, сочетая в себе параллельные процессы дегенерации и регенерации .

При ДПН непосредственной причиной боли и таких сопровождающих ее явлений, как гипералгезия, аллоди- ния или дизестезия, чаще всего является повреждение А6- и С-волокон в результате метаболических измене­ний в нейронах и капиллярах вследствие гипергликемии . Часто наблюдается сочетание симптомов выпадения и раздражения. Детали этого процесса остаются неясны­ми, но, по-видимому, важную роль играют сенситизация периферических ноцицепторов и связанных с ними С-волокон, эктопическая спонтанная активность частич­но поврежденных участков нервных волокон и регенери­рующих аксональных отростков, эфаптическая (без уча­стия медиатора) передача импульсов от одних аксонов к другим при их контакте. Важное значение имеет вторич­ная функциональная реорганизация центральных нейро­нов под действием усиленной периферической афферен- тации, в частности центральная сенситизация на уровне задних рогов спинного мозга и ряда супраспинальных структур. В экспериментальных моделях на животных с искусственно вызванным диабетом показано увеличение возбудимости нейронов дорсальных рогов спинного моз­га, отражающей наличие центральной сенситизации . Центральная сенситизация является одной из главных причин возникновения гипералгезии и аллодинии. Кроме того, в патогенез хронической ДПН значительный вклад вносит дисбаланс и снижение активности нисходящих ингибирующих серотонинергических и норадренергиче- ских систем ствола мозга . Одним из универсальных механизмов НБ при ДПН служит также повышение воз­будимости мембран нервных волокон, связанное с повы­шением экспрессии потенциал-зависимых натриевых ка­налов .

Клиническая картина

Клиническая картина ДПН определяется выражен­ностью метаболических расстройств и степенью структур­ных изменений в периферической нервной системе . Поражение волокон малого диаметра проявляется нару­шением или потерей болевой и температурной чувстви­тельности, а также вегетативно-трофическими расстрой­ствами , которые могут приводить к формирова­нию диабетической стопы (возникновение язв на ногах с последующей гангреной и ампутацией), что оказывает основное влияние на качество жизни больных с СД . Поражение миелинизированных толстых волокон вызы­вает чувство онемения, нарушение тактильной, мышечно- суставной, дискриминационной чувствительности, что в тяжелых случаях приводит к сенсорной атаксии (атакти- ческая походка), которая нарушает повседневную актив­ность больных, нередко приводит к падениям и перело­мам .

Для ДПН наиболее характерна постоянная жгучая, зудящая, мозжащая или холодящая боль, реже отмечается более острая пронизывающая, простреливающая, режу­щая, рвущая, колющая боль . Боль обычно сопрово­ждается изменением чувствительности и, как правило, локализуется в той же зоне. В большинстве случаев боль начинается с наиболее дистальных отделов - подошвен­ной поверхности стоп, что объясняется поражением пре­жде всего наиболее длинных нервных волокон, а затем, как и другие симптомы полинейропатии, может распро­страняться в проксимальном направлении. Боль может быть спонтанной, сопровождающейся «положительны­ми» сенсорными симптомами типа парестезий и дизесте- зий, или вызванной. К вызванной боли относится гипер­алгезия и аллодиния. Вследствие гипералгезии и аллоди­нии кожа становится крайне болезненной. В типичных случаях больной не может выносить даже прикосновения одеяла, а иногда и обычного белья. По мере прогрессиро- вания и углубления гипестезии боль может замещаться онемением, а болезненный участок - смещаться в прок­симальном направлении. Часто боль отмечается в покое и усиливается в ночное время, нарушая сон. Постоянная, мучительная, плохо поддающаяся лечению, боль нередко приводит и к эмоциональной угнетенности, что в свою очередь усиливает болевые ощущения .

В случае дистальной симметричной сенсомоторной диабетической полинейропатии симптомы нарушения чувствительности сочетаются с умеренной слабостью в мышцах дистальных отделов конечностей и признаками вегетативной дисфункции. Больных беспокоят боли, оне­мение, парестезии, зябкость, которые локализуются в пальцах стоп, распространяясь на их подошвенную, затем тыльную поверхность, нижнюю треть голеней, позже - на кисти рук. Наблюдается симметричное нарушение всех видов чувствительности по типу «носков» и «перчаток». Снижаются, а затем угасают ахилловы рефлексы, нередко выявляются признаки ишемической нейропатии конеч­ных ветвей большеберцового и/или малоберцового не­рвов - атрофии мышц, формирование «отвисающей» или «когтистой» стопы. У части больных проявление дисталь­ной симметричной сенсомоторной полинейропатии вы­ражено незначительно, ограничиваясь чувством онеме­ния и парестезиями стоп (ощущение «песка в ногах», «хождения по гальке»). В тяжелых случаях парестезии имеют характер жжения, плохо локализуемых резких бо­лей, усиливающихся по ночам. Болевые ощущения ино­гда достигают значительной интенсивности, распростра­няются на область голени и бедра, носят гиперпатический характер, когда малейшее раздражение (прикосновение к коже) вызывает резкое усиление боли. Такие боли плохо поддаются лечению и могут сохраняться месяцы и даже годы. Происхождение подобного рода болей связано с по­ражением симпатической нервной системы.

Диагностика

Диагностика ДПН базируется в первую очередь на клинических данных, анамнезе, характерных жалобах, полинейропатическом типе чувствительных расстройств. Для подтверждения диагноза дистальной симметричной сенсомоторной ДПН используют электронейромиогра- фию (ЭНМГ) и исследование вегетативных кожных сим­патических потенциалов (ВКСП) . При ЭНМГ вы­является удлинение латентных периодов (ЛП) и снижение амплитуды потенциалов действия, снижение скорости распространения возбуждения (СРВ) по двигательным и сенсорным волокнам. Таким образом, симптоматика ДПН достаточно типична : боль, жжение, онемение, парестезии; нарушения чувствительности всех модально­стей; снижение или отсутствие ахиллова и коленного реф­лексов; изменения параметров ВКСП, амплитуды и ЛП сенсорных и моторных ответов, СРВ по нервам по дан­ным ЭНМГ.

Диагностическими критериями ДПН являются: 1) наличие СД; 2) продолжительная хроническая гипергли­кемия; 3) наличие дистальной симметричной сенсомотор- ной полинейропатии; 4) исключение других причин сенсо­моторной полинейропатии; 5) диабетическая ретино- и нефропатия, близкие по тяжести к полинейропатии.

Этиотропная терапия. Важное место в патогенезе бо­ли при ДПН принадлежит гипергликемии, поэтому нор­мализация содержания глюкозы в крови может привести к существенному уменьшению боли . Эффект ин- сулинотерапии при лечении ДПН показан в ряде крупно­масштабных мультицентровых исследований . Следует помнить, что существует гликемический порог, преодоление которого запускает каскад патологических реакций и ведет к развитию и прогрессированию ДПН. Важна не только степень гипергликемии, но и ее длитель­ность. Поддержание нормогликемии в течение длитель­ного времени у больных с ДПН приводит к замедлению прогрессирования повреждения периферических нервов, что чрезвычайно важно, но не способствует быстрой лик­видации ее проявлений. В связи с этим для повышения качества жизни пациентов требуется дополнительное па­тогенетическое и симптоматическое лечение, особенно при наличии выраженного болевого синдрома.

Патогенетическая терапия. В настоящее время роль оксидантного стресса в развитии ДПН считается одной из ведущих. Логичным поэтому является применение препа­ратов, обладающих антиоксидантным действием . Патогенетическая терапия ДПН направлена на восста­новление пораженных нервов и включает в себя исполь­зование прежде всего а-липоевой кислоты и бенфотиами- на, а также факторов роста нервов, ингибиторов альдозо- редуктазы и протеинкиназы С, сосудистой терапии .

а-Липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом. В ряде исследований показано, что ее применение в дозе 600 мг/день внутривенно или перо- рально в течение от 3 нед до 6 мес уменьшает в клиниче­ски значимой степени главные симптомы ДПН, включая боль, парестезии и онемение . В рандомизирован­ном плацебо-контролируемом 3-недельном исследовании показано уменьшение выраженности ДПН и болево­го синдрома у пациентов с диабетом на фоне лечения бен- фотиамином в дозе 200-300 мг/сут. Данные об эффектив­ности и профиле безопасности позволяют рассматривать а-липоевую кислоту и бенфотиамин как препараты пер­вой линии патогенетически ориентированной терапии диабетической полинейропатии . В мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях 1335 паци­ентов с ДПН показано, что прием ацетил^-карнитина в дозе 1000 мг 3 раза в день в течение 6 и 12 мес значительно уменьшал интенсивность боли.

Направление патогенетической терапии является чрезвычайно важным и во многом предопределяет про­гноз. Однако лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиниче­ским улучшением. В то же время даже при негрубой по- линейропатии может иметь место выраженный болевой синдром, очень часто являющийся ведущим фактором в снижении качества жизни пациентов, приводя к наруше­ниям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапи­ей чрезвычайно важно проводить своевременную симпто­матическую терапию НБ.

Симптоматическая терапия. Болевая форма ДПН оказывает существенное влияние на качество жизни па­циентов . Несмотря на это, имеются данные, что око­ло 39% больных с СД не получают какого-либо лечения по поводу НБ .

Простые анальгетики и нестероидные противовоспа­лительные препараты в лечении болей при ДПН не реко­мендуются из-за их неэффективности . К сожале­нию, в мире более 60% больных с НБ по-прежнему полу­чают эти препараты, что чрезвычайно опасно при дли­тельном применении (осложнения со стороны желудочно- кишечного тракта, печени и крови). Основными группами препаратов для лечения НБ при ДПН являются антиде­прессанты, антиэпилептические препараты (АЭП), опио- иды и местные анестетики.

Эффективность применения трициклических анти­депрессантов (ТЦА) при лечении болевой формы ДПН показана в ряде рандомизированных плацебо-контро- лируемых исследований . Наиболее распростра­ненные препараты этой группы, применяемые для лече­ния болевых полинейропатий - амитриптилин и имипра- мин . Стандартная эффективная анальгетическая доза для амитриптилина составляет не менее 75 мг/сут, однако в ряде случаев она может достигать 100-125 мг/ сут. NNT (Number Needed to Treat, число пацентов, кото­рое должно быть пролечено для получения одного поло­жительного результата) колеблется от 1,8 до 2,6. Благодаря медленному титрованию можно уменьшить частоту и вы­раженность побочных эффектов ТЦА , тем не ме­нее их применение ограничено выраженными побочными эффектами . Поэтому лечение ТЦА лиц старше 65 лет должно проводиться с особой осторожностью, а при веге­тативной нейропатии назначение препаратов этой группы не показано .

В ряде исследований показана эффективность лече­ния пациентов ДПН селективными ингибиторами обрат­ного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). При лечении венлафаксином в дозе 150-225 мг/сут NNT составило 4,6 (2,9-10,6) , дулоксетином в дозе 60- 120 мг/сут - 5,2 (3,7-8,5) . Следует отметить, что более низкие дозы венлафаксина ингибируют только об­ратный захват серотонина, более высокие - и обратный захват норадреналина. Зависящее от дозы действие этого лекарственного средства поддерживает гипотезу о том, что уменьшающий боль эффект зависит в большей степе­ни от активации нисходящих норадренергических систем. Наблюдалось относительно низкое количество побочных эффектов, среди которых ведущими были сонливость и тошнота, и только у очень малого количества пациентов наблюдались сердечные аритмии . При сравнении эф­фективности, безопасности и толерантности венлафакси- на и имипрамина было зарегистрировано значительное уменьшение интенсивности боли (по сравнению с плаце­бо) в течение 4-недельного периода увеличения доз дан­ных препаратов, причем различий в частоте возникнове­ния побочных эффектов обнаружено не было. В группе больных, принимавших венлафаксин, чаще наблюдалась общая слабость, в то время как ксеростомия и потоотделе­ние были ведущими симптомами у пациентов, лечивших­ся имипрамином . Таким образом, венлафаксин - эффективное, безопасное, хорошо переносимое, лекар­ственное средство при лечении ДПН. Наступление про­тивоболевого эффекта отмечается уже на 2-й неделе тера­пии . В трех мультицентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях длительностью 12-13 нед показана эффективность применения дулоксе- тина в дозе от 60 до 120 мг/сут у больных с ДПН; обнару­жено 50% снижение интенсивности боли при лечении дулоксетином (вне зависимости от применяемой дозы) у 41% больных по сравнению с 24% пациентов, принимав­ших плацебо. При этом NNT составил 5,1 (3,9-7,3). По­бочные эффекты в виде умеренной тошноты, сонливости, запоров, сухости во рту встречались достоверно чаще при использовании дулоксектина (15%) по сравнению с пла­цебо (8%). Побочные эффекты усиливались при увеличе­нии дозы дулоксетина. Также показана эффективность и безопасность применения дулоксетина при длительной (52 нед) терапии ДПН .

