Диабетическая энтеропатия и стеаторея. Симптомы и лечение диабетической энтеропатии

В различных системах организма.

Одной из них является понос. При обнаружении этого симптома обязательно следует предпринять меры, так как последствия могут быть очень серьезными.

В некоторых случаях уже спустя несколько часов после проявления может возникнуть сильное обезвоживание, и произойти .

Может ли быть понос при сахарном диабете первого и второго типа?

Соответствующее расстройство пищеварительной системы характерно для . Однако оно встречается не у каждого пациента. Процент тех, у которых сахарный диабет вызвал понос, составляет примерно 20%.

Следует рассмотреть причины, по которым возникает расстройство пищеварительной системы:

• инфицирование организма;
• непереносимость глютена;
• поражение нервных окончаний;
• болезнь Крона;
• диабетическая энтеропатия;
• реакция на прием определенных медикаментов.

К поносу способны привести и другие факторы, однако в таком случае их спровоцирует не СД, а что-то другое.

Диабетическая энтеропатия как причина возникновения диареи

Энтеропатия – это патология ЖКТ, при которой возникает диарея, и она длится примерно неделю . Вместе с этим больному трудно употреблять пищу, но даже если ему это и удается, его организм отказывается усваивать из нее питательные и полезные вещества.

Особенностью данного заболевания является высокая частота позывов к опорожнению кишечника – около 30 раз за сутки. При этом в процессе течения заболевания вес пациента обычно не меняется – по данному признаку легко диагностировать патологию. Также довольно часто у больных энтеропатией на щеках наблюдается румянец.

Целиакия и болезнь Крона

При сахарном диабете могут развиться одна или сразу две очень серьезных патологии. Одна из них – целиакия, а вторая – болезнь Крона. Для них также характерна диарея.

Целиакия (также известна под названием глютеновая энтеропатия) – это заболевание, при котором повреждены ворсинки в тонком кишечнике.

Вызывают такое состояние, в частности, некоторые белки – глютен. При этом существует теория, что данная патология может выступать в качестве одного из триггеров, запускающих диабет.

При целиакии понос возникает не всегда, и даже можно сказать, что редко.

Синдром Крона, в свою очередь, уже является следствием сахарного диабета. Точно диагностировать его можно только в клинике, однако предварительно распознать очень легко самостоятельно.

Синдром Крона характеризуется:

• сильным страхом;
• образованием мелких язв во рту.

Болезнь Крона сейчас сравнительно успешно лечится.

Однако, несмотря на это, почти у всех больных рано или поздно случается рецидив. Также соответствующая патология значительно ухудшает качество жизни, а также почти в 2 раза увеличивает вероятность преждевременной смерти.

Другие причины появления жидкого стула у диабетиков

В качестве иных частых факторов, влияющих на нарушение пищеварения у больных СД, следует назвать: инфицирование кишечника и реакцию на прием лекарств.

Диабет негативно сказывается на многих системах организма, в число которых входит также и иммунитет. Человек постоянно подвержен влиянию различных микроорганизмов, и среди них присутствуют болезнетворные.

Одним из признаков того, что причина рассматриваемой проблемы кроется в отравлении – отсутствие сопутствующей симптоматики. Однако даже если ее нет, это не может всецело говорить о том, что понос спровоцировало не какое-то из осложнений диабета.

Почти все препараты оказывают побочные действия. У некоторых одним из них является диарея.

Чтобы определить, что проблему вызвало именно лекарство, необходимо вспомнить, назначались ли в последние дни или недели какие-нибудь новые медикаментозные средства.

Если есть уверенность, что понос вызвал именно препарат, следует позвонить лечащему врачу.

Специалист скажет, что нужно делать в таком случае, а, в частности – предложит прийти на прием, на котором пропишет аналогичный по действию медикамент.

Сопутствующие симптомы

Кроме непосредственно самой диареи у больных СД при наступлении соответствующего состояния часто наблюдается ряд сопутствующих симптомов:

• помутнение сознания;
• самопроизвольное опорожнение мочевого пузыря;
• недержание кала.

Кроме всего перечисленного у диабетиков при поносе возникает сильнейшее чувство жажды. Это обуславливается стремительной потерей электролитов.

Важно отметить, что патология почти обостряется во время сна.

Возможны и другие проявления, которые характерны для спровоцированных диабетом вторичных заболеваний, например, болезни Крона.

Чем лечиться?

Самостоятельная терапия диареи возможна, если в организме отсутствуют серьезные патологии, а понос вызван обычной инфекцией.

В остальных случаях подобные меры являются недопустимыми, так как способны не только не улучшить состояние, но и ухудшить его.

В связи с этим диабетикам, которые обнаружили у себя понос, рекомендуется оперативно (лучше – в течение нескольких часов) обратиться за медицинской помощью. В некоторых случаях это способно сохранить жизнь.

Само лечение, обычно, предполагает медикаментозную терапию. Наиболее часто прописываются: пробиотики, антихолинэстеразные средства, энтеросорбенты и холиномиметики. Также назначаются препараты, предназначенные для лечения непосредственно заболевания, которое спровоцировало рассматриваемое проявление.

Лечение народными средствами

Подобная терапия полностью противопоказана. Так же, как и самостоятельная медикаментозная, она возможна только при отсутствии серьезных заболеваний.

Диабет, в свою очередь, относится к патологиям, которые способны привести к летальному исходу.

Видео по теме

О влиянии диабета на желудочно-кишечный тракт в видео:

Любой человек, страдающий СД, при обнаружении у себя диареи должен либо самостоятельно прибыть в больницу, либо вызвать скорую помощь.

Ему следует помнить, что пренебрежение своим состоянием при наличии у него столь серьезного заболевания может привести к отказу почек, и даже смерти. Своевременно предпринятые меры, в свою очередь, с 99% вероятностью сохранят ему жизнь и относительно хорошее здоровье.

Для цитирования: Шульпекова Ю.О. Гастроэнтерологические проявления автономной диабетической нейропатии // РМЖ. 2011. №17. С. 1111

Диабетическая нейропатия - весьма распространенное и раннее осложнение сахарного диабета . Согласно данным последних исследований, диабетическая нейропатия в той или иной форме (соматическая или автономная) развивается у 90-100% пациентов, и в части случаев выявляется еще до того момента, когда больному устанавливают диагноз сахарного диабета .
Причинами поражения нервных волокон при сахарном диабете служат изменения обменных процессов, обусловленные в первую очередь гипергликемией. Гликирование белков эндотелия и шванновских клеток сопровождается нарушением аксонального транспорта, в частности, снижением активности Na+/K+-АТФазы - фермента, принципиально важного для жизнедеятельности клетки. В условиях гликирования белков изменяется резистентность эндотелия и нарушается его реакция на гуморальные регуляторы. Относительная ишемия и гипергликемия усугубляют расстройства метаболизма в периферических нервах: способствуют избыточной активации альдозоредуктазы, расщепляющей глюкозу по полиоловому пути с накоплением фруктозы и сорбитола, провоцируют дефицит миоинозитола и активацию протеинкиназы С . Важная роль в повреждении периферических нервов принадлежит окислительному стрессу . Тяжесть автономной диабетической нейропатии обычно коррелирует с выраженностью симптомов соматической нейропатии, а также с наличием и выраженностью других поздних осложнений сахарного диабета .
В течение последнего столетия накоплен большой объем данных о проявлениях автономной диабетической нейропатии. Различают следующие ее клинические формы :
1. Кардиоваскулярная, характерными проявлениями которой служат тахикардия в покое, фиксированный сердечный ритм с отсутствием реакции на вагусные пробы (симптом «денервации» сердца), ортостатическая гипотензия, изменения ЭКГ (удлинение QT и др.), эпизоды кардио-респираторного ареста, повышенный риск дисфункции левого желудочка, ишемии и инфаркта миокарда. Эта форма автономной нейропатии выявляется наиболее отчетливо и часто, развивается уже в первые 3-5 лет течения диабета .
2. Гастроэнтерологическая, которая подробнее описана ниже.
3. Урогенитальная, которая включает гипотонию мочеточников и мочевого пузыря, наклонность к мочевой инфекции, эректильную дисфункцию, аноргазмию, нарушение болевой иннервации яичек.
4. Поражение дыхательной системы: эпизоды апноэ, гипервентиляции, снижение выработки сурфактанта.
5. Нарушение функций зрачка: уменьшение диаметра, снижение или исчезновение спонтанных осцилляций зрачка, замедление реакции на свет, нарушение сумеречного зрения.
6. Нарушение функции потовых желез: дистальный гипо- и ангидроз, гипергидроз при приеме пищи.
7. Нарушения терморегуляции.
8. Системные эндокринные расстройства: повышение порога секреции контринсулярных гормонов, бессимптомная гипогликемия, нарушение баланса гастроинтестинальных гормонов, изменения реакции эндотелия на гормоны-регуляторы АД, неадекватная продукция предсердного натрийуретического фактора.
9. Прогрессирующее истощение («диабетическая кахексия»).
Проявления автономной диабетической нейропатии существенно снижают качество жизни больных, указывают на высокую вероятность дальнейших осложнений и необходимость тщательного контроля течения болезни.
У подавляющего большинства пациентов, страдающих сахарным диабетом, с течением времени присоединяются различные формы патологии желудочно-кишечного тракта, формирующие картину «гастроэнтерологической» формы автономной нейропатии . В их развитии существенную роль играет автономная диабетическая нейропатия. Немаловажными дополнительными факторами, усугубляющими расстройства функций органов пищеварения, служат изменение профиля желудочно-кишечных гормонов и расстройства тканевого метаболизма, обусловленные как нарушенным усвоением глюкозы, так и ангиопатией. Определенную роль играют нарушения иммунитета, предрасполагающие к оппортунистическим инфекциям.
Желудочно-кишечный тракт при сахарном диабете поражается на всем протяжении, однако клинические проявления часто носят «мозаичный» характер. Типич-ные нарушения со стороны верхних отделов включают в себя вкусовую гиперсаливацию, дискинезию пищевода, глубокие нарушения эвакуаторной функции желудка (гастропарез), функциональную гипоацидность, патологический гастро-эзофагеальный рефлюкс, проявляющийся изжогой и дисфагией, рефлюкс-эзофагит, кандидозный эзофагит. У больных сахарным диабетом течение гастритов (в частности, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori), и язвенной болезни имеет свои особенности .
Для больных диабетом характерны гипокинезия/ ато-ния желчного пузыря, повышение риска желчно-каменной болезни.
Поражение тонкой кишки при сахарном диабете проявляется нарушением перистальтической активности, в части случаев - развитием кишечной псевдообструкции, избыточного бактериального роста в тонкой кишке, диареей и стеатореей. Изменения со стороны толстой кишки в наиболее типичных случаях включают в себя запор (вплоть до картины «инертной толстой кишки»). Весьма характерно присоединение аноректальных расстройств - императивных позывов, недержания кала. Нейропатия при сахарном диабете также может проявляться абдоминальной болью.
Поражение печени, патогенетически связанное с сахарным диабетом 2 типа или нарушенной толерантностью к глюкозе, обозначают, как неалкогольная жировая болезнь печени. Сахарный диабет 1 типа может сочетаться с аутоиммунными заболеваниями печени. Следует помнить, что при сочетании отклонений печеночных тестов и гипергликемии необходимо исключить гемохроматоз.
К сожалению, простых и абсолютно надежных исследований для диагностики нарушений функций органов пищеварения, обусловленных именно автономной диабетической нейропатией, в настоящее время не существует. Сочетание с другими признаками соматической и автономной нейропатии, в частности, кардиоваскулярной формой, существенно повышает вероятность правильного диагноза. Для выявления нарушений моторики широко применяются методы визуализации .
Автору статьи хотелось бы более подробно остановиться на двух тяжелых гастроэнтерологических проявлениях сахарного диабета - диабетическом гастропарезе и диабетической энтеропатии.
Диабетический гастропарез
Гастропарез - расстройство двигательной функции желудка, при котором в отсутствие механического препятствия резко нарушен процесс эвакуации содержимого . Выраженные нарушения эвакуации из желудка выявляются у 25-55% страдающих диабетом 1 типа и 30% пациентов с диабетом 2 типа .
Присоединение гастропареза увеличивает число госпитализаций и стоимость лечения, а также повышает смертность больных сахарным диабетом, что во многом связано с расстройством аппетита, десинхронизации времени наступления действия инсулина и поступления пищи в тонкую кишку, нарушением кинетики таблетированных препаратов .
Патогенез диабетического гастропареза, по всей вероятности, многофакторный, причем ведущим звеном представляется нарушение автономной нервной регуляции (по-видимому, страдает преимущественно вагусная иннервация) . Имеет значение также уменьшение популяции клеток Кахаля, изменение активности NO-синтазы в пилорическом отделе . Гипергликемия снижает активность мотилина, моторику антрального отдела и способность дна желудка к релаксации, повышает наклонность к пилороспазму . Важ-ную роль играет и нарушение продукции гастро-интестинального гормона грелина при длительном течении болезни, что влечет за собой снижение аппетита, уменьшение мышечной массы, резкое снижение скорости желудоч-но-ки-шечного транзита .
Клинические проявления, позволяющие заподозрить наличие гастропареза, включают выраженную и длительно сохраняющуюся тошноту, боль, распирание в подложечной, мезогастральной области после приема пищи, чувство «раннего насыщения», рвоту, содержащую частицы пищи и приносящую облегчение. В исследованиях, где наличие гастропареза было объективно подтверждено инструментальными методами диагностики, тошнота отмечалась у 92%, рвота - у 84%, ощущение вздутия и раннего насыщения - у 75 и 60% больных соответственно . Боль в подложечной области беспокоит до 90% больных - ежедневно или хотя бы еженедельно . Качество жизни таких больных существенно страдает, нередко при этом отмечаются тревога и депрессия.
Проявления гастропареза могут быть непостоянными: периоды ухудшения длятся до нескольких месяцев и сменяются «светлыми промежутками». Симптомы усугубляются при употреблении плотной пищи (особенно содержащей жиры). Отмечены рецидивы при стрессе, кетоацидозе.
Симптомы истинного диабетического гастропареза необходимо дифференцировать с проявлениями других расстройств - функционального руминационного синдрома, циклической рвоты, булимии, синдрома верхней мезентериальной артерии и высокой кишечной непроходимости, язвенной болезни, стеноза выходного отдела желудка, болезней желчевыводящих путей, гастропарезом другой этиологии . При сахарном диабете 1 типа необходимо исключить глютеновую энтеропатию.
Revicki D.A. и соавт. разработали и апробировали специальный опросник Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI), позволяющий оценить вклад каждого из 9 клинических признаков гастропареза, включая основные .
При физикальном осмотре пациента, страдающего гастропарезом, специфические изменения могут отсутствовать. При тяжелом течении выявляются дегидратация, нарушения трофологического статуса, «шум плеска» натощак в подложечной и мезогастральной области. Следует проводить целенаправленный осмотр для выявления признаков системной патологии, а также других изменений со стороны вегетативной нервной системы.
Для установления диагноза гастропареза в ряде случаев достаточно анализа клинических симптомов и исключения других типов органической и функциональной патологии. Однако желательно объективно подтвердить нарушение эвакуации желудочного содержимого.
Методы, позволяющие объективно подтвердить наличие гастропареза. Как правило, обследование пациентов с «подозрительными симптомами» начинают с проведения ультразвукового исследования органов брюшной полости и эндоскопии. При тяжелом гастропарезе при эндоскопическом исследованим можно обнаружить остатки пищи в желудке, при частой рвоте выявляются признаки рефлюкс-эзофагита.
С помощью исследования пассажа бария или при компьютерной томографии следует исключить механическую обструкцию тонкой кишки.
Разработаны исследования, позволяющие оценить во времени процесс эвакуации из желудка и объективно подтвердить наличие гастропареза.
Сцинтиграфия желудка считается «золотым стандартом» диагностики гастропареза. Для оценки времени опорожнения проводится исследование с завтраком (тост, картофель, яйца), стандартизированным по калорийности и составу, в котором твердые частицы пищи мечены изотопом технеция-99m. Минимальная продолжительность исследования - 2 ч, оптимальная - 4 ч . Результаты выражают в проценте не эвакуированного содержимого желудка в определенные временные точки. При сохранении в желудке >10% содержимого через 4 ч (или >60% через 2ч) от приема завтрака свидетельствует о наличии гастропареза.
Ультразвуковое исследование эвакуаторной функции желудка хорошо корреллирует с данными сцинтиграфии .
Дыхательный тест с субстратами, меченными нерадиоактивным изотопом 13C. Как правило, используются триглицериды со средней длиной цепи, включаемые в состав пищи. Тест коррелирует со сцинтиграфией .
Магнитно-резонансная томография с помощью последовательного сканирования дает точную оценку динамики опорожнения желудка .
Капсульная телеметрия позволяет оценивать рН, частоту и силу фазовых изменений давления в желудке. Показана хорошая корреляция со сцинтиграфией .
Антро-дуоденальная манометрия при гастропарезе в одних случаях указывает на снижение моторики антрального отдела, в других - затрудненное опорожнение желудка вследствие дисмоторики 12-перстной кишки . Исследование также помогает провести различие между нейропатическим и миопатическим типами гастропареза.
Электрогастрография позволяет оценивать ритм, исходящий из желудочного пейсмейкера, а также медленноволновую активность .
Особенности ведения пациентов с гастропарезом. Большое значение имеет образование пациента и его родных, наглядное разъяснение причин появления тягостных симптомов и необходимости изменения стиля питания. Пациента следует информировать о том, что в ходе лечения может потребоваться смена лекарственных препаратов и полного излечения достичь не удастся.
Заметный эффект могут оказать изменения в питании: частый прием пищи (6-8 раз в сутки), малыми порциями (размер порции сравнивают с объемом куриного яйца). Пища должна содержать уменьшенное количество веществ, замедляющих эвакуацию из желудка - жиров (в периоды обострений - до 40 г в сут.) и пищевых волокон. Желательно избегать употребления сырых фруктов и овощей, цельных зерновых, бобовых (повышают риск образования безоаров). Употребление алкоголя и курение замедляют опорожнение желудка. Рафинированная или жидкая пища быстрее эвакуируется из желудка и приносит облегчение.
Некоторые пациенты плохо переносят даже пищу мягкой, полужидкой консистенции, и у них развиваются симптомы трофологической недостаточности. В подобных случаях прибегают к энтеральному питанию через назо-гастральный или (при плохой переносимости) назо-еюнальный зонд . Применяют изоосмолярные жидкие смеси для энтерального питания, с постепенно возрастающей скоростью введения. Рекомендуется дополнительное введение железа, фолиевой кислоты, кальция, витаминов D, К, В12. При удовлетворительной переносимости питания через назо-гастральный зонд решается вопрос о наложении гастростомы, а при лучшей переносимости питания через назо-еюнальный зонд - илеостомы . В редких случаях, когда при энтеральном питании наблюдаются вздутие и боли в животе, назначается парентеральное питание .
Симптоматическая лекарственная терапия гастропареза остается во многом эмпирической вследствие недостатка данных клинических исследований. Жела-тельно назначать препараты внутрь в форме суспензии, буккальных аппликаций либо в виде суппозиториев или парентерально.
Прокинетики - препараты первой линии в симптоматическом лечении. Прокинетики усиливают моторику антрального желудка, улучшают антро-дуоденальную координацию; однако клиническое улучшение не полностью коррелирует с этими эффектами. Метоклопра-мид - агонист серотониновых рецепторов 4 типа (5-НТ4), способствует высвобождению ацетилхолина в межмышечном сплетении; улучшает эвакуаторную функцию и устраняет тошноту в связи с наличием свойств антагониста допаминовых рецепторов 2 типа (D2). Этот препарат одобрен FDA для лечения диабетического гастропареза. В небольших контролируемых исследованиях показана эффективность препарата в облегчении симптомов гастропареза в 25-62% случаев . Однако достаточно часто применение препарата несет риск отсроченных нежелательных эффектов.
Домперидон - специфический антагонист D2-рецепторов. Его переносимость значительно лучше, чем метоклопрамида. Эффективность при гастропарезе показана в некоторых исследованиях .
Эритромицин проявляет свойства агониста рецепторов мотилина. Эритромицин уменьшает ощущение вздутия живота . Режим применения находится в фазе разработки; как правило, эритромицин применяют в период смены прокинетиков или в виде короткого курса, как добавление к прокинетику. Дозировка - по 50 мг за полчаса до еды и на ночь в виде суспензии, повышая дозу на 25-50 мг каждые несколько дней до 250 мг 3 раза в сутки. В клинике Mayo (США) применяют короткие курсы введения эритромицина внутривенно . Отмечается быстрое развитие толерантности, которая может исчезать при снижении дозы до 50-100 мг 4 раза в сутки.
Антиэметики различных классов могут применяться для устранения тошноты при гастропарезе, в том числе в комбинации с прокинетиками. Как правило, вначале прибегают к назначению фенотиазинов (прохлорперазина) либо антагонистов гистаминовых рецепторов 1 типа (циклизина, пиперазина). При их неэффективности назначают антагонисты 5-НТ3 триггерной зоны (ондансетрон, гранисетрон), некоторые тетрациклические антидепрессанты (миртазапин).
Низкие дозы трициклических антидепрессантов (амитриптилин, дезипрамин, доксепин, имипрамин) способствуют облегчению тягостных проявлений - тошноты, рвоты, боли . Начальная доза составляет обычно 10 мг за 2 ч до сна; в дальнейшем целесообразно ее повышение до 25-50 мг.
Инъекция ботулинического токсина А в область привратника оказывает положительный эффект, сохраняющийся несколько месяцев . В связи с недостаточностью доказательной базы этот метод не получил широкого распространения.
Электростимуляция желудка поддерживает сокращения дистального отдела, улучшает контроль гликемии при сахарном диабете , позволяет снизить дозу прокинетиков. Доказательная база по безопасности метода недостаточна, и он применяется в отдельных случаях - для устранения тошноты и рвоты при неэффективности других средств лечения или в рамках клинических исследований .
Эффективность хирургической декомпрессии желудка - резекции с наложением гастро-еюноанастомоза по Roux плохо изучена. Гастрэктомия проводится в отдельных случаях при тяжелом рефрактерном послеоперационном и диабетическом гастропарезе, несет значительный риск осложнений и летального исхода .
Диабетическая энтеропатия
Под диабетической энтеропатией подразумевают нарушение функций кишечника при сахарном диабете, проявляющееся диареей.
Некоторые авторы объединяют этим термином поражение только тонкой кишки, другие - кишечника на всем протяжении. Можно встретить и комплексный подход, рассматривающий гастропарез, как неотъемлемый элемент картины диабетической энтеропатии . Последнее нельзя не признать заслуживающим внимания, так как автономная нейропатия даже на субклиническом уровне не может проявляться изолированным поражением какого-либо одного отдела, и при гастропарезе наблюдается замедленная моторика начальных отделов тонкой кишки.
Диарея, рассматриваемая как проявление диабетической энтеропатии, диагностируется с частотой до 20%, преимущественно у больных диабетом 1 типа, средняя продолжительность болезни - 8 лет, чаще встречается у мужчин .
В основе патогенеза лежат автономная нейропатия и изменения профиля гастро-интестинальных гормонов, приводящие к нарушению кишечной перистальтики и секреции. В частности, отмечено угнетение адренергических влияний, что сопровождается гиперсекрецией и подавлением абсорбции воды (секреторный компонент диареи). Немаловажную роль играет рассогласование моторики желчевыводящих путей и кишечника. При гистологическом исследовании стенки кишечника морфологи описывают дегенеративные изменения ганглиев и нервных волокон, без явных изменений микрососудов и слизистой оболочки .
В отношении типа нарушения перистальтики и времени кишечного транзита при диабетической энтеропатии в прежние годы получены противоречивые данные . В работах последних лет большее значение придают угнетению моторики с наклонностью к развитию хронической кишечной псевдообструкции . Эпизоды острой псевдообструкции кишечника могут развиваться при сопутствующем приеме лекарств, угнетающих перистальтику, при электролитных расстройствах. В условиях замедленной перистальтики и нарушенного клиренса тонкой кишки, а также несвоевременного поступления желчи создаются благоприятные условия для избыточного размножения кишечной микрофлоры сопутствующей популяции - возникает почва для развития синдрома избыточного бактериального роста (СИБР). Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке способствует повреждению щеточной каймы энтероцитов, развитию дисахаридазной и дипептидазной недостаточности, деконъюгации желчных кислот. Эти изменения могут приводить к развитию осмотической диареи и стеатореи.
Критерии избыточного бактериального роста включают определение, по меньшей мере, 105 КОЕ в мл аспирата тонкой кишки, отчасти представленных микробами, обитающими в толстой кишке, либо соответствующие показатели дыхательных тестов с сахаридами. Клинически СИБР проявления относительно не специфичны - в виде вздутия живота, диареи-стеатореи, дефицита витамина В12.
Рассогласование перистальтики желчных путей и тонкой кишки способствует развитию стеатореи. Возможно, поступление желчи в межпищеварительных период усугубляет диарею благодаря просекреторному действию солей желчных кислот в подвздошной и толстой кишке. Однако терапия холестирамином при диабетической энтеропатии не оказывает антидиарейного эффекта . Возможно, в происхождение диареи-стеатореи при сахарном диабете вносит вклад недостаточность панкреатических ферментов .
Таким образом, непосредственные причины диареи/стеатореи при диабетической нейропатии включают: угнетение симпатической иннервации, снижение перистальтики и вторичный избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, панкреатическую недостаточность, мальабсорбцию желчных кислот .
Клиническая картина. Как и гастропарез, диабетическая энтеропатия протекает волнообразно, с чередованием периодов обострений симптоматики (подчас очень тяжелых и мучительных) продолжительностью от нескольких часов или дней до нескольких недель и периодов относительного благополучия. Провоцирующие причины отчетливо не выделены .
В типичных случаях частота стула достигает 15-20-30 раз в сутки, характерно сохранение диареи в ночное время, а также ее усиление после приема пищи (постпрандиальная диарея). Стул водянистый, коричневый, могут отмечаться тенезмы. Несмотря на то, что при анализе кала может выявляться стеаторея, существенной потери массы тела у больных, как правило, не наблюдается. Риск электролитных расстройств существует при сопутствующем гастропарезе со рвотой и при почечной недостаточности.
Картина острой и хронической кишечной псевдообструкции (синдрома Огилви) подробна описана в литературе. Несмотря на наличие признаков пареза кишечника, вздутие живота, у таких больных может сохраняться жидкий стул.
Диагностика. Важная роль в оценке состояния кишечника и перистальтики принадлежит рентгеновским методам (исследование пассажа бария по тонкой кишке, компьютерная томография в режиме энтерографии). При диабетической энтеропатии определяется угнетение моторики верхних отделов, как правило, в сочетании с ускоренниым продвижением контрастной массы по более нижележащим отделам тонкой кишки. Обзорная рентгенография брюшной полости помогает в диагностике псевдообструкции кишечника, при которой определяются раздутые петли кишечника.
Дифференциальная диагностика подразумевает исключение других заболеваний, протекающих с хронической диареей. Другие проявления нейропатии повышают вероятность того, что диарея обусловлена диабетической нейропатией. Кроме того, следует исключить осмотическую диарею, как следствие употребления сахарозаменителей . У пациентов, страдающих сахарным диабетом 1 типа, важно исключить глютеновую энтеропатию, в значительной доле случаев ассоциированную с другими аутоиммунными заболеваниями. Пока-за-ны исследование антител к эндомизию, тканевой трансглютаминазе, биопсия слизистой из нижнегоризонтальной ветви 12-перстной кишки; в спорных случаях - пробная аглютеновая диета . При стеаторее для исключения панкреатической недостаточности целесообразно исследование активности панкреатической эластазы в кале.
Особенности ведения пациентов с диабетической энтеропатией. При отсутствии картины псевдообструкции кишечника для купирования диареи эффективно применение препаратов, угнетающих перистальтику кишечника и продлевающих время контакта содержимого со слизистой оболочкой - лоперамида (обычно в дозе по 2 мг 4 раза в сутки), кодеина, дифеноксилата, верапамила (исходя из переносимости), октреотида (по 50 мг 3 раза в сутки) .
Также с успехом применяется стимулятор центральных α1-адренорецепторов клонидин, который восстанавливает адренергические влияния на кишечник, усиливает реабсорбцию жидкости и препятствует избыточному влиянию парасимпатического звена на перистальтику.
При гипокалиемии тяжесть желудочно-кишечных расстройств эффективно уменьшает заместительная терапия препаратами калия.
Для уменьшения популяции бактерий и борьбы с проявлениями избыточного бактериального роста на фоне основной терапии назначают антибактериальные препараты широкого спектра с минимальной системной абсорбцией (например, неомицин, рифаксимин).
Как показывает практика, назначение препаратов панкреатических ферментов при диабетической энтеропатии зачастую не оказывает лечебного действия .
Общие принципы лечения
и профилактики автономной
диабетической нейропатии
Краеугольный камень лечения и профилактики нейропатии при диабете - строгий контроль уровня гликемии . Важнейшую роль играют также современные средства патогенетической терапии, которые описаны ниже.
Ингибиторы альдозоредуктазы - цитоплазматического фермента превращения нефосфорилированной глюкозы во фруктозу и сорбит - препятствуют накоплению этих молекул, предупреждают осмотический отек и дегенерацию шванновских клеток. Снижают накопление сорбита в сосудистой стенке, хрусталике. Доказатель-ная база по эффективности препаратов этого класса недостаточна.
Ацетил-L-карнитин - витаминоподобное вещество (витамин В11), кофактор метаболических процессов, поддерживающих активность кофермента А. Эффектив-ность в лечении сенсорной нейропатии подтверждена в мета-анализе клинических исследований; влияние на течение автономной нейропатии практически не изу-чено.
Факторы роста (фактор роста нервов - NGF, сосудистый эндотелиальный фактор роста - VEGF) показали эффективность в экспериментах; данные клинических исследований еще не накоплены.
Нейротропные витамины применяются в комплексном лечении нейропатии. Эффективность комбинации витаминов В6, В12 и бенфотиамивитамина - жирорастворимой формы витамина В1, обладающей высокой способностью проникать в нервные клетки - показана в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Витамины В подавляют накопление конечных продуктов гликирования.
α-липоевая (тиоктовая) кислота представляет собой важный кофактор пируватдегидрогеназного и α-кетоглутаратдегидрогеназного комплексов. Эти ферментные системы, локализованные в митохондриях, осуществляет окислительное декарбоксилирование пировиноградной и α-кетокислот - источников энергии АТФ для клетки. Тиоктовая кислота играет роль промежуточного переносчика атомов водорода и ацильных групп и по своему значению для энергетического обмена сходна с витаминами группы В.
В экспериментах показан мощный антиоксидантный потенциал тиоктовой кислоты, что весьма важно в патогенетическом лечении диабетической полинейропатии.
Уникальное свойство тиоктовой кислоты заключается также в том, что она способствует проведению сигнала от инсулинового рецептора к внутриклеточному трнаспортеру глюкозы GLUT4 и таким образом повышает чувствительность инсулиновых рецепторов. На фоне уменьшения инсулинорезистентности улучшается захват глюкозы адипоцитами, гепатоцитами и скелетными мышцами; увеличиваются запасы гликогена в печени, проявляется умеренное анаболическое действие, а концентрация глюкозы в крови несколько снижается.
Биодоступность α-липоевой кислоты при приеме внутрь натощак составляет 30%, обладает эффектом «первого прохождения» через печень. Прием с пищей может снижать биодоступность. Основной путь выведения - с мочой. У больных сахарным диабетом, особенно в начале лечения препаратами тиоктовой кислоты, необходим более частый контроль гликемии. Также необходимо осуществлять контроль уровня тромбоцитов в периферической крови.
Эксперименты и клинические исследования у больных сахарным диабетом показали положительное влияние тиоктовой кислоты на состояние эндотелия, функциональное состояние нервов и обмен холестерина . В частности, липоевая кислота оказывает положительное влияние на энергетический обмен в периферических нервных волокнах: нормализует содержание глюкозы, фруктозы, сорбитола и миоинозитола в нервных волокнах, препятствует снижению концентрации креатинфосфата . Липоевая кислота увеличивает содержание нейротрофических факторов (в частности, NGF).
Клинические исследования доказали эффективность и безопасность тиоктовой кислоты в лечении и профилактике диабетической нейропатии . В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) показано существенное уменьшение боли, онемения и парестезий в конечностях при применении тиоктовой кислоты внутривенно в высоких дозах (600 и 1200 мг/сут) в течение 3 недель. В исследовании ALADIN II больные наблюдались на протяжении 2 лет и получали тиоктовую кислоту либо плацебо (внутривенно короткими курсами или перорально длительно). На фоне лечения α-липоевой кислотой отмечено значимое улучшение проводимости периферических нервных волокон; существенных различий значимой разницы между коротким курсом парентерального введения и длительным пероральным лечением не отмечено.
Эффект тиктовой кислоты является дозозависимым, поэтому целью исследований было установить оптимальное соотношение эффективности и безопасности разных доз.
В исследовании ORPIL (Oral Pilot) показано, что прием тиоктовой кислоты внутрь в высоких дозах - от 600 до 1800 мг/сут. в течение 3 недель оказывает выраженный положительный эффект на течение нейропатии. Исследование SYDNEY (Symptoms of diabetic polyneuropathy) закрепило результаты предшествовавших работ в том, что внутривенное введение тиоктовой кислоты по 600 мг/сут. в течение 14 дней существенно снижает выраженность симптомов диабетической нейропатии, а SYDNEY II показало, что в лечении болевой нейропатии эффективен и безопасен и с клинической точки зрения «достаточен» длительный (до 4-7 мес.) прием тиоктовой кислоты внутрь по 600 мг/сут.
По данным мета-анализа различных исследований (n=1258), установлено, что внутривенное введение тиоктовой кислоты в дозе 600 мг/сут. в течение 3 нед. безопасно и статистически значимо снижает выраженность симптомов диабетической нейропатии и с клинической точки зрения эту дозу можно рассматривать, как оптимальную .
Хотя наличие сенсорной полинейропатии коррелирует с наличием автономной нейропатии при сахарном диабете, влияние тиоктовой кислоты на состояние вегетативной нервной системы слабо изучено, что, возможно, связано с трудностями стандартизации клинических и инструментальных подходов к оценке ее выраженности в разных исследовательских центрах.
Влияние тиоктовой кислоты на симптомы автономной диабетической нейропатии оценивалось в исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie). Участ-ники исследования - пациенты с сахарных диабетом 2 типа получали α-липоевую кислоту по 800 мг/сут. в течение 4 месяцев. На этом фоне показано улучшение функциональных показателей сердечно-сосудистой системы .
В открытом контролируемом рандомизированном исследовании изучалась эффективность тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в сутки внутривенно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием в той же дозе в течение 50 дней в ходе лечения автономной диабетической нейропатии . В основную группу включено 46, в группу сравнения - 29 больных сахарным диабетом с различными формами автономной нейропатии. В основной группе на фоне лечения отмечена существенная положительная динамика со стороны проявлений вегетативных нарушений (постуральной гипотензии, желудочно-кишечных расстройств, эректильной дисфункции) и проявлений периферической полинейропатии. Показатели гликемии существенно не менялись.
Препараты тиоктовой кислоты пока не нашли места в международных рекомендациях по лечению автономной диабетической нейропатии, однако их бесспорная эффективность при сенсо-моторной нейропатии и данные рандомизированных исследований по лечению автономной нейропатии позволяет нам уже сейчас судить о достаточном уровне их безопасности и возможности применения для лечения вегетативных нарушений.
В России применяются препараты α-липоевой кислоты различных производителей, в таблетированных формах и формах для внутривенного введения, в дозах от 300 до 600 мг. Эксперты считают, что назначение таблетированных форм тиоктовой кислоты для лечения гастропареза неэффективно, так как опорожнение желудка у таких больных происходит крайне замедленно и фармакокинетические параметры серьезно нарушаются . Оптималь-ным в такой ситуации следует считать внутривенный режим введения.
Помимо лечения осложнений сахарного диабета, тиоктовая кислота с успехом применяется при алкогольной нейропатии, интоксикациях солями тяжелых металлов, в профилактике атеросклероза, в составе комплексной терапии при заболеваниях печени.
При одновременном применении с инсулином и пероральными гипогликемическими средствами необходим постоянный контроль уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Во избежание гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы этих препаратов. Помимо гипогликемии, при быстром внутривенном введении существует риск кратковременного затруднения дыхания, повышения внутричерепного давления, судорог, диплопии. Возможно появление преходящей дисфункции тромбоцитов.
Тиоктовая кислота несовместима с растворами Рингера и глюкозы, соединениями, реагирующими с дисульфидными и SH-группами. Алкоголь ослабляет действие тиоктовой кислоты. Препарат противопоказан при гиперчувствительности, беременности, в период кормления грудью.