Для лечения НБ широко применяются антиэпилеп­тические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фе- нитоин, топирамат, вальпроаты, зомизамид . В недав­нем двойном слепом 16-недельном исследовании показа­на эффективность применения окскарбазепина в дозе 300-1800 мг/сут (NNT 5,9 (3,2-42,2)) при лечении боле­вой ДПН . При лечении болевой формы ДПН показа­на также высокая эффективность и безопасность ламо- триджина . При лечении ламотриджином больных СД с болевой формой нейропатии NNT составило 4,0 (2,1- 42) . В одном рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 53 больных диабетом, был об­наружен сравнимый эффект при лечении болевой ДПН ламотриджином и амитриптилином при меньшем коли­честве побочных эффектов у ламотриджина . Также показано, что топирамат является таким же эффективным препаратом, как и другие средства, используемые для ле­чения болевой ДПН, хотя его действие наступает медлен­нее, чем у прегабалина .

Среди антиконвульсантов, применяемых при лече­нии болевой ДПН, наиболее эффективными являются га- бапентин (нейронтин) в дозе от 1200 до 3600 мг/сут и пре- габалин (лирика) в дозе от 150 до 600 мг/сут . В 8-недельном мультицентровом исследовании, включавшем 165 больных диабетом с болевой нейропати- ей, у 60% пациентов, принимавших габапентин в дозе 3600 мг/сут, наблюдалось умеренное уменьшение интен­сивности боли по сравнению с 33% больных, принимав­ших плацебо. Самыми частыми (23% больных) побочны­ми эффектами были головокружение и сонливость. Об эффективности и безопасности прегабалина сообщалось в обобщающем анализе 11 исследований длительностью от 5 до 13 нед , включавших в себя 1510 больных с бо­левой формой ДПН. Уменьшение боли > 50% наблюда­лось у 47% больных, принимавших прегабалин в дозе 600 мг/сут, у 39% - по 300 мг/сут, у 27% - по 150 мг/сут и у 22% принимавших плацебо. NNT для различных доз пре­габалина составило 4,0, 5,9 и 12,0 соответственно. Самы­ми частыми побочными эффектами являлись головокру­жение (22%), сонливость (12,1%), периферический отек (10%), головная боль (7,2%), увеличение массы тела (5,4%). Механизм действия габапентина, по-видимому, основан на способности связываться с а 2 6-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов. Это приводит к торможению притока ионов Са 2+ к нервным окончани­ям и, следовательно, снижает выброс глутамата и субстан­ции Р из пресинаптических терминалей, что сопровожда­ется снижением возбудимости ноцицептивных нейронов в спинном мозге (десенситизация). Препарат также воз­действует на NMDA-рецепторы, снижает активность на­триевых каналов, а также увеличивает синтез ГАМК. Га- бапентин является достаточно эффективным препаратом при болевых формах ДПН (NNT - 3,7), в то же время ха­рактеризуясь относительно невысокой частотой и выра­женностью побочных эффектов в виде седации, голово­кружения, слабости . Действие прегабалина по своему механизму близко к действию габапентина , однако прегабалин имеет линейную фармакокинетику, что обеспечивает предсказуемость изменений концентра­ции препарата в плазме крови при изменении дозы . Прегабалин быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой (90%) биодоступностью по сравнению с габа- пентином (33-66%). Вследствие этого препарат эффекти­вен в меньших дозах и обладает меньшей частотой и вы­раженностью побочных эффектов, особенно седации. Однако его эффективность несколько ниже - NNT со­ставляет 4,2 .

Диабетическая дистальная полинейропатия

В.Б. Бреговский, В.Н. Храмилин, И.Ю. Демидова, И.А. Строков, И.В. Гурьева

ФГБУ«Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр» Минздрава России (Санкт-Петербург); ГБОУ ВПО РНИМУ им. НЛЛирогова Минздрава России (Москва);

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва);

ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы» Минтруда России;

ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России (Москва)

В структуре неврологических осложнений сахарного диабета (СД) диабетическая дистальная полинейропатия (ДПН) занимает первое место. Диабетическая полинейропатия гетерогенна по клиническому течению и характеру поражения периферической нервной системы. В большинстве случаев диагноз диабетической полинейропатии основывается на выявлении специфической неврологической симптоматики, результатах обследования неврологического статуса и, при доступности методик, результатах нейрофизиологических исследований. Фармакотерапия болевой ДПН включает средства симптоматичекоого и патогенетического действия. Компенсация сахарного диабета является не только основой снижения риска развития и прогрессии диабетической полинейропатии, но и предиктором эффективности патогенетической и симптоматической терапии. Первичный выбор препарата основывается на особенностях пациента, степени компенсации СД, выраженности болевой симптоматики, наличии значимой сопутствующей патологии стоимости и доступности препаратов.

Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая полинейропатия, нейропатическая боль.

Введение

В структуре неврологических осложнений СД на долю ДПН приходится около 70% поражений периферической нервной системы . Дистальная симметричная полинейропатия диагностируется у 7,5-10% больных с впервые выявленным СД 2 типа (СД 2) . Следует отметить, что у половины этих больных ДПН субъективно протекает бессимптомно и может быть выявлена лишь при тщательном обследовании. В то же время у 10-20% пациентов при впервые выявленном СД 2 уже имеет место выраженная болевая симптоматика, резко снижающая качество их жизни и требующая немедленного лечения. Более того, именно ДПН в 50-75% случаев является причиной всех нетравматичных ампутаций нижних конечностей. Сенсомоторная нейропатия часто сопровождается автономной дисфункцией многих органов и, прежде всего, сердца. В связи с этим полинейропатию рассматривают не только как предиктор высокого риска развития синдрома диабетической стопы (СДС), но и смертности в целом. .

Общие вопросы_

В эпидемиологических исследованиях, посвященных распространенности ДПН, к сожалению, часто используются различные методы диагностики данного осложнения СД. Несмотря на вариабельность данных о распространенности ДПН, частота ее развития прямо коррелирует с длительностью СД, возрастом и видом используемых диагностических инструментов. Большинство исследователей сходятся во мнении, что истинная распространенность ДПН в популяции больных СД составляет около 30-34% , а при впервые выявленном СД - 7,5-10%, возрастая с последующими годами. Так, при длительности СД более 25 лет ДПН выявляется более чем у 50% больных .

По мнению зарубежных исследователей, частота болевой полинейропатии варьирует от 3 до 32% . Наличие болевой ДПН четко коррелирует со снижением качества жизни больных . Ежегодная частота новых случаев ДПН составляет около 2% . По данным Государственного Регистра сахарного диабета, распространенность ДПН у больных СД 1 и 2 типов в РФ составляет 42,93% и 26,07% соответственно. Однако реальная распространенность ДПН по данным скрининга составляет 56,04% и 59,5% для пациентов с 1 и 2 типом СД соответственно . Данные некоторых исследований, проведенных в крупных (около 5000 больных) когортах амбулаторных больных СД, указывают на значительную распространенность тяжелого сенсорного дефицита (до 12%) и относительно небольшую частоту регистрации болевых форм ДПН (6,4%) . Подобное расхождение российских эпидемиологических данных с международными может быть объяснено рядом факторов: позднее выявление СД 2 и недостаточный уровень обследования этих больных, возрастной состав обследованной популяции, различие методик диагностики и критериев диагноза ДПН.

В настоящее время признано, что риск развития ДПН прямо коррелирует с длительностью СД, уровнем НЬА1с и значительными колебаниями гликемии, дислипидемией, высоким индексом массы тела, альбуминурией, гипертензией и курением .

Клинические формы диабетической полинейропатии

Критерии диагностики и сама дефиниция диабетической полинейропатии многократно определялись и пересматривались .

Диабетическая полинейропатия - это специфическое для СД осложнение, сопровождающееся клинической симптоматикой или без таковой, и характеризующееся поражением периферической нервной системы при исключении других этиологических причин .

Диабетическая полинейропатия гетерогенна по клиническому течению и характеру поражения периферической нервной системы. ДПН представляет собой хроническую, симметричную, сенсомоторную полинейропатию (т.н. "length-dependent polyneuropathy") . Она развивается на фоне хронической гипергликемии, ассоциирована с патологическими метаболическими изменениями (активация полиолового пути, накопление конечных продуктов гликирования, оксидативный стресс, дислипидемия) и основными факторами сердечно-сосудистого риска . Изменения микроциркуляторного русла типичны и универсальны как для развития диабетической ретинопатии и нефропатии, так и для диабетической полинейро-патии. При этом прослеживается четкая связь в течении и совместном развитии этих микрососудистых осложнений . Сопутствующее наличие диабетической ретинопатии и/или нефропатии подтверждает связь выявленной полинейропатии с СД. Так, Рочестерское исследование показало, что в 10% случаев полинейропатии СД не являлся причиной ее развития . Основным фактором риска ДПН следует считать длительность хронической гипергликемии . Нормализация гликемии зачастую ведет к стабилизации течения ДПН или даже к ее улучшению. Автономная дисфункция и нейропатическая боль могут развиться на любом этапе заболевания.

Основной характерной чертой ДПН является симметричное снижение дистальной чувствительности. Степень сенсорных расстройств может колебаться от легких, субклинических (которые диагностируются только по изменениям электрофизиологических тестов) до тяжелых сенсомотор-ных расстройств, сопровождающихся полной потерей чувствительности и дистальными парезами. На фоне симметричных сенсомоторных расстройств могут выявляться симптомы ДПН, в т.ч. и болевые (нейропатическая боль). На основании наличия или отсутствия болевой нейропа-тической симптоматики с достаточной долей условности выделяют безболевой и болевой варианты течения данной патологии.

Для безболевого варианта характерно медленное развитие, минимальная симптоматика, не носящая болевой характер, постепенное прогрессирование сенсомоторного дефицита. Наиболее типичными являются жалобы на онемение стоп и снижение их чувствительности. При объективном обследовании выявляется снижение различных видов чувствительности, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов.

Болевая ДПН может иметь хронический или острый вариант течения. Для хронической болевой формы ДПН характерна волнообразность течения с периодами ремиссии и ухудшения, длительность болевого синдрома превышает

3 месяца. Прослеживается связь с гипергликемией и, в особенности, с амплитудой колебаний гликемии . В подавляющем большинстве случаев вместе с симптомами имеются и сенсорные нарушения .

Острая болевая форма развивается достаточно быстро и нарастает по интенсивности. Выраженность симптомов значительна. Достаточно часто болевая симптоматика сопровождается признаками автономной дисфункции и может сочетаться с нормальными результатами неврологических тестов. Основой данной формы ДПН может быть избирательное поражение тонких сенсорных нервных волокон.