Литература
1. Авдеев В.Г. Диабетическая энтеропатия // Фарматека - №3 - 2010 - с. 46-49
2. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е., Трусов В.В., Гурьева И.В. Диабетическая нейропатия: патогенез, диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение (учебно-методическое пособие). - М.: Экспертиза, 2003 - с.3-105.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. -М.: Медицина, 2000. -с.494-500.
4. Интернет-сайт http://www. diabetescenter.blogspot.com/2005/12/alpha-lipoic-acid.html- 1 июня 2011 г.
5. Интернет-сайт http://www.mayoclinic.org/gastroparesis/treatment.html - 1 июня 2011 г.
6. Колесникова Е.В. Эндокринные заболевания и патология органов пищеварения. Интернет-сайт http://www.gastroscan.ru - 10 июня 2011г.
7. Торшхоева Х.М., Ибрагимова Л.М, Зотова С.А., Микаберидзе Т.Н. К вопросам диагностики и лечения диабетической автономной нейропатии. Интернет-сайт http://intensive.ru - 1 июня 2011 г.
8. Филиппов Ю. Гастроэнтерологические нарушения при диабетической нейропатии. // Врач - №4 - 2011 - с. 96-101.
9. Abell T, McCallum R, Hocking M, et al. Gastric electrical stimulation for medically refractory gastroparesis. Gastroenterology 2003; 125: 421-8.
10. Arts J, Caenepeel P, Verbeke K, Tack J. Influence of erythromycin on gastric emptying and meal related symptoms in functional dyspepsia with delayed gastric emptying. Gut 2005; 54: 455-60.
11. Bansal V., Kalita J., Misra U. Diabetic neuropathy // Postgrad. Med. J. - 2006; 82: 95-100.
12. Barkin JS, Goldberg RI, Sfakianakis GN, Levi J. Pancreatic carcinoma is associated with delayed gastric emptying. Dig Dis Sci 1986; 31: 265-7.
13. Battaglia E, Bassotti G, Bellone G, et al. Loss of interstitial cells of Cajal network in severe idiopathic gastroparesis. World J Gastroenterol 2006; 12: 6172-7.
14. Bromer MQ, Kantor SB, Wagner DA et al. Simultaneous measurement of gastric emptying with a simple muffin meal using octanoate breath test and scintigraphy in normal subjects and patients with dyspeptic symptoms. Dig Dis Sci 2002; 47: 1657-63.
15. Bromer MQ, Friedenberg F, Miller LS et al. Endoscopic pyloric injection of botulinum toxin A for the treatment of refractory gastroparesis. Gastrointest Endosc 2005; 61: 833-9.
16. Camilleri M. Clinical practice. Diabetic gastroparesis. N Engl J Med 2007; 356: 820-9.
17. Camilleri M, Brown ML, Malagelada JR. Relationship between impaired gastric emptying and abnormal gastrointestinal motility. Gastroenterology 1986; 91: 94-9.
18. Chen CY, Fujimiya M, Laviano A et al.. Modulation of ingestive behavior and gastrointestinal motility by ghrelin in diabetic animals and humans. J Chin Med Assoc. 2010 May;73(5):225-9.
19. Chen JD, Lin Z, Pan J, McCallum RW. Abnormal gastric myoelectrical activity and delayed gastric emptying in patients with symptoms suggestive of gastroparesis. Dig Dis Sci 1996; 41: 1538-45.
20. Cherian D., Sachdeva P., Fisher R.S., Parkman H.P. Abdominal Pain Is a Frequent Symptom of Gastroparesis. Clin Gastroenterol and Hepatol 2010; 8: 676-81.
21. Codario R. A. Type 2 diabetes, pre-diabetes, and the metabolic syndrome: the primary care guide to diagnosis and management. Humana Press Inc., 2005.
22. Cremonini F, Camilleri M, Gonenne J et al., Effect of somatostatin analog on postprandial satiation in obesity. Obes Res. 2005 Sep;13(9):1572-9.
23. Cucchiara S, Salvia G, Borrelli O, et al. Gastric electrical dysrhythmias and delayed gastric emptying in gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1103-8.
24. Darwiche G, Bjorgell O, Thorsson O, Almer LO. Correlation between simultaneous scintigraphic and ultrasonographic measurement of gastric emptying in patients with type 1 diabetes mellitus. J Ultrasound Med 2003; 22: 459-66.
25. Devlin MJ, Walsh BT, Guss JL et al. Postprandial cholecystokinin release and gastric emptying in patients with bulimia nervosa. Am J Clin Nutr 1997; 65: 114-20.
26. Duby JJ, Campbell RK, Setter SM et al. Diabetic neuropathy: an intensive review. Am J Health Syst Pharm. 2004 Jan 15;61(2):160-73.
27. Duchen LW, Anjorin A, Watkins PJ, Mackay JD. Pathology of autonomic neuropathy in diabetes mellitus. Ann Intern Med 1980; 92: 301-3.
28. Erbas T, Varoglu E, Erbas B, Tastekin G, Akalin S. Comparison of metoclopramide and erythromycin in the treatment of diabetic gastroparesis. Diabetes Care 1993; 16: 1511-4.
29. Fontana RJ, Barnett JL. Jejunostomy tube placement in refractory diabetic gastroparesis: a retrospective review. Am J Gastroenterol 1996; 91: 2174-8.
30. Foster T. Efficacy and safety of alpha-lipoic acid supplementation in the treatment of symptomatic diabetic neuropathy // Diabetes Educ. 2007; 33: 111-117.
31. Forster J, Damjanov I, Lin Z et al. Absence of the interstitial cells of Cajal in patients with gastroparesis and correlation with clinical findings. J Gastrointest Surg 2005; 9: 102-8.
32. Foxx-Orenstein A, Camilleri M, Stephens D, Burton D. Effect of a somatostatin analogue on gastric motor and sensory functions in healthy humans. Gut. 2003 Nov;52(11):1555-61.
33. Friesen CA, Lin Z, Hyman PE, et al. Electrogastrography in pediatric functional dyspepsia: relationship to gastric emptying and symptom severity. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 42: 265-9.
34. Galati JS, Holdeman KP, Dalrymple GV, Harrison KA, Quigley EM. Delayed gastric emptying of both the liquid and solid components of a meal in chronic liver disease. Am J Gastroenterol 1994; 89: 708-11.
35. Gilja OH, Hausken T, Wilhelmsen I, Berstad A. Impaired accommodation of proximal stomach to a meal in functional dyspepsia. Dig Dis Sci 1996; 41: 689-96.
36. Guo JP, Maurer AH, Fisher RS, Parkman HP. Extending gastric emptying scintigraphy from two to four hours detects more patients with gastroparesis. Dig Dis Sci 2001; 46: 24-9.
37. Hinder RA, Kelly KA. Human gastric pacesetter potential. Site of origin, spread, and response to gastric transection and proximal gastric vagotomy. Am J Surg 1977; 133: 29-33.
38. Hirako M, Kamiya T, Misu N, et al. Impaired gastric motility and its relationship to gastrointestinal symptoms in patients with chronic renal failure. J Gastroenterol 2005; 40: 1116-22.
39. Hirst GD, Edwards FR. Role of interstitial cells of Cajal in the control of gastric motility. J Pharmacol Sci 2004; 96: 1-10.
40. Horowitz M, Harding PE, Maddox AF, et al. Gastric and oesophageal emptying in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1989; 32: 151-9.
41. Horowitz M, Maddox A, Maddern GJ, Wishart J, Collins PJ, Shearman DJ. Gastric and esophageal emptying in dystrophia myotonica. Effect of metoclopramide. Gastroenterology 1987; 92: 570-7.
42. Jacober SJ, Narayan A, Strodel WE, Vinik AI. Jejunostomy feeding in the management of gastroparesis diabeticorum. Diabetes Care 1986; 9: 217-9.
43. Jones MP, Maganti K. A systematic review of surgical therapy for gastroparesis. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2122-9.
44. Kempler P. Neuropathies /Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy/Ed. by P. Kemple - Springer. 2002.-208 p.
45. Keshavarzian A, Bushnell DL, Sontag S et al. Gastric emptying in patients with severe reflux esophagitis. Am J Gastroenterol 1991; 86: 738-42.
46. Kishi Y., Schmelzer J., Yao J. еt al. α-Lipoic Acid: Effect on Glucose Uptake, Sorbitol Pathway, and Energy Metabolism in Experimental Diabetic Neuropathy // Diabetes -1999; 48: 2045-2051.
47. Koch KL. Diabetic gastropathy: gastric neuromuscular dysfunction in diabetes mellitus: a review of symptoms, pathophysiology, and treatment. Dig Dis Sci 1999; 44: 1061-75.
48. Kozarek RA, Low DE, Raltz SL. Complications associated with laparoscopic anti-reflux surgery: one multispecialty clinic"s experience. Gastrointest Endosc 1997; 46: 527-31.
49. Kuo B, McCallum R, Koch K, et al. SmartPill, a novel ambulatory diagnostic test for measuring gastric emptying in health and disease. Gastroenterology 2006; 130: A-434.
50. Lacy BE, Weiser K. Gastric motility, gastroparesis, and gastric stimulation. Surg Clin North Am 2005; 85: 967-87.
51. Lin Z, Forster J, Sarosiek I, McCallum RW. Treatment of diabetic gastroparesis by high-frequency gastric electrical stimulation. Diabetes Care 2004; 27: 1071-6.
52. Marie I, Levesque H, Ducrotte P, et al. Gastric involvement in systemic sclerosis: a prospective study. Am J Gastroenterol 2001; 96: 77-83.
53. McCallum RW, Berkowitz DM, Lerner E. Gastric emptying in patients with gastroesophageal reflux. Gastroenterology 1981; 80: 285-91.
54. McCallum RW, Grill BB, Lange R, Planky M, Glass EE, Greenfeld DG. Definition of a gastric emptying abnormality in patients with anorexia nervosa. Dig Dis Sci 1985; 30: 713-22.
55. Mearin F, Camilleri M, Malagelada JR. Pyloric dysfunction in diabetics with recurrent nausea and vomiting. Gastroenterology 1986; 90: 1919-25.
56. Meyer JH, Ohashi H, Jehn D, Thomson JB. Size of liver particles emptied from the human stomach. Gastroenterology 1981; 80: 1489-96.
57. Nowak TV, Johnson CP, Kalbfleisch JH, et al. Highly variable gastric emptying in patients with insulin dependent diabetes mellitus. Gut 1995; 37: 23-9.
58. Parkman HP, Hasler WL, Barnett JL, Eaker EY. Electrogastrography: a document prepared by the gastric section of the American Motility Society Clinical GI Motility Testing Task Force. Neurogastroenterol Motil 2003; 15: 89-102.
59. Parkman HP, Hasler WL, Fisher RS. American Gastroenterological Association medical position statement: diagnosis and treatment of gastroparesis. Gastroenterology 2004; 127: 1589-91.
60. Patrick A., Epstein O. Review Article: Gastroparesis: Treatment of Gastroparesis. Интернет-сайт http://www.medscape.com/viewarticle/572819_6 - 1 июня 2011г.
61. Patterson D, Abell T, Rothstein R, Koch K, Barnett J. A double-blind multicenter comparison of domperidone and metoclopramide in the treatment of diabetic patients with symptoms of gastroparesis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1230-4.
62. Petrakis IE, Vrachassotakis N, Sciacca V et al. Hyperglycaemia attenuates erythromycin-induced acceleration of solid-phase gastric emptying in idiopathic and diabetic gastroparesis. Scand J Gastroenterol 1999; 34: 396-403.
63. Raybould HE, Tache Y. Cholecystokinin inhibits gastric motility and emptying via a capsaicin-sensitive vagal pathway in rats. Am J Physiol 1988; 255: G242-6.
64. Rayner CK, Samsom M, Jones KL, Horowitz M. Relationships of upper gastrointestinal motor and sensory function with glycemic control. Diabetes Care 2001; 24: 371-81.
65. Revicki DA, Rentz AM, Dubois D, et al. Development and validation of a patient-assessed gastroparesis symptom severity measure: the Gastroparesis Cardinal Symptom Index. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 141-50.
66. Sawhney MS, Prakash C, Lustman PJ, Clouse RE. Tricyclic antidepressants for chronic vomiting in diabetic patients. Dig Dis Sci 2007; 52: 418-24.
67. Shay K., Moreau R., Smith E. еt al. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential // Biochim Biophys Acta - 2009; 1790 (10): 1149-1160.
68. Stanghellini V, Tosetti C, Paternico A, et al. Risk indicators of delayed gastric emptying of solids in patients with functional dyspepsia. Gastroenterology 1996; 110: 1036-42.
69. Singh U., Jialal I. Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes // Nutr Rev. - 2008; 66 (11): 646-657.
70. Soykan I, Sivri B, Sarosiek I et al. Demography, clinical characteristics, psychological and abuse profiles, treatment, and long-term follow-up of patients with gastroparesis. Dig Dis Sci 1998; 43: 2398-404.
71. Tack J. The physiology and the pathophysiology of the gastric accommodation reflex in man. Verh K Acad Geneeskd Belg 2000; 62: 183-207.
72. Tack J, Demedts I, Meulemans A et al. Role of nitric oxide in the gastric accommodation reflex and in meal induced satiety in humans. Gut 2002; 51: 219-24.
73. Tack J, Talley NJ, Camilleri M, et al. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1466-79.
74. Takahashi T. Pathophysiological significance of neuronal nitric oxide synthase in the gastrointestinal tract. J Gastroenterol 2003; 38: 421-30.
75. Tankova T., Koev D., Dakovska L. Alpha-lipoic acid in the treatment of autonomic diabetic neuropathy (controlled, randomized, open-label study) // Rom J. Intern. Med. - 2004; 42: 457-464.
76. Troncon LE, Thompson DG, Ahluwalia NK et al. Relations between upper abdominal symptoms and gastric distension abnormalities in dysmotility like functional dyspepsia and after vagotomy. Gut 1995; 37: 17-22.
77. Treier R, Steingoetter A, Weishaupt D, et al. Gastric motor function and emptying in the right decubitus and seated body position as assessed by magnetic resonance imaging. J Magn Reson Imaging 2006; 23: 331-8.
78. Van Citters GW, Lin HC. Ileal brake: neuropeptidergic control of intestinal transit. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 367-73.
79. Watkins PJ, Buxton-Thomas MS, Howard ER. Long-term outcome after gastrectomy for intractable diabetic gastroparesis. Diabet Med 2003; 20: 58-63.
80. Watts GF, Armitage M, Sinclair J, Hill RD. Treatment of diabetic gastroparesis with oral domperidone. Diabet Med 1985; 2: 491-2.
81. Yoshida MM, Schuffler MD, Sumi SM. There are no morphologic abnormalities of the gastric wall or abdominal vagus in patients with diabetic gastroparesis. Gastroenterology 1988; 94: 907-14.
82. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.-J. et al. Treatment of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy With the Antioxidant a-Lipoic Acid // Diabetes Care. - 1999; 22: 1296-1301.
83. Ziegler D, Schatz H, Conrad F, Gries FA, Ulrich H, Reichel G. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie. Diabetes Care. 1997 Mar;20(3):369-73.

– это осложнение сахарного диабета, вариант диабетической автономной нейропатии, при которой нарушается иннервация пищеварительного тракта. Характерные проявления – диарея и стеаторея. Стул становится обильным, болезненным, водянистым, частота испражнений – от 4-6 до 30 раз в сутки. Нередко диарея усиливается ночью, сочетается с недержанием кала – энкопрезом. Каловые массы состоят из большого количества жира, имеют маслянистый оттенок. При диагностике после клинического сбора данных проводятся анализы кала и крови, инструментальные обследования кишечника. Лечение медикаментозное, направлено на восстановление нормогликемии, устранение симптомов энтеропатии.

МКБ-10

G99.0 E10-E14.4

Общие сведения

Причины

Осложнение развивается при длительном течении сахарного диабета в результате дисметаболических сдвигов, влияющих на функционирование периферической нервной системы (ПНС). Дисбаланс процессов иннервации органов ЖКТ приводит к нарушению моторики гладких мышц, снижению ферментативной и кислотной активности пищеварения, развитию соответствующих желудочно-кишечных расстройств. Точные причины развития диабетической энтеропатии не установлены, но выделен ряд предрасполагающих факторов:

• Возраст и пол. Согласно статистике гастроинтестинальным синдромам более подвержены пациенты старше 40-45 лет. Расстройства функций кишечника чаще диагностируются у мужчин.
• Продолжительность сахарного диабета. Развитию энтеропатии сопутствует длительное течение СД. Средняя продолжительность течения болезни при данном осложнении – 8 лет.
• Некомпенсированная гипергликемия. Частое повышение уровня сахара в крови провоцирует дисметаболические изменения, сказывающиеся на функционировании ПНС. Чем чаще и дольше пациент находится в стадии декомпенсации, тем выше вероятность нейропатии.
• Нарушения липидного обмена. Развитию стеатореи способствует гиперлипидемия и ожирение. Риск повышается при курении, наличии у больного артериальной гипертензии .
• Снижение иммунитета. При снижении естественных защитных функций организма условно-патогенная микрофлора активно размножается. Оппортунистические инфекции предрасполагают к энтеропатии.