По-видимому, поражением «тонких волокон» объясняется также частое развитие у этих больных автономной нейро-патии: тахикардии покоя, ортостатической гипотонии. При острой болевой форме ДПН все виды нейропатической положительной симптоматики проявляются наиболее интенсивно, при этом типичны аллодиния и гиперпатия. Возникающие, по-видимому, из-за тяжелого болевого синдрома, анорексия, бессонница и депрессия приводят к значительному похуданию, давшему повод назвать этот вид болевой полинейропатии «диабетической нейропатической кахексией» . Как правило, развитию данной формы ДПН предшествует эпизод декомпенсации сахарного диабета. Течение данной формы благоприятное. Как правило, при условии удовлетворительного уровня гликемии самопроизвольное разрешение болевой симптоматики, восстановление сна, прибавка в весе и т.п. происходят в течение года.

Общие принципы диагностики

диабетической полинейропатии_

Диагноз ДПН может быть установлен на основании жалоб пациента и данных тщательного медицинского осмотра. В большинстве случаев не требуется проведения дальнейших неврологических обследований, т.к. с их помощью можно лишь подтвердить наличие полинейропатии без выявления причин нарушений. Если при осмотре выявляются признаки моторной нейропатии, рекомендовано направление к неврологу для исследования проводимости. В клинической практике в большинстве случаев диагноз диабетической полинейропатии основывается на выявлении специфической неврологической симптоматики, результатах обследования неврологического статуса. Скрининг диабетической полинейропатии необходимо проводить у всех больных СД типа 1 с неудовлетворительным гликемическим контролем спустя 3 года от дебюта заболевания и среди больных СД типа 2, начиная с момента диагностики диабета . Необходимо иметь в виду, что нев-рологический осмотр нижних конечностей является важным и неотъемлемым методом диагностики диабетической полинейропатии. Полноценный неврологический осмотр должен включать: осмотр стоп, оценку тактильной, вибрационной, температурной, болевой видов чувствительности и оценку рефлексов. Количественные сенсорные тесты могут использоваться для выявления субклинической и клинической нейропатии, а также для оценки прогрес-сирования полинейропатии . Электрофизиологические методы исследования не являются рутинным методом диагностики, их применение должно ограничиваться случаями «нетипичного» течения ДПН, дифференциально-диагностическим поиском и случаями быстрого прогрес-сирования и моторной симптоматикой, не свойственной «типичной» ДПН.

Принципиальные подходы к диагностике ДПН сформулированы в согласительных документах, опубликованных в 2010 и 2011 гг. Данные соглашения находятся в открытом доступе .

Критерии диагностики ДПН_

Возможная ДПН. Наличие симптомов (ощущение снижения чувствительности, позитивные неврологические симптомы (онемение, колющие, режущие боли, парестезии, жжение) в области пальцев стоп, стопах, голенях) или признаков ДСПН (дистальное симметричное снижение чувствительности или явное ослабление/отсутствие сухожильных рефлексов).

Вероятная ДПН. Наличие симптомов и признаков нейро-патии (два и более признака).

Подтвержденная ДПН. Наличие симптомов и/или признаков нейропатии (как описано выше) в сочетании с нарушениями при электрофизиологическом исследовании (электронейромиографии, ЭНМГ). В случае нормальных результатов исследования нервной проводимости целесообразно проведение диагностических манипуляций для выявления поражения «тонких» нервных волокон: корне-альная конфокальная микроскопия, положительные результаты биопсии кожи голеней (снижение интраэпидер-мальной плотности нервных волокон) и и/или изменения при количественном тестировании температурной чувствительности на стопах .

Субклиническая ДПН. Симптомов и признаков нейропа-тии нет, но имеются отклонения при ЭНМГ.

Методы клинического скрининга и оценки ДПН_

Исследование тактильной чувствительности проводится с использованием монофиламента 10 г (5.07 Semmes-Weinstein). Безусловно, отсутствие тактильной чувствительности при исследовании с 10-гр. монофиламентом является четким фактором риска развития синдрома диабетической стопы, однако это довольно «грубый» тест для диагностики полинейропатии.

Болевая чувствительность исследуется с помощью неврологической иглы в области проекции дистальной головки первой плюсневой кости и/или на тыльной поверхности 1 пальца. Температурная чувствительность оценивается с помощью термического цилиндра (Tip-term).

Оценка вибрационной чувствительности проводится с помощью градуированного на 8 октав камертона 128 Hz или биотезиометра; последний наиболее показателен. С помощью биотезиометра вибрационая чувствительность определяется в области внутренней лодыжки и считается нарушенной при пороге чувствительности более 12 вольт, а при показателе, превышающем 25 вольт, указывает на тяжелый сенсорный дефицит, ассоциированный с риском развития СДС . Вибрационная чувствительность считается сохраненной при значениях >6 октав. Вибрационная чувствительность снижается при варикозной болезни и отеках любой этиологии, а также у лиц пожилого возраста, что не свидетельствует о полинейропатии. Возрастное снижение вибрационной чувствительности, как правило, небольшое.

Нормальный порог вибрационной чувствительности можно рассчитать на основании формулы: 7,38-0,026 х возраст (годы) . Рефлексы и проприоцептивная чувствительность оцениваются по стандартным методикам.

Электрофизиологические методы оценки состояния периферических нервов давно используются для выявления начальных признаков и прогрессирования ДПН . Многие руководства рекомендуют использовать электрофизиологические методы для оценки ДПН в клинических исследованиях. Это объективные, неинвазивные и достаточно надежные методы диагностики ДПН. Однако «стандартные» тесты, например, максимальная скорость проведения по нерву, отражает лишь поражение толстых миелинизиро-ванных волокон и может оставаться нормальной при некоторых патологических изменениях, встречающихся при ДПН. Ключевая роль электрофизиологических методов оценки состоит в дифференциальной диагностике причин нейропатии.

За прошлые годы было издано более 100 статей, обсуждающих связь между скоростью проведения по нерву (СПН) и ДПН. Ниже приведены лишь некоторые ключевые сообщения :

СПН постепенно уменьшается при ДПН, в среднем на 0,5 т/сек/год .

Снижение СПН является чувствительным, но неспецифическим показателем начальной ДПН, и может быть ценным критерием для обнаружения субклинических нарушений .

СПН может являться маркером прогрессирования ДПН, а также являться ценным показателем тяжести ДПН .

Изменения СПН коррелируют со степенью гликемиче-ского контроля . Так, в исследовании DCCT у пациентов, не имевших ДПН в начале исследования, к концу исследования отмечено снижение СПН в 40,2% случаев в группе традиционной терапии и только у 16,5% - в группе интенсивной терапии . Также было показано, что изменение уровня НЬА1 на 1% связано с изменением максимальной скорости проведения импульса по нерву на 1,3 м/сек .

Изменения СПН могут отражать развитие структурной патологии крупнокалиберных миелинизированных аксонов, включая атрофию, демиелинизацию и снижение плотности волокон .

СПН может улучшаться при эффективной терапии или после трансплантации поджелудочной железы и почки .

Таким образом, электрофизиологические методы исследования не являются рутинным методом диагностики, их применение должно ограничиваться случаями «атипичного» течения ДПН, дифференциально-диагностическим поиском, случаями быстрого прогрессирования и моторной симптоматикой, не свойственной «типичной» ДПН. Для начальной ДПН типичен аксональный, а в дальнейшем смешанный тип поражения.

Количественные сенсорные тесты (КСТ) могут использоваться для выявления субклинической и клинической нейропатии и «группы риска» развития СДС , а также для оценки прогрессирования нейропатии . Кроме того, методы КСТ активно используются в клинических исследованиях по профилактике и лечению диабетической нейропатии. Несмотря на целый ряд положи-

тельных характеристик, КСТ имеют и ряд ограничений, т.к. являются «полуобъективной» мерой оценки, зависящей от внимания пациента, его мотивации и готовности к сотрудничеству, от антропометрических переменных (возраста, пола, массы тела, наличия в анамнезе курения и употребления алкоголя) . Процедурам КСТ посвящены несколько крупных обзоров , доказывающих безопасность и эффективность метода. Однако КСТ не должны применяться как единственная методика диагностики диабетической нейропатии .

На протяжении многих лет в исследованиях, посвященных периферической нейропатии, используется биопсия икроножного нерва . Биопсия является полезной диагностической процедурой для пациентов с неизвестным генезом нейропатии или атипично протекающей диабетической нейропатией. Биопсия - инвазивная процедура, после которой возможны осложнения, а, кроме того, наличие многих неинвазивных методов оценки нейропатии снижает частоту использования данного метода для установки диагноза ДПН.

Иммуногистохимическому количественному анализу кожных нервов отводится все большая роль для морфологической оценки ДПН . Благодаря открытию панаксонального маркера, генного продукта белка 9.5, стала возможной прямая визуализация эпидермальных волокон нерва. Эта техника считается инвазивной, но требует мельчайшей биопсии кожи всего на 3 мм и позволяет проводить прямое исследование мелкокалиберных нервных волокон, состояние которых трудно оценить электрофи-зиологически .

В последнее время большие надежды в объективизации поражения периферической нервной системы при СД возлагаются на конфокальную микроскопию, при помощи которой можно оценить состояние малых волокон в роговице .

Практически все эти методы применяются в основном в исследовательских целях.

Динамическое наблюдение пациента с ДПН_

Одной из задач диспансерного наблюдения больного с СД является корректная постановка диагноза ДПН. Можно выделить три основных цели диагностики:

1. Выявление ДПН, ассоциированной с высоким риском СДС.

2. Диагностика ДПН с целью оценки тяжести сенсорного дефицита.

3. Оценка динамики состояния чувствительности и тяжести ДПН.

Известно, что с риском СДС ассоциирована только та ДПН, которая характеризуется тяжелым сенсорным дефицитом. Применение монофиламента Semmes-Wemstein 10 г является стандартом диагностики высокого риска развития СДС и рекомендуется для этой цели соответствующими регламентирующими документами . Оценка тяжести сенсорного дефицита наиболее важна, т.к. позволяет решать все указанные задачи. Одним из наиболее удачных подходов к определению тяжести течения ДПН, применимых в повседневной клинической практике, является шкала NDSm (табл. 1). Данная шкала состоит из 4 тестов,

таблица 1: Шкала

Справа Слева

норма патология норма патология

Боль (укол иглой) 0 1 0 1

вибр. чувствительность 0 1 0 1

темп. чувствительность 0 1 0 1

Ахиллов рефлекс норма ослаблен нет норма ослаблен нет

Балл 0 1 2 0 1 2

баллы суммируются согласно указанным в табл. 4-м значениям. Максимальная сумма баллов - 10.

Диагноз ДПН маловероятен, если сумма баллов по обеим нижним конечностям 2 и менее. Сумма баллов от 3 до 5 соответствует легкой полинейропатии, от 6 до 8 - средней степени сенсорных расстройств. Тяжелая полинейропатия (сенсорный дефицит) устанавливается при сумме баллов 9 или 10. Согласно современным представлениям о про-грессировании ДПН, по мере увеличения тяжести сенсорного дефицита доля обратимых изменений уменьшается, а доля органических, необратимых изменений нарастает. Поэтому эффективность лекарственных препаратов патогенетического действия теоретически должна быть максимальна при легком сенсорном дефиците и минимальна при тяжелой ДПН. Таким образом, планируя долгосрочную программу профилактики прогрессирования ДПН при помощи компенсации СД и дополнительного патогенетического лечения, следует подбирать больных с легким сенсорным дефицитом. Кроме того, показано, что балл NDSm больше или равный 6, является надежным предиктором развития синдрома диабетической стопы .

Диспансерное наблюдение за больным с СД подразумевает определенную периодичность оценки неврологического статуса нижних конечностей. Осмотр стоп является обязательным компонентом стандартного осмотра больного СД, однако определение чувствительности можно проводить в зависимости от степени тяжести сенсорного дефицита. Для лиц с отсутствием чувствительности к 10-гр. монофила-менту или тяжелой нейропатией по шкале NDSm контроль чувствительности можно не проводить, т.к. факт тяжелой, необратимой ДПН уже установлен, риск СДС определен как высокий, а сама ДПН необратима. В этих случаях осмотр проводится для оценки наличия факторов риска развития СДС. Во всех остальных случаях оценку чувствительности следует проводить ежегодно. Исключением являются больные, которым проводится патогенетическое лечение. Возможно, в этом случае необходима более частая оценка параметров чувствительности.