Патогенез

В клинической эндокринологии патогенетической основой диабетической энтеропатии считаются нарушения функций ПНС, а также дисбаланс гормонов, вырабатываемых желудочно-кишечным трактом и поджелудочной железой. Нейропатический компонент проявляется рассогласованием моторики кишечника и желчевыводящих путей. На патоморфологическом уровне определяются дегенеративные изменения нервных волокон и ганглиев при сохранности мелких сосудов и слизистых оболочек.

Изменение гормонального профиля отражается на кишечной перистальтике и секреции: подавление адренергических реакций провоцирует гиперсекрецию и снижение абсорбции воды, что усиливает риск диареи. Среди нарушений перистальтики выделяется угнетение моторики с тенденцией к псевдообструкции кишечника.

Замедление волнообразных сокращений стенок кишечника, снижение способности стенок элиминировать патогенную и условно-патогенную микрофлору, несвоевременное поступление желчи создает почву для размножения инфекционных агентов и развития синдрома избыточного бактериального роста. Формируется недостаточность ферментов, микроорганизмы расщепляют желчные кислоты, повреждаются эпителиальные клетки кишечника. Все эти процессы приводят к развитию осмотической диареи и стеатореи.

Симптомы диабетической энтеропатии

Характерным является волнообразное проявление симптомов, чередование обострений и относительных ремиссий. Острые периоды протекают тяжело, длятся от нескольких часов до месяца. Ремиссии никогда не бывают полными, сохраняется слабовыраженная симптоматика. В клинической картине преобладают проявления диареи, стеатореи . Стул жидкий, частота составляет от 5 опорожнений в течение суток при легкой форме энтеропатии, до 20-30 при тяжелом течении. Кал коричневого цвета, маслянистый, с трудом смывается водой.

Ночью позывы учащаются, опорожнение кишечника может происходить непроизвольно (ночной энкопрез). Стеаторея протекает без значительной потери веса, а диарея редко становится причиной обезвоживания, если не присоединяются симптомы гастропареза и полиурия. При учащении стула у больных развиваются тенезмы – постоянные боли режущего, тянущего и жгущего характера в области прямой кишки без выделения каловых масс. Хроническая псевдообструкция кишечника проявляется рецидивирующими приступами тошноты, иногда – рвоты, ощущением вздутия и дискомфорта внизу живота, усиливающимися после приема пищи. Диарея может чередоваться с запорами.

При продолжительном течении развивается синдром мальабсорбции , ухудшается процесс всасывания питательных веществ, масса тела снижается. Так как самочувствие ухудшается после еды, пациенты становятся избирательными в выборе продуктов, испытывают страх и напряжение перед приемом пищи. Возможны симптомы, указывающие на нарушение моторики вышележащих отделов ЖКТ – желудка и пищевода. В частности, пациенты жалуются на дисфагию, эпигастральные боли, изжогу.

Осложнения

Энтеропатия не ассоциируется с увеличением риска летальности, но ее проявления значительно ухудшают качество жизни больных и степень компенсации сахарного диабета. Нарушения со стороны ЖКТ не относятся к традиционным осложнениям заболевания, поэтому у большого количества пациентов гастроинтестинальные расстройства остаются недиагностированными и нелеченными. Продолжительная энтеропатия протекает в сочетании с гастропарезом и почечной недостаточностью. В таких случаях существует риск водно-электролитных нарушений, влекущих за собой изменения в работе сердца, сосудов, мышц.

Диагностика

Постановкой диагноза занимается врач-эндокринолог . Ключевые задачи при проведении обследования – выявление признаков диабетической полинейропатии, исключение других причин диареи, например, отравления, целиакии , глистной инвазии, злоупотребления сахарозаменителями. При комплексной диагностике выполняются следующие процедуры:

• Сбор клинико-анамнестический данных. Для предположения диагноза врач выясняет наличие сахарного диабета, продолжительность и характер его течения, соблюдение правил лечения. Пациенты предъявляют жалобы на боли в животе, диарею, которая нередко усиливается после употребления пищи и во время сна.
• Инструментальные исследования ЖКТ. Проводится рентгенография пассажа бария , компьютерная томография тонкого кишечника, эндоскопическое исследование тонкого и толстого кишечника. Для энтеропатии характерно замедление моторики верхних отделов тонкой кишки и ускорение перистальтики нижних. При псевдообструкции диагностируются раздутые петли кишечника.
• Анализы крови и кала. Для дифференциации диабетической энтеропатии с глютеновой выполняется исследование крови на антитела к эндомизию и тканевой трансглютаминазе. Чтобы исключить панкреатическую недостаточность, определяется активность панкреатической эластазы в кале. Дополнительно назначается копрограмма, анализ кала на дисбактериоз , на яйца гельминтов.

Лечение диабетической энтеропатии

Терапия проводится сразу в нескольких направлениях. Основное внимание уделяется этиотропному лечению, цель которого – устранить гипергликемию и достичь состояния компенсации диабета. Дополнительно используются препараты, восстанавливающие работу ПНС и купирующие симптоматику острой диареи. Таким образом, схема лечения включает следующие компоненты:

• Коррекция гипергликемии. Снижение уровня глюкозы в плазме до нормы и его стабилизация являются важными условиями предотвращения развития нейропатии. Пациентам с СД 1 типа подбирают оптимальный вариант инсулинотерапии. При СД 2 типа показаны гипогликемические препараты. Больным обеих групп рекомендуют лечебную диету со сниженным содержанием углеводов, разрабатывают систему занятий физкультурой.
• Нейротропное лечение. Больным назначаются витамины группы B, оказывающие нейротрофическое, регенеративное, нейромодуляторное действие. Для нормализации обменных процессов и смягчения дисметаболических воздействий на нервную систему используются препараты альфа-липоевой кислоты.
• Устранение диареи. При отсутствии псевдообструкции применяются лекарственные средства, снижающие перистальтику кишечника, например, лоперамид. Для восстановления адренергических влияний, усиления реабсорбции жидкости и угнетения парасимпатических влияний на перистальтику используются стимуляторы альфа2-адренорецепторов. При гипогликемических нарушениях проводится терапия калийсодержащими препаратами, а при признаках бактериальной инфекции - антибиотикотерапия.

Прогноз и профилактика

Диабетическая энтеропатия является прогностически благоприятным осложнением. Сочетание этиотропной терапии и симптоматического лечения позволяет быстро улучшить самочувствие больных, предотвратить развитие нейропатии. Специфическая профилактика не разработана. Для снижения риска энтеропатии важно поддерживать нормальный уровень глюкозы крови. Для этого необходимо строго соблюдать лекарственные назначения врача, не изменять дозировку и режим приема/введения препаратов самостоятельно, придерживаться низкоуглеводной диеты, регулярно давать организму физическую нагрузку.

Диабетическая автономная невропатия и органы пищеварения

А. П. Погромов, В.Ю. Батурова

Кафедра госпитальной терапии № 1 им. А.А. Остроумова лечебного факультета ГОУ

ВПО “Первый МГМУим. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России, Москва

Статья посвящена гастроэнтерологическим нарушениям, возникающим при диабетической автономной невропатии (ДАН) у больных сахарным диабетом. Раскрываются механизмы развития, клинические проявления, диагностика и принципы лечения наиболее распространенных форм поражения желудочно-кишечного тракта на фоне ДАН.

Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая автономная невропатия, пищеводная дисфагия, диабетический гастропарез, диабетическая энтеропатия

The article is dedicated to the gastroenterological disorders occurring in diabetic autonomic neuropathy (DAN) in patients with diabetes mellitus. Mechanisms of development, clinical manifestations, diagnosis and approaches to the treatment of most common forms of the gastrointestinal diseases against the background of DAN are considered.

Key words: diabetes mellitus, diabetic autonomic neuropathy, esophageal dysphagia, diabetic gastroparesis, diabetic enteropathy

Под диабетической автономной (вегетативной) невропатией (ДАН) понимают патологию нервной системы при сахарном диабете (СД). Среди осложнений диабета ДАН принадлежит особое место. Ее полисиндромность приводит к существенному ухудшению качества жизни больных. Нарушения возникают во всех органах и системах, что заставляет больных СД обращаться к врачам различных специальностей — терапевтам, неврологам, кардиологам и др. Настоящая публикация посвящена гастроэнтерологическим нарушениям, возникающим при ДАН у больных СД. Помимо формирования ДАН большое значение в их возникновении имеют гипергликемия, вызывающая дисрегуляцию действия гормонов и инкретинов, а также электролитные нарушения при кетоацидозе и уремической коме .

Наиболее частыми формами поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются пищеводная дисфагия, диабетический гастропарез, диабетическая энтеропатия, запоры и аноректальная дисфункция.

Истинную распространенность диабетических поражений ЖКТ установить достаточно трудно, поскольку ее ведущий механизм — ДАН — в первые годы развития СД протекает субклинически и выявить ее возможно только с помощью специальных нейрофизиологических исследований . Как показывает эпидемиологическое изучение на стадии клинических проявлений ДАН, 76 % больных СД при обращении к врачу предъявляют различные гастроэнтерологические жалобы . При этом пищеводная дисфагия встречается у 2—27 %, явления гастропареза - у 7—22 %, констипационный синдром — у 2—60 %, недержание кала — у 1—20 % |7, 9|. Такой большой диапазон показателей объясняется различиями между когортами обследованных больных по возрасту и полу, а также тем, что используются разные диагностические тесты, не учитываются тип, длительность течения СД и степень его тяжести.

Если считать, что одной из основных причин развития гастроэнтерологических нарушений у больных СД является ДАН, то вторичные расстройства определяются особенностями физиологических функций, которые выполняют различные отделы ЖКТ. Так, например, при поражении нервных сплетений пищевода происходит ослабление амплитуды и частоты перистальтических волн, возникновение асинхронной перистальтики, снижение давления в нижнем сфинктере пищевода. При давлении ниже 6 мм рт. ст. закономерно возникает гастроэзофагеальный рефлюкс, ведущий к тяжелому эрозивному эзофагиту . При диабетическом гастропарезе развитие ДАН (в первую очередь ветвей блуждающего нерва) приводит к снижению двигательной функции антрального отдела желудка, дискоординации работы пилорического жома и двенадцатиперстной кишки. Уменьшение количества клеток-пейсмейкеров приводит к “желудочной аритмии”. Включение механизмов инкреции гормонов и электролитные нарушения приводят к формированию гастропареза . Патогенез формирования диабетической диареи чрезвычайно сложен. Выделить ведущий механизм достаточно проблематично. Наличие ДАН приводит к слабости межмышечного миоэлектрического комплекса, замедлению пассажа по тонкой кишке. Практически параллельно развивается синдром избыточного бактериального обсеменения, нарушается обмен желчных и короткоцепочечных жирных кислот, страдает полостное и пристеночное пищеварение . При констипации у больных СД наряду с ДАН, вызывающей атонию толстой кишки, нарушается синтез регуляторных пептидов. В качестве дополнительных факторов выступают слабость брюшной стенки, ожирение, гиподинамия, пожилой возраст, мезентериальная ишемия и сопутствующие заболевания толстой кишки . Аноректальная дисфункция представляет собой распространенное, но малоописанное проявление ДАН. Симптомами ее являются императивные позывы на дефекацию, недержание газов и каловых масс, выпадение позывов на дефекацию .

Клинические проявления гастроэнтерологических нарушений у больных СД неспецифичны и носят “органный” характер. При поражении пищевода чаще встречаются изжога, отрыжка, дисфагия. При диабетическом гастропарезе возникают тошнота, рвота непереваренной пищей, спастические боли в животе, чувство перенасыщения, вздутие живота, колебания уровня сахара крови. Хроническая диарея при СД сопровождается развитием синдрома нарушенного всасывания. Аноректальная дисфункция при нарушениях наружного анального сфинктера проявляется недержанием кала при переполнении прямой кишки, при расстройстве внутреннего анального сфинктера — недержанием кала при эмоциональной нагрузке, при сохранном рецепторном аппарате — выпадением позывов на дефекацию .

Диагностика ДАН у больных СД, страдающих расстройствами органов пищеварения, основывается на данных анамнеза, длительности заболевания СД и тяжести его течения. Для диагностики ДАН при заболеваниях пищевода используется сцинтиграфия пищевода, манометрия , импедансное суточное рН-мониторирование , в меньшей степени — рентгеноскопия с контрастированием бариевой взвесью. Для оценки состояния слизистой оболочки показана эндоскопия пищевода. При диабетическом гастропарезе применяют электрогастрографию , сцинтиграфию желудка, ультразвуковой метод определения периода полувыведения содержимого желудка, антродуоденальную манометрию . Магнитно-резонансная томография — метод, позволяющий одновременно оценивать опорожнение желудка и его моторику; к сожалению, используется редко из-за его дороговизны. Диагностика диабетической энтеропатии включает весь комплекс кишечного обследования — изучение пассажа бария по тонкой кишке, капсульную энтерографию, колоноскопию и методы диагностики синдрома нарушенного всасывания. При констипационном синдроме обследование включает ирригоскопию, колоноскопию, применение невсасывающихся радиоактивных меток в течение 3 дней с последующей абдоминальной радиографией, оценку времени прохождения каловых масс по кишечнику с капсулой Зицмарка. Подтверждение аноректальной дисфункции возможно при использовании ультразвукового исследования с ректальным датчиком, анальной манометрии и электромиографии.