Лечение ДПН_

Достижение нормогликемии является основным направлением в профилактике ДПН. Так, в ходе исследования DCCT было продемонстрировано значительное снижение частоты развития нейропатии (на 64%), частоты выявления нарушений проводимости по нервным волокнам и развития автономной дисфункции (на 44% и 53%) на фоне интенсивной инсулинотерапии и достижения компенсации

углеводного обмена через 5 лет наблюдения . Аналогичные данные получены и при дальнейшем наблюдении за указанной когортой пациентов , что свидетельствует о наличии т.н. «метаболической памяти». Последнее определяет необходимость наиболее раннего достижения и поддержания нормогликемии. Более того, существует некий «гликемический порог», превышение которого запускает каскад патологических реакций и ведет к развитию и про-грессированию ДПН. Важна не только степень гипергликемии, но и ее длительность. Поддержание нормогликемии в течение длительного времени у больных с выраженными проявлениями ДПН приводит к задержке прогрессирова-ния повреждения периферических нервов, что чрезвычайно ценно, но не способствует быстрой ликвидации ее проявлений. В связи с этим для повышения качества жизни пациентов требуется дополнительное симптоматическое лечение, особенно при наличии болевого синдрома.

Периферическая нейропатическая боль у больных с СД определяется следующим образом: «боль, возникающая как прямое следствие патологических изменений в периферической соматосенсорной нервной системе у лиц с сахарным диабетом» . Выраженность клинической симптоматики может быть оценена с использованием целого ряда опросников и шкал (ВАШ, шкала Ликерта, TSS, NTSS, NPSI) . Перед началом симптоматической терапии необходимо исключить другие причины болевой нейропатии: онкологические заболевания, уремия, алкогольная нейропатия, постгерпетическая и ВИЧ-ассоциированная нейропатия, нейропатии на фоне химиотерапии. Также необходимо учесть возможные противопоказания и оценить сопутствующую терапию на предмет возможных лекарственных взаимодействий.

Нарушение сна из-за болей, нарушение качества жизни и значительная интенсивность боли (более 40 мм по визуально-аналоговой шкале боли - ВАШ) должны рассматриваться как основные показания для назначения терапии. В качестве средств симптоматической терапии с доказанной эффективностью (уровень рекомендаций А) могут быть назначены трициклические антидепрессанты, габа-пентин, прегабалин и дулоксетин (рис. 1) . Моноте-

БОЛЕВАЯ ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ - Диагноз исключения Тяжесть ДПН (степень сенсорного дефицита). Выраженность симптомов; Влияние на сон и качество жизни; Длительность СД; Возраст пациента; Личностные особенности пациента; Сопутствующие заболевания и возможные противопоказания;

Оценить метаболический контроль - коррекция; Дислипидемия - лечение; отказ от курения и алкоголя; контроль АД.

Оценка эффекта через 2-4 недели Эффективность- ф боли>50%(<3\10) Контроль боли не адекватен или выявлены противопоказания Замена препарата, комбинированная терапия?

Контроль боли не достигнут

Опиоидный анальгетик (Трамадол)

рис. 1: Алгоритм лечения болевой диабетической полинейропатии.

ТЦА - трициклические антидепрессанты; СИОЗСН - селективные ингибиторы

обратного захвата серотонина и норадреналина.

рапию указанными препаратами следует рассматривать как терапию первой линии, а при недостаточной эффективности возможно назначение их комбинаций или сочетание с препаратами второй линии (трамадол, пластырь с лидо-каином и др.) .

Выбор стартового препарата определяется безопасностью его назначения, наличием коморбидных состояний и особенностями пациента.

Цель 100%-ного обезболивания является идеальной, однако только половине пациентов удается достичь снижения выраженности боли более чем на 50% от исходных значений по ВАШ. Снижение выраженности боли менее чем на 30% свидетельствует о неэффективности терапии, снижение выраженности боли на 30-50% рядом авторов рассматривается как достижение эффекта, часть же экспертов считают это частичным эффектом и показанием для комбинированной терапии. В табл. 2 представлены схемы титрации основных препаратов для симптоматического лечения болевой ДПН.

Фармакотерапия болевой ДПН во многих странах практически полностью представлена средствами симптоматической терапии, которые способны устранить клиническую симптоматику, но не оказывают воздействия на патогенез и течение ДПН .

Альфа-липоевая кислота (АЛК) (при в/в назначении) является единственным средством патогенетической терапии с подтвержденной эффективностью в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях и в ме-таанализе (уровень рекомендаций А) . Терапия АЛК способствует не только регрессу клинической симптоматики, но и улучшает объективные показатели функции периферической нервной системы . При пероральной терапии ДПН используются различные схемы и режимы назначения АЛК. В большинстве случаев пероральная суточная доза АЛК составляет 600-1800 мг.

таблица 2: Эффективные дозы и титрационные схемы для препаратов симптоматической терапии ДПН.

Препараты Типичные эффективные дозировки Схемы титрации Время наступления эффекта

Амитриптилин 100-150 мг/сут (150 мг на ночь или 75 мг дважды в день) День 1: 12,5 мг/сут Дни 2-7: 25 мг/сут Нед. 2: 50 мг/сут Нед. 3: 75 мг/сут Нед. 4: 100 мг/сут Нед. 5-8: 150 мг/сут 6-8 недель

Дулоксетин 60-120 мг/сут (60 мг1-2 р/сут) Нед. 1: 30 мг/сут Нед. 2-3: 60 мг/сут Нед. 4: 120 мг/сут 4 недели

Габапентин 1800-2400 (при необходимости до 3600) мг/сут День 1: 300 мг на ночь День 2: 300 мг 2 р/сут День 3: 300 мг 3 р/сут Нед. 2: 600 мг 3 р/сут Нед. 3: 900 мг 3 р/сут 4 недели

Прегабалин 300-600 мг/сут Нед. 1: 150 мг/сут Нед. 2: 300 мг/сут Нед. 3: 600 мг/сут 4-6 недель

Клиническая эффективность препаратов а-липоевой кислоты зависит не только от исходного уровня HbAlc, но и от степени сенсорного дефицита, длительности СД и соблюдения правил применения лекарственного препарата . Наиболее эффективен прием АЛК у пациентов без выраженного сенсорного дефицита, без тяжелой полинейропатии, с умеренным стажем СД и уровнем HbAlc менее 8%. Следует отметить, что если АЛК применяется с целью предотвращения прогрессирования сенсорного дефицита (патогенетическая терапия), то длительность лечения должна быть значительной. В частности, в исследовании NATHAN, в котором было показано влияние АЛК на про-грессирование сенсорного дефицита, длительность приема препарата составила 4 года .

Ряд препаратов (пентоксифиллин) и методов физиотерапевтического лечения (лазеротерапия, магнитотерапия), широко применяющихся в повседневной практике, имеют сомнительную эффективность .

Многие средства симптоматической терапии имеют целый ряд противопоказаний и ограничений к применению. Так, амитриптилин потенциально кардиотоксичен и не рекомендован в старшей возрастной группе (более 65 лет) из-за увеличения риска сердечно-сосудистых событий . Дулоксетин с осторожностью назначается пациентам с заболеваниями печени, прегабалин и габапентин могут способствовать задержке жидкости. АЛК характеризуется хорошим профилем безопасности и при необходимости может комбинироваться с любым средством симптоматической терапии.

Первичный выбор препарата основывается на особенностях пациента, степени компенсации СД, выраженности болевой симптоматики, наличии значимой сопутствующей патологии, стоимости и доступности препаратов. Следует отметить, что эффект плацебо относительно снижения боли может варьировать от 0 до 50%.

Важно осознавать цели терапии и пути их реализации. Профилактика и терапевтическая стратегия должны быть индивидуализированы, носить дифференцированный характер, учитывать экономические аспекты, клинические и психосоциальные особенности пациента.

Реальность такова, что лишь немногие пациенты достигнут 100% облегчения боли, в то время как многим больным потребуется комбинация препаратов. Подобно другим больным, испытывающим хроническую боль, пациентам с болевой ДПН может потребоваться помощь психотерапевта, физиотерапия и другие дополнительные методы.

Компенсация СД является не только основой снижения риска развития и прогрессии ДПН, но и предиктором эффективности патогенетической и симптоматической терапии.

Заключение

В связи с тем, что данная публикация предназначена в первую очередь для практических целей, авторы считают целесообразным высказать некоторые соображения по вопросу выбора способа лечения ДПН.

Практически во всех международных экспертных соглашениях по ДПН и ее лечению, а также в работах, посвящен-

ных патогенезу этого осложнения СД, указывается на недостаточную изученность ДПН и её гетерогенность.

Многофакторный патогенез ДПН, отдельные сегменты которого находятся в сложных взаимосвязях, нередко противоположным образом взаимодействующих или дублирующих друг друга, не позволяет исследователям выделить какую-либо группу больных с одинаковым ключевым механизмом развития патологии. С одной стороны, данная проблема приводит к отсутствию на настоящий момент той молекулы, которая бы надежно блокировала развитие ДПН. С другой стороны, сложность доклинической диагностики ДПН и проблемы с отбором гомогенных групп больных с СД и ДПН приводят к снижению доказательной ценности РКИ по патогенетической терапии ДПН . Возможно, этим обусловлено отсутствие однозначного мнения о месте и роли патогенетической терапии в лечении и профилактике ДПН.

Авторы обзоров, посвященных теориям развития ДПН, сходятся во мнении относительно динамики развития нейропатического процесса во времени . Согласно этим устоявшимся представлениям в начале СД отмечается преимущественно нейрональная дисфункция, которая при достижении стойкой компенсации углеводного обмена практически полностью обратима. По мере увеличения стажа СД влияние гипергликемии становится более значительным, и функциональные расстройства становятся менее обратимыми или совсем необратимыми. В дальнейшем доля органических необратимых изменений в периферическом нерве нарастает, и пациент проходит точку «невозврата», за которой патогенетическое лечение не имеет смысла. Основываясь на этих представлениях, можно попытаться дифференцированно подойти к лечению ДПН.

Можно предположить, что в самом начале развития ДПН преобладают обратимые периферические механизмы. Это относится как к сенсорному дефициту, так и к болевой симптоматике. Поэтому на этих этапах назначение АЛК представляется более оправданным, чем симптоматических препаратов. Напротив, если у больного тяжелый и среднетяжелый сенсорный дефицит, то применять препараты патогенетического действия бессмысленно, т.к. больной прошел точку невозврата. Если при этом есть болевая симптоматика, то следует в первую очередь назначать симптоматические препараты, т.к. у такого пациента в силу де-афферентации большее значение могут иметь центральные механизмы. Так как симптоматические средства не способны предотвращать ДПН или тормозить ее развитие, то длительность их назначения определяется только эффектом собственно препарата плюс 2-3 месяца после достижения эффекта.

На практике часто приходится сталкиваться с ситуацией, когда «положительные» нейропатические ощущения, в т.ч. и боль, имеются у больного с умеренным и легким сенсорным дефицитом. В данной ситуации цель лечения представляется двоякой: лечение симптомов и восстановление функции периферических нервов. На первый взгляд, этим задачам удовлетворяет АЛК.

Известно, что влияние АЛК на симптомы является основой оценки ее эффективности при ДПН. Причем именно этот эффект ставится во главу угла всеми экспертами в области ДПН, в то время как влияние препарата на сенсорный дефицит представляется менее убедительным. Так как

работ, объясняющих механизм влияния АЛК на симптомы нейропатической боли, нет, можно предположить, что препарат, улучшая посредством уже изученных эффектов функцию периферического нерва, воздействует на периферические механизмы развития нейропатических симптомов и, в частности, боли. Ремиелинизация, улучшение функции рецепторов, и, в итоге, улучшение нейрональной проводимости - возможно, и есть процессы, лежащие в основе влияния АЛК на симптомы. Не следует также забывать и о роли периферической нейрональной дисфункции в активации центральных механизмов формирования нейропатической боли. В этом аспекте улучшение периферической функции теоретически может сопровождаться уменьшением степени деафферентационной гиперчувствительности и опосредованным подавлением активности центральных механизмов нейропатической

боли. Причем чем больше степень поражения периферического нерва (необратимые изменения), тем меньше ожидаемый эффект препарата. Несомненно, степень воздействия АЛК на симптомы боли несравнима с эффектом симптоматических препаратов, если ориентироваться на показатель NN1: для АЛК он составляет 4,2-6,3, а для антиконвульсантов и антидепрессантов колеблется около 2,1-4 . Следует отметить, что такое сравнение не вполне корректно, т.к. прямых сравнительных исследований этих препаратов не проводилось. Тем не менее применение АЛК у лиц с легкой полинейропатией и наличием симптомов представляется вполне логичным. Подобный выбор тактики лечения ДПН позволяет в определенной степени урегулировать имеющиеся в настоящее время в литературе противоречия между назначением препаратов симптоматического и патогенетического действия.

Список литературы

1. Бреговский В.Б., Посохина О.В., Карпова И.А. Предикторы эффективности лечения диабетической полинейропатии нижних конечностей альфа-липоевой кислотой. Терапевтич. архив. 2005; 10: 15-19.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Издание 6-е, 2013.

3. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки качества лечебной помощи больным. М., 2008.

4. Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Игнатова О.Ю. Оценка эффективности различных режимов пероральной терапии альфа-липоевой кислотой болевой формы диабетической периферической полинейропатии. Сахарный диабет № 2. 2010: 3-7.

5. Хуторная О.Е., БреговскийВ.Б., ДеминаА.Г., КарповаИ.А. Частота выявления диабетической полиневропатии нижних конечностей у больных сахарным диабетом в Санкт-Петербурге. Ученые записки СПбГМУ имени И.П. Павлова. 2013; XX (2): 59-61.

6. Abad F., Diaz-Gomez N.M., Rodriguez I. et al. Subclinical pain and thermal sensory dysfunction in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Diabet Med. , 2002; 19: 827-831

7. Abbott C., Carrington A., Ashe H. et al. North-West Diabetes Foot Care Study. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community based patient cohort. Diabet. Med. 2002; 19: 377-384.

8. Airey M., Bennett C., NicolucciA., WilliamsR. Aldose reductase inhibitors for the prevention and treatment of diabetic peripheral neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2:CD002182, 2000.

9. American Diabetes Association and American Academy of Neurology. Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy (Consensus Statement). Diabetes Care 1988; 11: 592-597.

10. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With a-Lipoic Acid (The SYDNEY Trial). Diabetes Care 2003; 26:770-776,

11. Amthor K.F., Dahl-Jorgensen K., Berg T.J. et al. The effect of 8 years of strict glycaemia control on peripheral nerve function in IDDM patients: the Oslo Study. Diabetologia 1994; 37: 579-784.

12. Arezzo J.C., Zotova E. Electrophysiologic measures of diabetic neu-

ropathy: mechanism and meaning. International Rev Neurobiol. 2002; 50: 229-255.

13. Arezzo J.C: The use of electrophysiology for the assessment of diabetic neuropathy. Neurosci Res Comm. 1997; 21: 13-22.

14. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain.Eur J Neurol 2006; 13: 1153-1169.

15. BoultonA.J., Gries F.A., Jervell J.A. Guidelines for the diagnosis and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy. Diabet Med. 1998; 15: 508-514.

16. Boulton A.J., MalikR.A., Arezzo J.C., Sosenko J.M. Diabetic somatic neuropathies. Diabetes Care 2004; 27: 1458-1486.

17. Boulton A.J., Kubrusly D.B., Bowker J.H. et al. Impaired vibratory perception and diabetic foot ulceration. Diabet Med. 1986; 3: 335-337.

18. Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C. American Diabetes Association. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. DiabetesCare 2005; 28: 956-962.

19. Bril V., England J., Franklin G.M. et al. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: Report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2011; 76: 1.

20. Bril V. Electrophysiologic testing. In Textbook of Diabetic Neuropathy. Gries FA, Cameron NE, Low PA, Ziegler D, Eds. Stuttgart, Thieme, 2003: 177-184.

21. Catherine L. Martin et al. Neuropathy Among the Diabetes Control and Complications Trial Cohort 8 Years After Trial Completion. Diab. Care 2006; 29 (2): 340-344.

22. Cohen H.W., Gibson G., Alderman M. Excess risk of myocardial infarction in patients treated with antidepressant medications: association with use of tricyclic agents. American Journal of Medicine 2000; 108: 2-8(7).

23. Coppini D.V., WellmerA., Weng C. et al. The natural history of diabetic peripheral neuropathy determined by a 12 year prospective study using vibration perception thresholds. J Clin Neurosci 2001; 8: 520-524.

24. Cruccu G., Anand P., Attal N. et al. TS.EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. Eur J Neurol 2004; Mar;11: 153-162.

25. Davies M., Brophy S, Williams R., Taylor A. The Prevalence, Sever-

НАУЧНЫЙ ОБЗОР

ity, and Impact of Painful Diabetic Peripheral Neuropathy in Type 2 Diabetes Diabetes Care 2006; 29: 1518-1522.

26. DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group).The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. NEnglJMed. 1993; 329: 977-986.

27. DCCT Research Group: The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. Ann Int Med 1995; 122: 561-568.

28. Dyck P.J., Albers J., Andersen H. et al. Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and estimation of severity . Diabetes Metab Res Rev. - 2011; 27: 620-628.

29. Dyck P.J., Davies J.L., Clark V.M. et al. Modeling chronic glycemic exposure variables as correlates and predictors of microvascular complications of diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 2282-2288.

30. Dyck P.J., Davies J.L., Litchy W.J. et al: Longitudinal assessment of diabetic polyneuropathy using a composite score in the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort. Neurology 1997; 49: 229-239.

31. Dyck P.J., Davies J.L., Wilson D.M. et al. Risk factors for severity of diabetic polyneuropathy: intensive longitudinal assessment of the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort. Diabetes Care 1999; 22: 1479-1486.

32. Dyck P.J., Karnes J.L., O"Brien P.C. et al. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurol 1992; 42: 1164-1170.

33. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephrop-athy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology 1993; 43: 817-824.

34. Dyck P.J., Norell J., TritshlerH. et al. Challenges in design of multicenter trials. End points assessed longitudinally for change and mono-tonicity. Diabetes Care 2007; 30: 2619-2625.

35. Dyck P.J., O"Brien P.C. Quantitative sensation testing in epidemiological and therapeutic studies of peripheral neuropathy. Muscle Nerve 1999; 22: 659-662.

36. Dyck P.J. Severity and staging of diabetic polyneuropathy. In Textbook of Diabetic Neuropathy. Gries FA, Cameron NE, Low PA, Ziegler D, Eds. Stuttgart, Thieme, 2003; 170-175.

37. Ellenberg M. Diabetic neuropathic cachexia. Diabetes. 1974; 23: 418-421.

38. England JD, Gronseth GS, Franklin G et al. American Academy of Neurology, American Association of Electrodiagnostic Medicine, American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Distal symmetric polyneuropathy: a definition for clinical research: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology 2005; 64: 199-207.

39. Fedele D., Comi G., Coscelli C. et al. A multicenter study on the prevalence of diabetic neuropathy in Italy. Diabetes Care, 20 (5): 836-843.

40. Franklin G.M., Kahn L.B., Baxter J. et al. Sensory neuropathy in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Am J Epidemiol 1990; 131: 633-643.

41. Franklin G.M., Shetterly S.M., Cohen J.A. et al. Risk factors for distal symmetric neuropathy in NIDDM. Diabetes Care 1994; 17: 11721177.

42. Gelber D.A., Pfeifer M.A., Broadstone V.L. Components of variance for vibratory and thermal thresholds testing in normal and diabetic subjects. J Diabetes Complications 1995; 9: 170-176.

43. Gerr F., Letz R. Covariates of human peripheral function: vibrotac-tile and thermal thresholds. II. Neurotoxicol Teratol 1994; 16: 105-112.

44. Hirai A., Yasuda H., Joko M. et al. Evaluation of diabetic neuropathy

through the quantitation of cutaneous nerves. J Neurolog Sci 2000; 172: 55-62.

45. International Conceunsus on the Diabetic Foot. DFSG.1999.

46. International Consensus on the Diabetic Foot & Practical Guidelines on the Management and Prevention of the Diabetic Foot. IWGDF. 2007.

47. Kastenbauer T., Sauseng S., Sokol G. et al. A prospective study of predictors for foot ulceration in type 2 diabetes. J AmPodiatr Med Assoc 2001; 91: 343-350.

48. Manes Ch., Papazoglou N. et al. Prevalence of Diabetic Neuropathy and Foot Ulceration: Identification of Potential Risk Factors-A Population-Based Study. Wounds Volume 2002; 14: 11-15.

49. Martina I., van Koningsveld R., Schmitz P. et al. Measuring vibration threshold with a graduated tuning fork in normal aging and in patients with polyneuropathy J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1998; 65: 743-747.

50. Maser R.E., Steenkiste A.R., Dorman J.S. et al. Epidemiological correlates of diabetic neuropathy: report from Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetes 1989; 38: 1456-1461.

51. Melton L.J., Dyck P.J. Clinical features of the diabetic neuropathies epidemiology. In: Dyck P. J., Thomas P. K., Asbury A. K., et al, eds. Diabetic neuropathy. Philadelphia: WB Saunders 1987; 27-35.

52. Melton L.J., Dyck P.J. Epidemiology. In Diabetic Neuropathy. 2nd ed. Dyck PJ, Thomas PK, Eds. Philadelphia, W.B. Saunders, 1999; 239-278.

53. Muller-Felber W., Landgraf R., ScheuerR. et al. Diabetic neuropathy 3 years after successful pancreas and kidney transplantation. Diabetes 1993; 42: 1482-1486.

54. NICE clinical guideline. Neuropathic pain - pharmacological Management. Issued: November 2013. NICE clinical guideline 173. guidance.nice.org.uk/cg173

55. Oyibo S., Prasad Y., Jackson N. et al. The relationship between blood glucose excursions and painful diabetic peripheral neuropathy: a pilot study. Diabet Med. 2002; 19: 870-873.

56. Padua L., Saponara C., Ghirlanda R. et al. Lower limb nerve impairment in diabetic patients: multiperspective assessment. Eur J Neurol 2002; 9: 69-73.

57. Partanen J., Niskanen L., Lehtinen J., Mervaala E. et al. Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin dependent diabetes. New Engl J Med 1995; 333: 39-84.

58. Pfeifer M., Schumer M. Clinical trials of diabetic neuropathy: past, present, and future Diabetes 1995; 44: 1355-1361.

59. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973. Dia-betesCare.1978; 1: 168-188.

60. Polydefkis M., Hauer P., Griffin J.W., McArthur J.C. Skin biopsy as a tool to assess distal small fiber innervation in diabetic neuropathy. Dia-bet Technol Ther 2001; 3: 23-28.

61. Quattrini C., Tavakoli M., Jeziorska M. et al. Surrogate markers of small fiber damage in human diabetic neuropathy. Diabetes 2007; 56: 2148-2154.

62. Ruhnau K.J., Meissner H.P., Finn J.R. et al. Effects of 3-week oral treatment with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy. Diabet Med 1999; 16: 1040-1043.

63. Sima A.A.F., Brown M.B., Prashar A. et al. The reproducibility and sensitivity of sural nerve morphometry in the assessment of diabetic peripheral neuropathy. Diabetologia 1992; 35: 560-569.