Поскольку ДАН и возникающие гастроэнтерологические расстройства являются осложнением СД, то общие принципы лечения включают прежде всего нормализацию углеводного обмена, патогенетическое лечение ДАН, диетическую и фармакологическую коррекцию гастроэнтерологических нарушений.

Компенсация СД является приоритетом эндокринолога. Однако, как правило, больные СД с заболеваниями органов пищеварения попадают под наблюдение гастроэнтеролога, который принимает решение о включении в комплексную терапию препаратов, патогенетически влияющих на ДАН.

Исходя из собственного опыта, мы рекомендуем назначать препарат Тиогамма® (тиоктовая кислота; Вёрваг Фарма, Германия), который является базовой патогенетической терапией при гастроинтестинальной форме. Показаниями к применению препарата Тиогамма являются не только клинически проявившаяся форма ДАН, но и часто рецидивирующие гастродуоденальные заболевания, включая язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки при условии эрадикации Helicobacter pylori. Как правило, необходимость в подобном лечении возникает у больных, страдающих СД более 5 лет. Первоначальный курс состоит из внутривенных капельных вливаний препарата Тиогамма № 10; далее в течение двух месяцев — пероральный прием Тиогаммы по 600 мг/сут однократно. Удобство применения инфузионной формы препарата Тиогамма заключается в том, что флакон, который содержит 600 мг тиоктовой кислоты, не нужно предварительно разводить физиологическим раствором, он уже готов к использованию. Данная дозировка (600 мг тиоктовой кислоты/сут.) по ряду международных исследований признана оптимальной в лечении диабетической полинейропатии. Подобный подход в комплексе с другими методами лечения позволяет сократить сроки пребывания больных в стационаре и добиться более выраженной клинической ремиссии. Повторные курсы назначают, как правило, каждые 6 месяцев.

Другим важным компонентом лечения является нормализация нарушенных гастроэнтерологических функций. При заболеваниях пищевода и желудка необходимы диетические рекомендации: питание 6 раз в сутки малыми порциями, исключение из диеты насыщенных жиров, трудноперевариваемой клетчатки. Из медикаментозных препаратов показаны прокинетики, антиэметики, спазмолитики. Новым направлением в лечении диабетического гастропареза является имплантация нейростимулятора Enterra (Medtronic, США). У больных СД с рефрактерным гастропарезом электростимуляция в течение шести недель значительно уменьшала выраженность рвоты и сопутствующих симптомов гастропареза. Результаты сохранялись в течение двенадцати месяцев . При диабетической энтеропатии лечение синдрома мальабсорбции осуществляется общепринятыми методами. При констипационном синдроме наряду с диетой, богатой растительными волокнами и адекватным количеством жидкости, показано использование слабительных средств с объемным (макрогол) или осмотическим (лактулоза) механизмами действия или их комбинации. Длительное применение слабительных средств не рекомендуется, т. к. секреторная диарея вследствие их действия приводит к дегидратации, потере электролитов, гладкомышечной релаксации и усилению запоров (лаксативной болезни). При аноректальной дисфункции требуется ограничение приема сорбитола, лактозы, фруктозы и увеличение потребления клетчатки. Средством симптоматической терапии является лоперамид. Таким образом, адекватный метаболический контроль, лечение ДАН, диетическая и фармакологическая коррекция позволяют добиваться положительных результатов в лечении нарушений деятельности ЖКТ при СД.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусова Е.А. Запор в пожилом возрасте // Врач. 2002. № 5. С. 2-5.

2. Благодарный Л.А., Воробьев Г.И. и др. Основы колопроктологии. Ростов-на-Дону 2001. С. 178-79.

3. Казюлин М.А., Кучерявый Ю.Л. Профилактика и клинические аспекты синдрома хронического запора. 2005: 12-9.

6. Ткачева О.Н., Верткин А.Л. Диабетическая автономная нейропатия: руководство для врачей. М., 2009.

7. Apfel SC, Asbury АК, Bill V, et al. Positive neuropathic sensory symptoms as endpoints in diabetic neuropathy trials. J Neurol Sci 2001; 189(1-2)3-5.

8. BytzerP, TalleyNJ, Hammer J, etal. 6/ symptoms in diabetes mellitus are associated with both poor glycemic control and diabetic complications. Am J Gastroenterol 2002;97(3):604-11.

9. Bytzer P, Talley NJ, teemon M, et al. Prevalence of gastrointestinal symptoms associated with diabetes mellitus: a population-based survey of 15.000 adults. Arch Intern Med. 2001; 161: 1989-96.

10. Jones KL, Russo A, Stevens IE, et al. Longitudinal study of gastric empting and upper gastrointestinal symptoms in patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 2001 ;24:1264.

11 Jones KL, Russo A, Stevens JE. et al. Preductors of delayed gastric empting in diabetes. Diabetes Care. 2001 ;24(7):1264-69.

Шульпекова Ю.О.

Диабетическая нейропатия - весьма распространенное и раннее осложнение сахарного диабета . Согласно данным последних исследований, диабетическая нейропатия в той или иной форме (соматическая или автономная) развивается у 90-100% пациентов, и в части случаев выявляется еще до того момента, когда больному устанавливают диагноз сахарного диабета .

Причинами поражения нервных волокон при сахарном диабете служат изменения обменных процессов, обусловленные в первую очередь гипергликемией. Гликирование белков эндотелия и шванновских клеток сопровождается нарушением аксонального транспорта, в частности, снижением активности Na+/K+-АТФазы - фермента, принципиально важного для жизнедеятельности клетки. В условиях гликирования белков изменяется резистентность эндотелия и нарушается его реакция на гуморальные регуляторы. Относительная ишемия и гипергликемия усугубляют расстройства метаболизма в периферических нервах: способствуют избыточной активации альдозоредуктазы, расщепляющей глюкозу по полиоловому пути с накоплением фруктозы и сорбитола, провоцируют дефицит миоинозитола и активацию протеинкиназы С . Важная роль в повреждении периферических нервов принадлежит окислительному стрессу . Тяжесть автономной диабетической нейропатии обычно коррелирует с выраженностью симптомов соматической нейропатии, а также с наличием и выраженностью других поздних осложнений сахарного диабета .

В течение последнего столетия накоплен большой объем данных о проявлениях автономной диабетической нейропатии. Различают следующие ее клинические формы :

Кардиоваскулярная, характерными проявлениями которой служат тахикардия в покое, фиксированный сердечный ритм с отсутствием реакции на вагусные пробы (симптом "денервации" сердца), ортостатическая гипотензия, изменения ЭКГ (удлинение QT и др.), эпизоды кардио-респираторного ареста, повышенный риск дисфункции левого желудочка, ишемии и инфаркта миокарда. Эта форма автономной нейропатии выявляется наиболее отчетливо и часто, развивается уже в первые 3-5 лет течения диабета .

Гастроэнтерологическая, которая подробнее описана ниже.

Урогенитальная, которая включает гипотонию мочеточников и мочевого пузыря, наклонность к мочевой инфекции, эректильную дисфункцию, аноргазмию, нарушение болевой иннервации яичек.

Поражение дыхательной системы: эпизоды апноэ, гипервентиляции, снижение выработки сурфактанта.

Нарушение функций зрачка: уменьшение диаметра, снижение или исчезновение спонтанных осцилляций зрачка, замедление реакции на свет, нарушение сумеречного зрения.

Нарушение функции потовых желез: дистальный гипо- и ангидроз, гипергидроз при приеме пищи.

Нарушения терморегуляции.

Системные эндокринные расстройства: повышение порога секреции контринсулярных гормонов, бессимптомная гипогликемия, нарушение баланса гастроинтестинальных гормонов, изменения реакции эндотелия на гормоны-регуляторы АД, неадекватная продукция предсердного натрийуретического фактора.

Прогрессирующее истощение ("диабетическая кахексия").

Проявления автономной диабетической нейропатии существенно снижают качество жизни больных, указывают на высокую вероятность дальнейших осложнений и необходимость тщательного контроля течения болезни.

У подавляющего большинства пациентов, страдающих сахарным диабетом, с течением времени присоединяются различные формы патологии желудочно-кишечного тракта, формирующие картину "гастроэнтерологической" формы автономной нейропатии . В их развитии существенную роль играет автономная диабетическая нейропатия. Немаловажными дополнительными факторами, усугубляющими расстройства функций органов пищеварения, служат изменение профиля желудочно-кишечных гормонов и расстройства тканевого метаболизма, обусловленные как нарушенным усвоением глюкозы, так и ангиопатией. Определенную роль играют нарушения иммунитета, предрасполагающие к оппортунистическим инфекциям.

Желудочно-кишечный тракт при сахарном диабете поражается на всем протяжении, однако клинические проявления часто носят "мозаичный" характер. Типичные нарушения со стороны верхних отделов включают в себя вкусовую гиперсаливацию, дискинезию пищевода, глубокие нарушения эвакуаторной функции желудка (гастропарез), функциональную гипоацидность, патологический гастро-эзофагеальный рефлюкс, проявляющийся изжогой и дисфагией, рефлюкс-эзофагит, кандидозный эзофагит. У больных сахарным диабетом течение гастритов (в частности, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori), и язвенной болезни имеет свои особенности .

Для больных диабетом характерны гипокинезия/ атония желчного пузыря, повышение риска желчно-каменной болезни.

Поражение тонкой кишки при сахарном диабете проявляется нарушением перистальтической активности, в части случаев - развитием кишечной псевдообструкции, избыточного бактериального роста в тонкой кишке, диареей и стеатореей. Изменения со стороны толстой кишки в наиболее типичных случаях включают в себя запор (вплоть до картины "инертной толстой кишки"). Весьма характерно присоединение аноректальных расстройств - императивных позывов, недержания кала. Нейропатия при сахарном диабете также может проявляться абдоминальной болью.

Поражение печени, патогенетически связанное с сахарным диабетом 2 типа или нарушенной толерантностью к глюкозе, обозначают, как неалкогольная жировая болезнь печени. Сахарный диабет 1 типа может сочетаться с аутоиммунными заболеваниями печени. Следует помнить, что при сочетании отклонений печеночных тестов и гипергликемии необходимо исключить гемохроматоз.

К сожалению, простых и абсолютно надежных исследований для диагностики нарушений функций органов пищеварения, обусловленных именно автономной диабетической нейропатией, в настоящее время не существует. Сочетание с другими признаками соматической и автономной нейропатии, в частности, кардиоваскулярной формой, существенно повышает вероятность правильного диагноза. Для выявления нарушений моторики широко применяются методы визуализации .

Диабетический гастропарез

Гастропарез - расстройство двигательной функции желудка, при котором в отсутствие механического препятствия резко нарушен процесс эвакуации содержимого . Выраженные нарушения эвакуации из желудка выявляются у 25-55% страдающих диабетом 1 типа и 30% пациентов с диабетом 2 типа .

Присоединение гастропареза увеличивает число госпитализаций и стоимость лечения, а также повышает смертность больных сахарным диабетом, что во многом связано с расстройством аппетита, десинхронизации времени наступления действия инсулина и поступления пищи в тонкую кишку, нарушением кинетики таблетированных препаратов .

Патогенез диабетического гастропареза, по всей вероятности, многофакторный, причем ведущим звеном представляется нарушение автономной нервной регуляции (по-видимому, страдает преимущественно вагусная иннервация) . Имеет значение также уменьшение популяции клеток Кахаля, изменение активности NO-синтазы в пилорическом отделе . Гипергликемия снижает активность мотилина, моторику антрального отдела и способность дна желудка к релаксации, повышает наклонность к пилороспазму . Важную роль играет и нарушение продукции гастро-интестинального гормона грелина при длительном течении болезни, что влечет за собой снижение аппетита, уменьшение мышечной массы, резкое снижение скорости желудочно-ки-шечного транзита .

Клинические проявления, позволяющие заподозрить наличие гастропареза, включают выраженную и длительно сохраняющуюся тошноту, боль, распирание в подложечной, мезогастральной области после приема пищи, чувство "раннего насыщения", рвоту, содержащую частицы пищи и приносящую облегчение. В исследованиях, где наличие гастропареза было объективно подтверждено инструментальными методами диагностики, тошнота отмечалась у 92%, рвота - у 84%, ощущение вздутия и раннего насыщения - у 75 и 60% больных соответственно . Боль в подложечной области беспокоит до 90% больных - ежедневно или хотя бы еженедельно . Качество жизни таких больных существенно страдает, нередко при этом отмечаются тревога и депрессия.

Проявления гастропареза могут быть непостоянными: периоды ухудшения длятся до нескольких месяцев и сменяются "светлыми промежутками". Симптомы усугубляются при употреблении плотной пищи (особенно содержащей жиры). Отмечены рецидивы при стрессе, кетоацидозе.

Симптомы истинного диабетического гастропареза необходимо дифференцировать с проявлениями других расстройств - функционального руминационного синдрома, циклической рвоты, булимии, синдрома верхней мезентериальной артерии и высокой кишечной непроходимости, язвенной болезни, стеноза выходного отдела желудка, болезней желчевыводящих путей, гастропарезом другой этиологии . При сахарном диабете 1 типа необходимо исключить глютеновую энтеропатию.

Revicki D.A. и соавт. разработали и апробировали специальный опросник Gastroparesis Cardinal Symptom Index (GCSI), позволяющий оценить вклад каждого из 9 клинических признаков гастропареза, включая основные .