64. Sima A.A.F. Diabetic neuropathy: the utility of nerve biopsy. Elec-troencephalog Clin Neurophysiol Suppl 1999; 50: 525-533.

65. Sorensen L., Molyneaux L., Yue D.K. Insensate versus painful dia-

betic neuropathy: the effects of height, gender, ethnicity and glycaemic control. Diabetes Res Clin Pract 2002; 57: 45-51.

66. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD, Manes C, Ionescu-Tirgoviste C, Witte DR, Fuller JH, EURODIAB Prospective Complications Study Group. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005;352:341-350

67. Tesfaye S., Stevens L.K., Stephenson J.M. et al. Prevalence of diabetic peripheral neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: The EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1996; 39: 1377-1384.

68. Tesfaye S. et al. Diabetic Neuropathies: Update on Definitions, Diagnostic Criteria, Estimation of Severity, and Treatments. Diabetes Care 2010; 33: 2285-2293.

69. Tesfaye S. et al. Painful diabetic peripheral neuropathy: consensus recommendations on diagnosis, assessment and management. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 629-638.

70. Thomas P.K. Nerve biopsy. Diabet Med 1997; 16: 351-352.

71. Tkac I., Bril V. Glycemic control is related to the electrophysiologic severity of diabetic peripheral sensorimotor polyneuropathy. Diabetes Care 1998; 21: 1749-1752.

72. Treede R.D., JensenT.S., Campbell J.N. Cruccu Getal. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008; 70: 1630-1635.

73. UKPDS: Intensive blood glucose with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-853.

74. Vinik A.I., Suwanwalaikorn S., Stansberry K.B. et al. Quantitative measurement of cutaneous perception in diabetic neuropathy. Muscle Nerve. 1995; 18: 574-584.

75. Young M.J., Boulton A.J.M., MacLeod A.F. et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia 1993; 36: 150-154.

76. Young M.J., Breddy J.L., Veves A., Boulton A.J.M. The prediction of diabetic foot ulceration using vibration perception thresholds: a prospective study. Diabetes Care 1994; 17: 557-560.

77. Zaslansky R., Tarnitsky D. Clinical applications of quantitative sensory testing (QST). J Neurol Sci 1998; 153: 215-238.

78. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral Treatment With a-Lipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polyneuropathy (The SYDNEY 2 trial) Diabetes Care 2006; 29: 2365-2370.

79. Ziegler D., Gries F.A., Spuler M., Lessmann F. The epidemiology of diabetic neuropathy: DiaCAN Multicenter Study Group. Diabet Med 10 1993; (Suppl. 2): 82S- 86S.

80. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti- oxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 1995; 38: 1425-1433.

81. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 1999; 22: 1296-1301.

82. Ziegler D. Painful Diabetic Neuropathy. Advantage of novel drugs over old drugs? Diabetes Care, 32, SUPP. 2, Nov. 2009: S414-419.

83. Ziegler D., Low P., Litchy W. et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with a-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care 2011; 34: 2054-2060.

Distal diabetic neuropathy: review of evidence-based recommendations

V.B. Beregovsky, V.N. Khramilin, I.Yu. Demidova, I.A. Strokov, I.V. Guryeva

Federal Medical Research Center (St. Petersburg); Pirogov Russian National Research Medical University (Moscow); Sechenov First Moscow State Medical University (Moscow); Federal Medical-Social Expertise Agency;

Keywords: diabetes mellitus, diabetic polyneuropathy, neuropathic pain.

Distal diabetic neuropathy is the leading neurological complication of type 2 diabetes. Diabetic neuropathy is heterogeneous in its clinical entity and the pattern of peripheral neural system damage. In most cases the diagnosis is based on the typical neurological symptoms, the results of neurological examination and neurophysiological testing, where available. Medical treatment of pain in distal diabetic neuropathy includes symptomatic and

pathogenetic medications. Effective control of diabetes is crucial for reduction of risk of neuropathy progression and is a predictive factor of effective symptomatic and pathogenetic treatment. The primary choice of medication is based on patient"s characteristics, diabetes control, pain severity, concomitant diseases and commercial availability of medications.

Контактный адрес: Храмилин Владимир Николаевич - канд. мед. наук, доц. каф. эндокринологии и диабетологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Тел.: +7 903-719-38-56; e-mail: [email protected];

В.Б. Бреговский - вед. науч. сотрудник НИЛ «Диабетическая стопа»;

И.Ю. Демидова - зав. каф. эндокринологии и диабетологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; И.А. Строков - доц. каф. эндокринологии и диабетологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России;

И.В. Гурьева - проф. каф. эндокринологии и диабетологии РМЛПО.

Проявления ДП коррелируют :
с длительностью заболевания
с возрастом пациентов

Данное осложнение (диабетическая полинейропатия ) по своей природе является гетерогенным , поскольку поражает проксимальные и дистальные периферические сенсорные и моторные нервы, а также автономную нервную систему.

Неврологические осложнения с одинаковой частотой встречаются при всех типах СД.

Наиболее тяжелые проявления ДП приводят :
при соматической ДП к развитию язвенных поражений нижних конечностей
при автономной ДП к высокой смертности больных

Эпидемиология

Частота развития ДП :
у больных СД типа 1 составляет 13-54%
у больных СД типа 2 составляет 17-45%

По данным ряда эпидемиологических исследований, частота ДП при всех типах сахарного диабета варьирует от 5 до 100% (большие расхождения данных связаны с трудностью диагностики и зависят от используемых методов исследования).

Классификация полинейропатий (И.И. Дедов и соавт., 2002):

1. Поражения центральной нервной системы :
энцефалопатия
миелопатия
2. Поражения периферической нервной системы :
диабетическая полинейропатия :
-сенсорная форма (симметричная, несимметричная)
-моторная форма (симметричная, несимметричная)
- сенсомоторная форма (симметричная, несимметричная)
диабетическая мононейропатия (изолированное поражение проводящих путей черепных или спинномозговых нервов)
автономная (вегетативная) нейропатия :
- кардиоваскулярная форма
-гастроинтестинальная форма
-урогенитальная форма
-бессимптомная гипогликемия
- другие

По классификации Boulton et al., 2005 выделяются следующие самостоятельные типы нейропатий :
острая сенсорная
хроническая сенсомоторная
тонких и толстых волокон
вегетативная
гипергликемическая
фокальные мононейропатии конечностей
краниальные
проксимальные моторные (амиотрофии)
трункальные радикулонейропатии и др.

Можно выделить еще три клинические разновидности диабетических нейропатий тонких волокон :
истинная - характеризуется позитивной неврологической симптоматикой, включающей жжение, покалывание, признаки дистального снижения чувствительности, снижение ахиллового рефлекса
псевдосирингомиелическая - характерно снижение болевой и температурной чувствительности в сочетании с нейропатией вегетативных волокон, при биопсии кожи обнаруживается явное поражение аксонов мелких волокон и умеренное поражение крупных волокон
острая - доминирует острая жгучая боль, аллодиния, гиперчувствительность к колющей стимуляции, может отмечаться снижение массы тела, бессонница, у мужчин эректильная дисфункция, анализ биоптата кожи свидетельствует об активной дегенерации миелинизированных и немиелинизированных волокон

Патогенез

Согласно современной теории патогенеза, ДП – это патология, которая развивается на фоне свойственных сахарному диабету метаболических и сосудистых нарушений.

Абсолютный или относительный дефицит инсулина имеет ведущее значение в механизмах возникновения ДП.

ДП является следствием нарушений структурно-функционального состояния и метаболического дисбаланса в периферических нервах.

!!! Следует обратить внимание на то, что изолированная гипергликемия не может лежать в основе формирования диабетических осложнений, так как отмечено, что интенсивный контроль уровня глюкозы в крови значительно уменьшает проявления поражений нервов и сосудов, однако не может полностью избавить от них пациента.

На сегодняшний день предполагается, что причиной формирования диабетических осложнений является комплекс метаболических нарушений, возникающих вследствие :
гипергликемии
недостаточности инсулина

В этом плане наибольшего внимания заслуживают ниже перечисленные обменные расстройства, которые имеют прямое отношение к структурно-функциональным повреждениям нервных волокон :
гликирование белков
полиоловый путь метаболизма
аккумуляция сорбитола
оксидативный стресс
снижение активности протеинкиназы С
свободнорадикальное разрушение клеточных мембран
нарушение метаболизма свободных жирных кислот

!!! К настоящему времени доказано, что при условии диабетической периферической нейропатии одновременно со снижением эндоневрального кровотока развивается гипоксия нервных волокон. Именно она является важнейшей причиной дисфункции нервов при сахарном диабете.

Безмякотные нервные волокна принимают участие в регуляции эндоневрального кровотока путем контроля образования артериовенозных анастомозов. Повреждение указанных волокон наблюдается в ранней фазе развития ДП. Отсутствие механизмов контроля образования артериовенозных анастомозов приводит к усилению эндоневральной гипоксии.

!!! Один из существенных признаков ДП – стимуляция формирования артериовенозных шунтов, которая проявляется расширением венозных сосудов стопы и повышением в них парциального давления кислорода.

Особое место в развитии диабетических осложнений отводится оксидативному стрессу . Одним из его последствий является снижение концентрации оксида азота (NO), обладающего антипролиферативным и вазодилататорным эффектами. Это приводит к ухудшению кровоснабжения нервных волокон и развитию их дисфункции.

Интенсивность оксидативного стресса возрастает также за счет угнетения природной антиоксидантной системы, что регистрируется по уменьшению количества таких тканевых ее компонентов, как восстановленный глютатион, аскорбиновая кислота, витамин Е, а также по снижению активности антиоксидантных ферментов. Оксидативный стресс сопровождается не только снижением содержания и нарушением функционирования природных антиоксидантов, но и прогрессирующим повреждением функции нервных волокон с дальнейшим развитием диабетической сенсорной полинейропатии.

Фактор питания, в частности недостаток витаминов, также играет определенную роль в развитии ДП :
нарушается всасывание углеводов
маскируются признаки гипогликемии (подавляются механизмы ее контррегуляции – угнетается глюкагоновая фаза адаптации и нивелируются адренергические симптомы-предвестники)
изменяется биодоступность пероральных сахаропонижающих препаратов

Обобщая данные относительно патогенеза ДП, можно сделать вывод, что повреждения нервных волокон, особенно на ранних этапах развития СД, не являются необратимыми, а могут быть ликвидированы путем улучшения кровоснабжения в невральных сосудах

Клиническая картина ДП

Стадия 0 : Симптомы и признаки отсутствуют .

Стадия1 : Субклиническая ДП
субклиническая ДП на стадии 1 может быть диагностирована в специализированных нейрофизиологических отделениях. Подобные диагностические тесты не рекомендуется применять в ежедневной практике.

!!! Проведение клинической дифференциальной диагностики между 0 и 1 стадиями ДП не представляется возможным.

Стадия 2 : Клиническая ДП

1. Хроническая болевая форма :
наличие симптомов, усиливающихся ночью, таких как жжение, острая и пронзающая боль
покалывание (±)
отсутствие либо нарушение чувствительности и ослабление или отсутствие рефлексов

2. Острая болевая форма :
плохой контроль СД, потеря массы тела
диффузная боль (туловище)
может наблюдаться гиперестезия
может быть ассоциирована с началом сахаропонижающей терапии
минимальные чувствительные расстройства или нормальная чувствительность при проведении периферического неврологического осмотра

3. Амиотрофия :
обычно встречается у лиц пожилого возраста с недиагностированным и плохо контролируемым СД типа 2
проявляется мышечной слабостью; поражает, как правило, проксимальные мышцы нижних конечностей; начало подострое
обычно сопровождается болью, в основном по ночам, при минимальных расстройствах чувствительности

4. Безболевая ДП в сочетании с полной или частичной потерей чувствительности :
симптомы отсутствуют либо отмечаются онемение стоп, нарушение температурной и болевой чувствительности с отсутствием рефлексов

Стадия 3 : Поздние осложнения клинической ДП
язвы стоп
нейроостеоартропатия
нетравматические ампутации

!!! О стадиях ДП см. также в статье Диабетическая нейропатия – решение проблем объективизации в разделе «Нврология и нейрохирургия» сайта сайт

Возможны на фоне ДП и фокальныу/ мультифокальные нейропатии (мононейропатии) :
черепно-мозговых нервов
нервов туловища
нервов конечностей
проксимальная моторная (амитрофия)
сопутствующие хронические воспалительные демиелинизирующие нейропатии

Клиническими проявлениями хронической сенсорно-моторной диабетической полинейропатии являются :
боль (чаще всего жгучего характера, усиливается в ночное время)
парестезии
гиперестезии
снижение чувствительности – вибрационной, температурной, болевой, тактильной
снижение или выпадение рефлексов
сухость кожи
повышение или понижение температуры
наличие каллюса (омозолелости) в областях повышенного давления

При этом следует подчеркнуть , что жалобы, характерные для нейропатии, отмечаются только у половины пациентов, а у остальных больных нейропатия носит бессимптомный характер.

Согласно утилитарной клинической классификации выделяют два основных варианта диффузной диабетической полинейропатии :
острая болевая (болезнь малых волокон) нейропатия
хроническая болевая (поражение больших и малых волокон) нейропатия

Продолжительность течения острой болевой диабетической нейропатии составляет 6-12 мес независимо от проводимой терапии. Патогенетическое лечение при острой болевой диабетической нейропатии, в частности назначение препаратов альфа-липоевой кислоты, не эффективно.

Хроническая болевая диабетическая нейропатия встречается гораздо чаще. Для нее характерно постепенное начало, интермиттирующее течение, наличие четкой связи между выраженностью болевого синдрома и уровнем гликемии и соответственно уменьшение симптомов при достижении компенсации СД.

Группы риска развития ДП :
больные СД типа 1 через 1 год после дебюта заболевания
больные СД типа 2 с момента диагностики заболевания

Следует также отметить , что зависимость между недостаточным контролем гликемии и выраженностью нейропатических проявлений четко прослеживается у пациентов с СД 1 типа, в то время как при СД 2 типа она, как правило, отсутствует.

Диагностика ДП

Наиболее типичные признаки ДП :
ослабление ахилловых рефлексов
снижение периферической вибрационной чувствительности

Сложность диагностики ДП заключается в том, что :
во-первых , возрастные изменения могут давать сходную клиническую картину
во-вторых , ДП часто может протекать бессимптомно и обнаруживаться только при электронейромиографическом исследовании

Существует пять факторов риска развития ДП (согласно данным исследования DCCT) :
1.длительность СД
2.степень гипергликемии
3.возраст пациента
4.мужской пол
5.более высокий рост

ДП чаще встречается у больных с диабетическими ретинопатией и нефропатией.

Значительная протяженность периферических нервных волокон предопределяет высокую активность обменных процессов в них, для чего необходимо их надлежащее обеспечение кислородом и энергией. В связи с этим наиболее подвержены развитию ДП нижние конечности, прежде всего стопы.

Поражение центральной нервной системы диагностируется невропатологом с применением специальных методов обследования.

Методы диагностики поражения периферической нервной системы

Сенорная форма нейропатии
нарушение вибрационной чувствительности
обязательный метод – калиброванный камертон (значения менее 4/8 октавы шкалы на головке большого пальца стопы)
дополнительный метод (при возможности) – биотензиометрия
нарушение температурной чувствительности
обязательный метод – касание теплым/холодным предметом
нарушение болевой чувствительности
обязательный метод – покалывание иглой
нарушение тактильной чувствительности
обязательный метод – касние монофиламентом плантарной поверхности стопы
нарушение проприоцептивной чувствительности
обязательный метод – выявление сенсетивной атаксии (неустойчивости в позе Ромбеога)
Моторная форма неропатии
проявления: мышечная слабость, мышечная атрофия
обязательный метод – выявление ослабления или отсутствия сухожильных рефлексов (ахилловых, коленных)
дополнительный метод (при возможности) – электронейромиография
Автономная форма нейропатии
кардиоваскулярная форма
обязательный метод
- вявление ортостатической гипотензии (снижение АД более либо равно 30 мм.рт.ст при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное)
- отсутствие ускорения ЧСС на вдохе и замедления на выдохе
- прба Вальсальвы (отсутствие ускорения ЧСС при натуживании)
дополнительный метод (при возможности)
- суточное мониторирование АД (осутствие ночного снижения АД)
- холтеровское мониторирование ЭКГ (разница между максимальной и минимальной ЧСС в течение суток меньше либо равно 14 уд/мин)
- запись ЭКГ при пробе Вальсальвы (отношение максимального RR к миниальному меньше либо равно 1,2)
гастроинтестинальная форма (энтеропатия)
обязательный метод – диагностируется по клинике чередования поносов и запоров, гастропареза, дискинезии желчевыводящих путей
дополнительный метод (при возможности) – гастроэнтерологическое обследование
урогенитальная форма
обязательный метод – диагностируется по отсутствию позывов к мочеиспусканию, наличие эректильной дисфункции, ретроградная эякуляция
дополнительный метод (при возможности) – урологическое обследование
бессимптомная форма – диагносцируется по отсутствию клинических симптомов

Скрининг для выявления диабетической полинейропатии :
проводится всем больным сахарным диабетом 1 типа через 5 лет после выявления заболевания и всем пациентам с сахарным диабетом 2 типа при постановке диагноза, затем ежегодно
определение температурной, болевой, тактильной и вибрационной чувствительности, сухожильных рефлексов
тщательный осмотр нижних конечностей и стоп

Лечение ДП

!!! До настоящего времени не разработано метода лечения, который стал бы золотым стандартом терапии ДП.

первоочередная цель для предупреждения ДП – достижение нормогликемии

одновременно с этим при наличии функционально-органических изменений необходимо назначение препаратов, влияющих на звенья патогенеза ДП и на симптомы ДП.

Патогенетическая терапия включает :
мероприятия, направленные на достижение и поддержание стойкой компенсации СД
ингибиторы альдозоредуктазы - блокаторы полиолового пути метаболизма глюкозы
витамины группы В - бенфотиамин и цианокобаламин – ингибиторы гликолиза, блокирующие глюкотоксический эффект и формирование конечных продуктов гликозилирования
-липоевая кислота - активирует митохондриальные ферменты и окисление глюкозы, тормозит глюконеогенез
эссенциальные жирные кислоты - обладают антиоксидантным эффектом и снижают гиперлипидемию.

Симптоматическая терапия включает мероприятия, направленные на :
устранение болевого синдрома
устранение судорог в конечностях
профилактику и лечение язвенных дефектов стопы
коррекцию минеральной плотности костной ткани при развитии остеопороза
лечение сопутствующих инфекций и т.д.

Современные подходы в терапии ДП
В настоящее время на первый план в реализации направленной нейротропной терапии ДП, как и в нейрофармакологии в целом, выдвинуты два основных подхода:
применение комбинированных нейротропных средств, содержащих компоненты, влияющие на различные звенья патогенеза этого синдрома и взаимодополняющие друг друга в фармакодинамическом и клиническом плане
применение монопрепаратов комплексного политопного типа действия, обладающих разносторонними и важными с точки зрения фармакологии и клиники эффектами

Следует подчеркнуть, что такие подходы не только не противоречат, но и оптимально дополняют друг друга, позволяя в полной мере реализовать стратегию комплексной нейротропной фармакотерапии при ДП.

К основным преимуществам упомянутых комбинированных препаратов следует отнести :
возможность применения доказанных стандартных эффективных сочетаний биологически активных веществ в пределах одной лекарственной формы (упрощение процедуры выбора лечебного средства для практического врача)
сокращение вынужденной полипрагмазии при сохранении или повышении эффективности лечения
улучшение комплайенса (удобство применения для больного и врача)
повышение доступности лечения, зависящее от стоимости препаратов

(1) На сегодняшний день наиболее эффективными средствами в лечении ДП считаются препараты тиоктовой (-липоевой) кислоты .

Основные механизмы действия a -липоевой кислоты могут быть сведены к следующим :
Влияние на энергетический метаболизм , обмен глюкозы и липидов: участие в окислительном декарбоксилировании a -кетокислот (пирувата и a -кетоглютарата) с активацией цикла Кребса; усиление захвата и утилизации глюкозы клеткой, потребления кислорода; повышение основного обмена; нормализация глюконеогенеза и кетогенеза; торможение образования холестерина.
Цитопротективное действие : повышение антиоксидантной активности (прямое и опосредованное через системы витаминов С, Е и глютатионовую); стабилизация митохондриальных мембран.
Влияние на реактивность организма : стимуляция ретикулоэндотелиальной системы; иммунотропное действие (снижение Ил1 и фактора некроза опухоли); противовоспалительная и обезболивающая активность (связанная с антиоксидантным действием).
Нейротропные эффекты : стимуляция роста аксонов; положительное влияние на аксональный транспорт; уменьшение вредного влияния на нервные клетки свободных радикалов; нормализация аномального поступления глюкозы к нерву; предупреждение и уменьшение повреждения нервов при экспериментальном диабете.
Гепатопротективное действие : накопление гликогена в печени; повышение активности ряда ферментов, оптимизация функции печени.
Дезинтоксикационное действие (ФОС, свинец, мышьяк, ртуть, сулема, цианиды, фенотиазиды и др.)

Препараты альфа-липоевой кислоты выпускаются как в инфузионной , так и в таблетированной форме (тиоктацид, берлитион, эспалипон, тиогамма и др.).

!!! Стандартный курс лечения начинают с инфузионного введения препарата в дозе 600 мг в сутки внутривенно капельно на 150,0 мл 0,9% раствора NaCl в течение 3 нед. (с перерывами в выходные дни) с последующим пероральным приемом препарата в течение 2-3 мес по 600 мг/сут. Учитывая фармакокинетические особенности всасывания таблетированных форм альфа-липоевой кислоты в кишечнике, прием таблеток рекомендуется осуществлять не менее чем за 30 мин до приема пищи.

Такде предложена альтернативная схема лечения ДП, включающая начальную терапию по 600 мг альфа-липоевой кислоты 3 раза в день в течение 3 недель (1800 мг/сут) и поддерживающую терапию по 600 мг 1 раз в день утром натощак на протяжении 2–3 месяцев

В настоящее время разработана особая форма - тиоктацид БВ , отличающаяся от стандартной добавлением вспомогательных компонентов к ядру таблетки и изменением пленочного покрытия, что обеспечило оптимизацию фармакокинетики препарата, улучшенную биодоступность и снижение коэффициента вариабельности уровня тиоктовой кислоты в плазме крови.

(2) Нейротропные витамины , в частности витамин В1 (тиамин), являются коферментами в различных биохимических процессах, улучшают энергетическое обеспечение нервной клетки, препятствуют образованию конечных продуктов гликирования белков.

(3) Свою эффективность в лечении ДП доказали препараты, содержащие бенфотиамин .

Бенфотиамин является липофильным дериватом витамина В1, непосредственно влияющим на обмен веществ в нервной клетке. Если проникновение обычного (водорастворимого) тиамина через клеточные мембраны в значительной мере ограничено, то биодоступность бенфотиамина составляет 100%. Он проникает внутрь нервных клеток пропорционально принятой дозе, достигая высокой внутриклеточной концентрации. Образующийся из бенфотиамина внутри клеток биологически активный тиамин метаболизируется и таким образом становится коферментом. Способность бенфотиамина стимулировать транскетолазу в десять раз выше, чем у водорастворимых соединений тиамина, и составляет 250%.