При физикальном осмотре пациента, страдающего гастропарезом, специфические изменения могут отсутствовать. При тяжелом течении выявляются дегидратация, нарушения трофологического статуса, "шум плеска" натощак в подложечной и мезогастральной области. Следует проводить целенаправленный осмотр для выявления признаков системной патологии, а также других изменений со стороны вегетативной нервной системы.

Для установления диагноза гастропареза в ряде случаев достаточно анализа клинических симптомов и исключения других типов органической и функциональной патологии. Однако желательно объективно подтвердить нарушение эвакуации желудочного содержимого.

Методы, позволяющие объективно подтвердить наличие гастропареза. Как правило, обследование пациентов с "подозрительными симптомами" начинают с проведения ультразвукового исследования органов брюшной полости и эндоскопии. При тяжелом гастропарезе при эндоскопическом исследованим можно обнаружить остатки пищи в желудке, при частой рвоте выявляются признаки рефлюкс-эзофагита.

С помощью исследования пассажа бария или при компьютерной томографии следует исключить механическую обструкцию тонкой кишки.

Разработаны исследования, позволяющие оценить во времени процесс эвакуации из желудка и объективно подтвердить наличие гастропареза.

Сцинтиграфия желудка считается "золотым стандартом" диагностики гастропареза. Для оценки времени опорожнения проводится исследование с завтраком (тост, картофель, яйца), стандартизированным по калорийности и составу, в котором твердые частицы пищи мечены изотопом технеция-99m. Минимальная продолжительность исследования - 2 ч, оптимальная - 4 ч . Результаты выражают в проценте не эвакуированного содержимого желудка в определенные временные точки. При сохранении в желудке >10% содержимого через 4 ч (или >60% через 2ч) от приема завтрака свидетельствует о наличии гастропареза.

Ультразвуковое исследование эвакуаторной функции желудка хорошо корреллирует с данными сцинтиграфии .

Дыхательный тест с субстратами, меченными нерадиоактивным изотопом 13C. Как правило, используются триглицериды со средней длиной цепи, включаемые в состав пищи. Тест коррелирует со сцинтиграфией .

Магнитно-резонансная томография с помощью последовательного сканирования дает точную оценку динамики опорожнения желудка .

Капсульная телеметрия позволяет оценивать рН, частоту и силу фазовых изменений давления в желудке. Показана хорошая корреляция со сцинтиграфией .

Антро-дуоденальная манометрия при гастропарезе в одних случаях указывает на снижение моторики антрального отдела, в других - затрудненное опорожнение желудка вследствие дисмоторики 12-перстной кишки . Исследование также помогает провести различие между нейропатическим и миопатическим типами гастропареза.

Электрогастрография позволяет оценивать ритм, исходящий из желудочного пейсмейкера, а также медленноволновую активность .

Особенности ведения пациентов с гастропарезом. Большое значение имеет образование пациента и его родных, наглядное разъяснение причин появления тягостных симптомов и необходимости изменения стиля питания. Пациента следует информировать о том, что в ходе лечения может потребоваться смена лекарственных препаратов и полного излечения достичь не удастся.

Заметный эффект могут оказать изменения в питании: частый прием пищи (6-8 раз в сутки), малыми порциями (размер порции сравнивают с объемом куриного яйца). Пища должна содержать уменьшенное количество веществ, замедляющих эвакуацию из желудка - жиров (в периоды обострений - до 40 г в сут.) и пищевых волокон. Желательно избегать употребления сырых фруктов и овощей, цельных зерновых, бобовых (повышают риск образования безоаров). Употребление алкоголя и курение замедляют опорожнение желудка. Рафинированная или жидкая пища быстрее эвакуируется из желудка и приносит облегчение.

Некоторые пациенты плохо переносят даже пищу мягкой, полужидкой консистенции, и у них развиваются симптомы трофологической недостаточности. В подобных случаях прибегают к энтеральному питанию через назо-гастральный или (при плохой переносимости) назо-еюнальный зонд . Применяют изоосмолярные жидкие смеси для энтерального питания, с постепенно возрастающей скоростью введения. Рекомендуется дополнительное введение железа, фолиевой кислоты, кальция, витаминов D, К, В12. При удовлетворительной переносимости питания через назо-гастральный зонд решается вопрос о наложении гастростомы, а при лучшей переносимости питания через назо-еюнальный зонд - илеостомы . В редких случаях, когда при энтеральном питании наблюдаются вздутие и боли в животе, назначается парентеральное питание .

Симптоматическая лекарственная терапия гастропареза остается во многом эмпирической вследствие недостатка данных клинических исследований. Желательно назначать препараты внутрь в форме суспензии, буккальных аппликаций либо в виде суппозиториев или парентерально.

Прокинетики - препараты первой линии в симптоматическом лечении. Прокинетики усиливают моторику антрального желудка, улучшают антро-дуоденальную координацию; однако клиническое улучшение не полностью коррелирует с этими эффектами. Метоклопрамид - агонист серотониновых рецепторов 4 типа (5-НТ4), способствует высвобождению ацетилхолина в межмышечном сплетении; улучшает эвакуаторную функцию и устраняет тошноту в связи с наличием свойств антагониста допаминовых рецепторов 2 типа (D2). Этот препарат одобрен FDA для лечения диабетического гастропареза. В небольших контролируемых исследованиях показана эффективность препарата в облегчении симптомов гастропареза в 25-62% случаев . Однако достаточно часто применение препарата несет риск отсроченных нежелательных эффектов.

Домперидон - специфический антагонист D2-рецепторов. Его переносимость значительно лучше, чем метоклопрамида. Эффективность при гастропарезе показана в некоторых исследованиях .

Эритромицин проявляет свойства агониста рецепторов мотилина. Эритромицин уменьшает ощущение вздутия живота . Режим применения находится в фазе разработки; как правило, эритромицин применяют в период смены прокинетиков или в виде короткого курса, как добавление к прокинетику. Дозировка - по 50 мг за полчаса до еды и на ночь в виде суспензии, повышая дозу на 25-50 мг каждые несколько дней до 250 мг 3 раза в сутки. В клинике Mayo (США) применяют короткие курсы введения эритромицина внутривенно . Отмечается быстрое развитие толерантности, которая может исчезать при снижении дозы до 50-100 мг 4 раза в сутки.

Антиэметики различных классов могут применяться для устранения тошноты при гастропарезе, в том числе в комбинации с прокинетиками. Как правило, вначале прибегают к назначению фенотиазинов (прохлорперазина) либо антагонистов гистаминовых рецепторов 1 типа (циклизина, пиперазина). При их неэффективности назначают антагонисты 5-НТ3 триггерной зоны (ондансетрон, гранисетрон), некоторые тетрациклические антидепрессанты (миртазапин).

Низкие дозы трициклических антидепрессантов (амитриптилин, дезипрамин, доксепин, имипрамин) способствуют облегчению тягостных проявлений - тошноты, рвоты, боли . Начальная доза составляет обычно 10 мг за 2 ч до сна; в дальнейшем целесообразно ее повышение до 25-50 мг.

Инъекция ботулинического токсина А в область привратника оказывает положительный эффект, сохраняющийся несколько месяцев . В связи с недостаточностью доказательной базы этот метод не получил широкого распространения.

Электростимуляция желудка поддерживает сокращения дистального отдела, улучшает контроль гликемии при сахарном диабете , позволяет снизить дозу прокинетиков. Доказательная база по безопасности метода недостаточна, и он применяется в отдельных случаях - для устранения тошноты и рвоты при неэффективности других средств лечения или в рамках клинических исследований .

Эффективность хирургической декомпрессии желудка - резекции с наложением гастро-еюноанастомоза по Roux плохо изучена. Гастрэктомия проводится в отдельных случаях при тяжелом рефрактерном послеоперационном и диабетическом гастропарезе, несет значительный риск осложнений и летального исхода .

Диабетическая энтеропатия

Под диабетической энтеропатией подразумевают нарушение функций кишечника при сахарном диабете, проявляющееся диареей.

Некоторые авторы объединяют этим термином поражение только тонкой кишки, другие - кишечника на всем протяжении. Можно встретить и комплексный подход, рассматривающий гастропарез, как неотъемлемый элемент картины диабетической энтеропатии . Последнее нельзя не признать заслуживающим внимания, так как автономная нейропатия даже на субклиническом уровне не может проявляться изолированным поражением какого-либо одного отдела, и при гастропарезе наблюдается замедленная моторика начальных отделов тонкой кишки.

Диарея, рассматриваемая как проявление диабетической энтеропатии, диагностируется с частотой до 20%, преимущественно у больных диабетом 1 типа, средняя продолжительность болезни - 8 лет, чаще встречается у мужчин .

В основе патогенеза лежат автономная нейропатия и изменения профиля гастро-интестинальных гормонов, приводящие к нарушению кишечной перистальтики и секреции. В частности, отмечено угнетение адренергических влияний, что сопровождается гиперсекрецией и подавлением абсорбции воды (секреторный компонент диареи). Немаловажную роль играет рассогласование моторики желчевыводящих путей и кишечника. При гистологическом исследовании стенки кишечника морфологи описывают дегенеративные изменения ганглиев и нервных волокон, без явных изменений микрососудов и слизистой оболочки .

В отношении типа нарушения перистальтики и времени кишечного транзита при диабетической энтеропатии в прежние годы получены противоречивые данные . В работах последних лет большее значение придают угнетению моторики с наклонностью к развитию хронической кишечной псевдообструкции . Эпизоды острой псевдообструкции кишечника могут развиваться при сопутствующем приеме лекарств, угнетающих перистальтику, при электролитных расстройствах. В условиях замедленной перистальтики и нарушенного клиренса тонкой кишки, а также несвоевременного поступления желчи создаются благоприятные условия для избыточного размножения кишечной микрофлоры сопутствующей популяции - возникает почва для развития синдрома избыточного бактериального роста (СИБР). Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке способствует повреждению щеточной каймы энтероцитов, развитию дисахаридазной и дипептидазной недостаточности, деконъюгации желчных кислот. Эти изменения могут приводить к развитию осмотической диареи и стеатореи.

Критерии избыточного бактериального роста включают определение, по меньшей мере, 105 КОЕ в мл аспирата тонкой кишки, отчасти представленных микробами, обитающими в толстой кишке, либо соответствующие показатели дыхательных тестов с сахаридами. Клинически СИБР проявления относительно не специфичны - в виде вздутия живота, диареи-стеатореи, дефицита витамина В12.

Рассогласование перистальтики желчных путей и тонкой кишки способствует развитию стеатореи. Возможно, поступление желчи в межпищеварительных период усугубляет диарею благодаря просекреторному действию солей желчных кислот в подвздошной и толстой кишке. Однако терапия холестирамином при диабетической энтеропатии не оказывает антидиарейного эффекта . Возможно, в происхождение диареи-стеатореи при сахарном диабете вносит вклад недостаточность панкреатических ферментов .

Таким образом, непосредственные причины диареи/стеатореи при диабетической нейропатии включают: угнетение симпатической иннервации, снижение перистальтики и вторичный избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, панкреатическую недостаточность, мальабсорбцию желчных кислот .

Клиническая картина. Как и гастропарез, диабетическая энтеропатия протекает волнообразно, с чередованием периодов обострений симптоматики (подчас очень тяжелых и мучительных) продолжительностью от нескольких часов или дней до нескольких недель и периодов относительного благополучия. Провоцирующие причины отчетливо не выделены .

В типичных случаях частота стула достигает 15-20-30 раз в сутки, характерно сохранение диареи в ночное время, а также ее усиление после приема пищи (постпрандиальная диарея). Стул водянистый, коричневый, могут отмечаться тенезмы. Несмотря на то, что при анализе кала может выявляться стеаторея, существенной потери массы тела у больных, как правило, не наблюдается. Риск электролитных расстройств существует при сопутствующем гастропарезе со рвотой и при почечной недостаточности.

Картина острой и хронической кишечной псевдообструкции (синдрома Огилви) подробна описана в литературе. Несмотря на наличие признаков пареза кишечника, вздутие живота, у таких больных может сохраняться жидкий стул.

Диагностика. Важная роль в оценке состояния кишечника и перистальтики принадлежит рентгеновским методам (исследование пассажа бария по тонкой кишке, компьютерная томография в режиме энтерографии). При диабетической энтеропатии определяется угнетение моторики верхних отделов, как правило, в сочетании с ускоренниым продвижением контрастной массы по более нижележащим отделам тонкой кишки. Обзорная рентгенография брюшной полости помогает в диагностике псевдообструкции кишечника, при которой определяются раздутые петли кишечника.

Дифференциальная диагностика подразумевает исключение других заболеваний, протекающих с хронической диареей. Другие проявления нейропатии повышают вероятность того, что диарея обусловлена диабетической нейропатией. Кроме того, следует исключить осмотическую диарею, как следствие употребления сахарозаменителей . У пациентов, страдающих сахарным диабетом 1 типа, важно исключить глютеновую энтеропатию, в значительной доле случаев ассоциированную с другими аутоиммунными заболеваниями. Показаны исследование антител к эндомизию, тканевой трансглютаминазе, биопсия слизистой из нижнегоризонтальной ветви 12-перстной кишки; в спорных случаях - пробная аглютеновая диета . При стеаторее для исключения панкреатической недостаточности целесообразно исследование активности панкреатической эластазы в кале.

Особенности ведения пациентов с диабетической энтеропатией. При отсутствии картины псевдообструкции кишечника для купирования диареи эффективно применение препаратов, угнетающих перистальтику кишечника и продлевающих время контакта содержимого со слизистой оболочкой - лоперамида (обычно в дозе по 2 мг 4 раза в сутки), кодеина, дифеноксилата, верапамила (исходя из переносимости), октреотида (по 50 мг 3 раза в сутки) .