Бенфотиамин блокирует четыре пути повреждения клеток-мишеней при СД (что является преимуществом бенфотиамина по сравнению с другими средствами патогенетической терапии СД - ингибиторами альдозоредуктазы, ингибиторами протеинкиназы С, блокаторами рецепторов к конечным продуктам избыточного гликирования, влияющими только на один из путей альтернативного метаболизма глюкозы):
полиоловый путь
гликозаминовый путь
активацию протеинкиназы С
образование продуктов неэнзиматического гликирования

При болевой форме ДП лечение начинают с курса 10-15 ежедневных инъекций комбинации нейротропных витаминов, содержащей по 100 мг витаминов В1, В6 и 1000 мкг витамина В12, и лидокаина глубоко внутримышечно (Мильгамма , Комбилипен ).

Мильгамма/Комбилипен – при выраженных проявлениях по 2 мл ежедневно 5-7 дней, затем по 2 мл 2-3 раза в неделю в течение 2-х недель, в легких случаях по 2 мл 7-10 дней с частотой 2-3 раза в неделю. В дальнейшем переходят на пероральный прием бенфотиамина (Мильгамма , Бенфолипен )- таблетки принимают после еды, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости по 1 таблетке 1-3 раза в сутки. Продолжительность курса зависит от тяжести клиничесих проявлений ДН.

При выраженном болевом синдроме (нейропатическая боль), сопровождающем проявления ДП, необходимо эффективное средство для его купирования.

До настоящего времени наиболее часто пациентам с упорными выраженными нейропатическими болями при ДП назначали трициклические антидепрессанты. Как правило и по настоящий момент применяют амитриптилин рекомендуя начинать терапию с малых доз (25 мг) с постепенным увеличением дозы до 150 мг в сутки.

Однако прием этих препаратов сопровождается большим количеством холинергических побочных эффектов: сухостью во рту, повышением внутриглазного давления, задержкой мочи, запорами, сердечными аритмиями и др., что ограничивает возможность их использования.

(4) В связи с этим появление среди анальгетиков новых препаратов – антиконвульсантов II поколения (габапентин , прегабалин ) стало новым этапом в лечении нейропатической боли.

(4.1) Габапентин относится к классу противосудорожных лекарственных средств и по своей структуре сходен с -аминомасляной кислотой, которая выполняет нейротрансмиттерную функцию и участвует в модуляции боли. Габапентин взаимодействует с механизмами транспорта -аминокислот и с высокой специфичностью связывается с субъединицей -2 потенциалзависимых кальциевых каналов. Антигипералгические свойства препарата модулируются механизмами спинного мозга. Симптоматическая терапия габапентином сопровождается повышением качества жизни больных СД с ДП.

При назначении габапентина следует начинать лечение с дозы 300 мг на ночь с постепенным увеличением дозы. Большинство пациентов нуждается в назначении препарата в дозе 1,8 г в сутки за 3 приема. Следует проводить мониторинг в плане развития побочных эффектов, обусловленных прежде всего центральным механизмом действия препарата (сонливость и другие).

(4.2) Кроме габапентина в эту группу входит более новый препарат - прегабалин (Lyrica ), который обеспечивает равноценный обезболивающий эффект (до 50%) при использовании значительно более низких доз (150-600 мг/сут) в течение первой недели лечения. Одновременно прегабалин способствует улучшению сна и хорошо переносится. Стартовая доза прегабалина - по 75 мг 2 раза в день – постепенно повышается до 600 мг в сутки. После 7-дневного приема и достижения анальгетического эффекта дозу лекарственного препарата рекомендуется снизить.

(5) Антиконвульсанты (карбамазепин по 100 мг 2 раза в день (до 400 мг 3 раза в день), фенитоин (по 1 табл. 2-3 раза в сутки) также снижают болевые ощущения при ДП.

(6) Разработан новый антиконвульсант для лечения диабетической нейропатии - лакозамид , который обеспечивает селективную медленную инактивацию калиевых каналов, что выгодно отличает его от других антиконвульсантов, способных воздействовать на различные типы рецепторов и модулировать ответ медиатора коллапсина (CRMP-2). Лакозамид в дозе 200-600 мг/сут снижает болевой синдром при ДН.

(7) Имеются данные об эффективности при ДП антиаритмических средств (лидокаина и мексилетина ). Механизм действия основан на стабилизации мембран нейронов за счет блокады натриевых каналов.

Лидокаин в виде медленных внутривенных инфузий (30 мин) в дозе 5 мг/кг эффективно уменьшает боль при ДН.

Антиноцицептивный эффект пероральной формы мексилетина в дозе 450-600 мг/сут был доказан в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. По шкале общей оценки боли улучшение оказалось незначительным, но отмечено достоверное уменьшение стреляющих, жгучих болей, покалывания и чувства жара. Побочные эффекты при лечении антиаритмическими средствами менее выражены по сравнению с антиконвульсантами.

(8) Некоторые авторы рекомендуют использовать в комплексной терапии ДП местнораздражающие средства (финалгон , апизатрон , випросал , капсикам и др.), особенно при лечении жгучих поверхностных и колющих болей. Идним из механизмов действия этих препаратов является истощение болевых медиаторов и др. веществ учавствующих ввозникновении и поддержании боли.

(9) Альтернативой в достижении анальгетического эффекта является использование неопиоидных анальгетиков центрального действия , которые избирательно влияют на уровне чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга (соанальгетики). Механизм действия препаратов этой группы основан на непрямом антагонизме к NMDA-рецепторам и агонизме по отношению к GABA-эргическим рецепторам при отсутствии влияния на рецепторы серотонина, допамина, опиатов, центральные мускаринергические и никотинергические, а также бензодиазепиновые рецепторы. В результате происходит селективная активация нейрональных калиевых каналов и обеспечивается анальгетический эффект. При этом одновременно оказывается миорелаксирующее действие, что принципиально важно при болевых формах ДН.

Представителем этой группы препаратов является флупиртин (катадолон ), который обладает доказанным анальгетическим эффектом при болевых синдромах различной этиологии (радикулоневриты, вертеброгенные дорсопатии, постоперационный болевой синдром, онкологические заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, в том числе остеопороз, миофасциальные синдромы и др.). Назначать катадолон следует по 100-200 мг 3-4 раза в день (суточная доза 600 мг).

(10) Ингибиторы альдозоредуктазы

Первые клинические исследования по оценке эффективности этой группы препаратов стали проводиться 25 лет назад. Однако на сегодняшний день единственный из этой группы препарат “Эпалрестат” разрешен для клинического применения только в Японии. Большинство клинических испытаний по ряду причин не подтвердили значимого эффекта в отношении улучшения или профилактики развития диабетической нейропатии. Многие из предложенных субстанций обладали высокой гепатотоксичностью, что ограничивало их длительное применение в клинической практике.

(11) В структуре метаболической патогенетической терапии также целесообразно применение актовегина . Он обладает антигипоксической активностью и инсулиноподобным эффектом, улучшает микроциркуляцию. Обычно актовегин назначается по 400 мг (10 мл) в/в струйно или в/в капельно 10–14 дней, далее по 1 табл. 3 раза в день 3 нед. Актовегин - высокоактивный стимулятор утилизации кислорода и глюкозы в условиях ишемии и гипоксии, увеличивающий транспорт и накопление глюкозы в клетках, что улучшает аэробный синтез макроэргических соединений и повышает энергетические ресурсы нейронов, препятствуя их гибели.

Его эффективность в лечении диабетической нейропатии была подтверждена в ряде двойных слепых плацебоконтролируемых исследований.

(12) При сопутствующей тяжелой диабетической автономной нейропатии наряду с оптимизацией уровня гликемии и назначением препаратов патогенетического действия применяется и симптоматическая терапия: например, при тахикардии покоя назначают селективные -блокаторы (метопролол, бисопролол, небиволол), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) или препараты магния (кормагнезин, магнерот).

(13) При ортостатической гипотензии показаны обильное питье, контрастный душ, эластичные чулки, отказ от физических нагрузок, отмена гипотензивных лекарственных средств, сон на кровати с приподнятым головным краем, некоторое увеличение приема пищевой соли. С кровати и стула пациенту необходимо вставать медленно. При безуспешности таких мероприятий объем плазмы крови может быть повышен путем назначения салина или флюдрокортизона . В том случае, если ортостатическая гипотензия развивается на фоне АГ, возможно назначение -блокаторов , обладающих внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол , окспренолол ). Недавно для ослабления проявлений ортостатической гипотензии был рекомендован агонист -рецепторов мидодрин .

(14) Возможно применение центральных миорелаксантов, однако доказательной базы относительно их более высокой эффективности при ДП нет.

Центральные миорелаксанты - гетерогенная группа, включающая :
тизанидин (агонист альфа-2-адренорецепторов)
баклофен (антагонист GABAB-рецепторов)
диазепам (агонист GABAA-рецепторов)
мемантин (ингибитор NMDA-зависимых каналов)
толперизон (блокатор Na-каналов и стабилизатор мембран)

С позиций формирования боли и сохранения качества жизни при спастическом синдроме имеет значение уменьшение степени выраженности спазма, улучшение кровообращения в мышце и, наконец, отсутствие мышечной слабости после приема лекарственного средства.

Препаратами выбора являются тиназидина гидрохлорид (сирдалуд , назначается по 2-4 мг 3 раза в сутки (не более 36 мг/сут) и толперизона гидрохлорид (мидокалм , назначается толперизон по 50 (150) мг 3 раза в сутки или внутримышечно 100 мг 2 раза в сутки).

При мышечных судорогах в ногах могут быть назначены препараты магния , в том числе в комбинации с витамином В6 (пиридоксин) . Дефицит магния сопровождается нарушением мышечной релаксации, уменьшением резервного пула калия и относительной гипокальциемией, что в конечном итоге приводит к возникновению мышечных судорог в отдельных мышцах или группах мышц.

Препараты магния – магне В6 , магвит , магнерот - назначают при сердечно-сосудистой патологии (инфаркте миокарда, недостаточности кровообращения, аритмиях, спазмах сосудов), а ДП часто развивается у пациентов с исходной кардиальной патологией.

(15) Токсин ботулизма В недавнем пилотном двойном слепом перекрестном исследовании показана эффективность токсина ботулизма типа А в лечении боли у 18 больных с ДП. Боли уменьшались достоверно, начиная с первой недели после инъекции на протяжении 12 недель наблюдения. У 44% больных снижение боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) было более чем на 3 балла. Также наблюдалось улучшение сна, начиная с 4 недели после инъекции. Антиболевой эффект токсина ботулизма связывают со способностью препарата тормозить афферентную ноцицептивную активность в периферических сенсорных нервных волокнах.

(16) Глицерил тринитрат Глицерил тринитрат, традиционно используемый как вазодилятатор при стенокардии, существенно облегчает боль, связанную с диабетической невропатией. Это показано
в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, где оценивали эффективность применения спрея с глицерил тринитратом у 48 пациентов с болевой диабетической невропатией. Двадцать четыре пациента в исследуемой группе применяли местно спрей с глицерил тринитратом на ногах во время сна в течение четырех недель, в то время как другие 24 использовали спрей, содержащий плацебо. Глицерил тринитрат хорошо переносился, и только один пациент был исключен из исследования вследствие неблагоприятных побочных эффектов. Положительный эффект исследователи связывают с вазодилятацией, происходящей благодаря оксиду азота, производной глицерил тринитрата. Хорошие результаты были получены при применении этого спрея в сочетании с вальпроевой кислотой.

(17) Немедикаментозные методы включают использование гимнастики для ног, массажа и различных физиотерапевтических методов (магнитотерапия, чрескожная электронейростимуляция, акупунктура и др .), но их эффективность не доказана в многоцентровых рандомизированных исследованиях.

Эффективность физиотерапевтических воздействий, подтвержденная в малых группах и при коротком периоде наблюдения, позволяет рекомендовать их для включения в комплексную терапию ДП. В то же время необходимо проявлять осторожность в выборе физиотерапевтических средств лечения, так как нарушения чувствительности и вегетативные расстройства при ДП предрасполагают к образованию ожогов и язв.