Также с успехом применяется стимулятор центральных α1-адренорецепторов клонидин, который восстанавливает адренергические влияния на кишечник, усиливает реабсорбцию жидкости и препятствует избыточному влиянию парасимпатического звена на перистальтику.

При гипокалиемии тяжесть желудочно-кишечных расстройств эффективно уменьшает заместительная терапия препаратами калия.

Для уменьшения популяции бактерий и борьбы с проявлениями избыточного бактериального роста на фоне основной терапии назначают антибактериальные препараты широкого спектра с минимальной системной абсорбцией (например, неомицин, рифаксимин).

Как показывает практика, назначение препаратов панкреатических ферментов при диабетической энтеропатии зачастую не оказывает лечебного действия .

Общие принципы лечения и профилактики автономной диабетической нейропатии

Краеугольный камень лечения и профилактики нейропатии при диабете - строгий контроль уровня гликемии . Важнейшую роль играют также современные средства патогенетической терапии, которые описаны ниже.

Ингибиторы альдозоредуктазы - цитоплазматического фермента превращения нефосфорилированной глюкозы во фруктозу и сорбит - препятствуют накоплению этих молекул, предупреждают осмотический отек и дегенерацию шванновских клеток. Снижают накопление сорбита в сосудистой стенке, хрусталике. Доказательная база по эффективности препаратов этого класса недостаточна.

Ацетил-L-карнитин - витаминоподобное вещество (витамин В11), кофактор метаболических процессов, поддерживающих активность кофермента А. Эффективность в лечении сенсорной нейропатии подтверждена в мета-анализе клинических исследований; влияние на течение автономной нейропатии практически не изучено.

Факторы роста (фактор роста нервов - NGF, сосудистый эндотелиальный фактор роста - VEGF) показали эффективность в экспериментах; данные клинических исследований еще не накоплены.

Нейротропные витамины применяются в комплексном лечении нейропатии. Эффективность комбинации витаминов В6, В12 и бенфотиамивитамина - жирорастворимой формы витамина В1, обладающей высокой способностью проникать в нервные клетки - показана в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Витамины В подавляют накопление конечных продуктов гликирования.

α-липоевая (тиоктовая) кислота представляет собой важный кофактор пируватдегидрогеназного и α-кетоглутаратдегидрогеназного комплексов. Эти ферментные системы, локализованные в митохондриях, осуществляет окислительное декарбоксилирование пировиноградной и α-кетокислот - источников энергии АТФ для клетки. Тиоктовая кислота играет роль промежуточного переносчика атомов водорода и ацильных групп и по своему значению для энергетического обмена сходна с витаминами группы В.

В экспериментах показан мощный антиоксидантный потенциал тиоктовой кислоты, что весьма важно в патогенетическом лечении диабетической полинейропатии.

Уникальное свойство тиоктовой кислоты заключается также в том, что она способствует проведению сигнала от инсулинового рецептора к внутриклеточному трнаспортеру глюкозы GLUT4 и таким образом повышает чувствительность инсулиновых рецепторов. На фоне уменьшения инсулинорезистентности улучшается захват глюкозы адипоцитами, гепатоцитами и скелетными мышцами; увеличиваются запасы гликогена в печени, проявляется умеренное анаболическое действие, а концентрация глюкозы в крови несколько снижается.

Биодоступность α-липоевой кислоты при приеме внутрь натощак составляет 30%, обладает эффектом "первого прохождения" через печень. Прием с пищей может снижать биодоступность. Основной путь выведения - с мочой. У больных сахарным диабетом, особенно в начале лечения препаратами тиоктовой кислоты, необходим более частый контроль гликемии. Также необходимо осуществлять контроль уровня тромбоцитов в периферической крови.

Эксперименты и клинические исследования у больных сахарным диабетом показали положительное влияние тиоктовой кислоты на состояние эндотелия, функциональное состояние нервов и обмен холестерина . В частности, липоевая кислота оказывает положительное влияние на энергетический обмен в периферических нервных волокнах: нормализует содержание глюкозы, фруктозы, сорбитола и миоинозитола в нервных волокнах, препятствует снижению концентрации креатинфосфата . Липоевая кислота увеличивает содержание нейротрофических факторов (в частности, NGF).

Клинические исследования доказали эффективность и безопасность тиоктовой кислоты в лечении и профилактике диабетической нейропатии . В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) показано существенное уменьшение боли, онемения и парестезий в конечностях при применении тиоктовой кислоты внутривенно в высоких дозах (600 и 1200 мг/сут) в течение 3 недель. В исследовании ALADIN II больные наблюдались на протяжении 2 лет и получали тиоктовую кислоту либо плацебо (внутривенно короткими курсами или перорально длительно). На фоне лечения α-липоевой кислотой отмечено значимое улучшение проводимости периферических нервных волокон; существенных различий значимой разницы между коротким курсом парентерального введения и длительным пероральным лечением не отмечено.

Эффект тиктовой кислоты является дозозависимым, поэтому целью исследований было установить оптимальное соотношение эффективности и безопасности разных доз.

В исследовании ORPIL (Oral Pilot) показано, что прием тиоктовой кислоты внутрь в высоких дозах - от 600 до 1800 мг/сут. в течение 3 недель оказывает выраженный положительный эффект на течение нейропатии. Исследование SYDNEY (Symptoms of diabetic polyneuropathy) закрепило результаты предшествовавших работ в том, что внутривенное введение тиоктовой кислоты по 600 мг/сут. в течение 14 дней существенно снижает выраженность симптомов диабетической нейропатии, а SYDNEY II показало, что в лечении болевой нейропатии эффективен и безопасен и с клинической точки зрения "достаточен" длительный (до 4-7 мес.) прием тиоктовой кислоты внутрь по 600 мг/сут.

По данным мета-анализа различных исследований (n=1258), установлено, что внутривенное введение тиоктовой кислоты в дозе 600 мг/сут. в течение 3 нед. безопасно и статистически значимо снижает выраженность симптомов диабетической нейропатии и с клинической точки зрения эту дозу можно рассматривать, как оптимальную .

Хотя наличие сенсорной полинейропатии коррелирует с наличием автономной нейропатии при сахарном диабете, влияние тиоктовой кислоты на состояние вегетативной нервной системы слабо изучено, что, возможно, связано с трудностями стандартизации клинических и инструментальных подходов к оценке ее выраженности в разных исследовательских центрах.

Влияние тиоктовой кислоты на симптомы автономной диабетической нейропатии оценивалось в исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie). Участники исследования - пациенты с сахарных диабетом 2 типа получали α-липоевую кислоту по 800 мг/сут. в течение 4 месяцев. На этом фоне показано улучшение функциональных показателей сердечно-сосудистой системы .

В открытом контролируемом рандомизированном исследовании изучалась эффективность тиоктовой кислоты в дозе 600 мг в сутки внутривенно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием в той же дозе в течение 50 дней в ходе лечения автономной диабетической нейропатии . В основную группу включено 46, в группу сравнения - 29 больных сахарным диабетом с различными формами автономной нейропатии. В основной группе на фоне лечения отмечена существенная положительная динамика со стороны проявлений вегетативных нарушений (постуральной гипотензии, желудочно-кишечных расстройств, эректильной дисфункции) и проявлений периферической полинейропатии. Показатели гликемии существенно не менялись.

Препараты тиоктовой кислоты пока не нашли места в международных рекомендациях по лечению автономной диабетической нейропатии, однако их бесспорная эффективность при сенсо-моторной нейропатии и данные рандомизированных исследований по лечению автономной нейропатии позволяет нам уже сейчас судить о достаточном уровне их безопасности и возможности применения для лечения вегетативных нарушений.

В России применяются препараты α-липоевой кислоты различных производителей, в таблетированных формах и формах для внутривенного введения, в дозах от 300 до 600 мг. Эксперты считают, что назначение таблетированных форм тиоктовой кислоты для лечения гастропареза неэффективно, так как опорожнение желудка у таких больных происходит крайне замедленно и фармакокинетические параметры серьезно нарушаются . Оптимальным в такой ситуации следует считать внутривенный режим введения.

Помимо лечения осложнений сахарного диабета, тиоктовая кислота с успехом применяется при алкогольной нейропатии, интоксикациях солями тяжелых металлов, в профилактике атеросклероза, в составе комплексной терапии при заболеваниях печени.

При одновременном применении с инсулином и пероральными гипогликемическими средствами необходим постоянный контроль уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Во избежание гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы этих препаратов. Помимо гипогликемии, при быстром внутривенном введении существует риск кратковременного затруднения дыхания, повышения внутричерепного давления, судорог, диплопии. Возможно появление преходящей дисфункции тромбоцитов.

Тиоктовая кислота несовместима с растворами Рингера и глюкозы, соединениями, реагирующими с дисульфидными и SH-группами. Алкоголь ослабляет действие тиоктовой кислоты. Препарат противопоказан при гиперчувствительности, беременности, в период кормления грудью.

Литература
1. Авдеев В.Г. Диабетическая энтеропатия // Фарматека - №3 - 2010 - с. 46-49
2. Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е., Трусов В.В., Гурьева И.В. Диабетическая нейропатия: патогенез, диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение (учебно-методическое пособие). - М.: Экспертиза, 2003 - с.3-105.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. -М.: Медицина, 2000. -с.494-500.
4. Интернет-сайт http://www. diabetescenter.blogspot.com/2005/12/alpha-lipoic-acid.html- 1 июня 2011 г.
5. Интернет-сайт http://www.mayoclinic.org/gastroparesis/treatment.html - 1 июня 2011 г.
6. Колесникова Е.В. Эндокринные заболевания и патология органов пищеварения. Интернет-сайт http://www.gastroscan.ru - 10 июня 2011г.
7. Торшхоева Х.М., Ибрагимова Л.М, Зотова С.А., Микаберидзе Т.Н. К вопросам диагностики и лечения диабетической автономной нейропатии. Интернет-сайт http://intensive.ru - 1 июня 2011 г.
8. Филиппов Ю. Гастроэнтерологические нарушения при диабетической нейропатии. // Врач - №4 - 2011 - с. 96-101.
9. Abell T, McCallum R, Hocking M, et al. Gastric electrical stimulation for medically refractory gastroparesis. Gastroenterology 2003; 125: 421-8.
10. Arts J, Caenepeel P, Verbeke K, Tack J. Influence of erythromycin on gastric emptying and meal related symptoms in functional dyspepsia with delayed gastric emptying. Gut 2005; 54: 455-60.
11. Bansal V., Kalita J., Misra U. Diabetic neuropathy // Postgrad. Med. J. - 2006; 82: 95-100.
12. Barkin JS, Goldberg RI, Sfakianakis GN, Levi J. Pancreatic carcinoma is associated with delayed gastric emptying. Dig Dis Sci 1986; 31: 265-7.
13. Battaglia E, Bassotti G, Bellone G, et al. Loss of interstitial cells of Cajal network in severe idiopathic gastroparesis. World J Gastroenterol 2006; 12: 6172-7.
14. Bromer MQ, Kantor SB, Wagner DA et al. Simultaneous measurement of gastric emptying with a simple muffin meal using octanoate breath test and scintigraphy in normal subjects and patients with dyspeptic symptoms. Dig Dis Sci 2002; 47: 1657-63.
15. Bromer MQ, Friedenberg F, Miller LS et al. Endoscopic pyloric injection of botulinum toxin A for the treatment of refractory gastroparesis. Gastrointest Endosc 2005; 61: 833-9.
16. Camilleri M. Clinical practice. Diabetic gastroparesis. N Engl J Med 2007; 356: 820-9.
17. Camilleri M, Brown ML, Malagelada JR. Relationship between impaired gastric emptying and abnormal gastrointestinal motility. Gastroenterology 1986; 91: 94-9.
18. Chen CY, Fujimiya M, Laviano A et al.. Modulation of ingestive behavior and gastrointestinal motility by ghrelin in diabetic animals and humans. J Chin Med Assoc. 2010 May;73(5):225-9.
19. Chen JD, Lin Z, Pan J, McCallum RW. Abnormal gastric myoelectrical activity and delayed gastric emptying in patients with symptoms suggestive of gastroparesis. Dig Dis Sci 1996; 41: 1538-45.
20. Cherian D., Sachdeva P., Fisher R.S., Parkman H.P. Abdominal Pain Is a Frequent Symptom of Gastroparesis. Clin Gastroenterol and Hepatol 2010; 8: 676-81.
21. Codario R. A. Type 2 diabetes, pre-diabetes, and the metabolic syndrome: the primary care guide to diagnosis and management. Humana Press Inc., 2005.
22. Cremonini F, Camilleri M, Gonenne J et al., Effect of somatostatin analog on postprandial satiation in obesity. Obes Res. 2005 Sep;13(9):1572-9.
23. Cucchiara S, Salvia G, Borrelli O, et al. Gastric electrical dysrhythmias and delayed gastric emptying in gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1103-8.
24. Darwiche G, Bjorgell O, Thorsson O, Almer LO. Correlation between simultaneous scintigraphic and ultrasonographic measurement of gastric emptying in patients with type 1 diabetes mellitus. J Ultrasound Med 2003; 22: 459-66.
25. Devlin MJ, Walsh BT, Guss JL et al. Postprandial cholecystokinin release and gastric emptying in patients with bulimia nervosa. Am J Clin Nutr 1997; 65: 114-20.
26. Duby JJ, Campbell RK, Setter SM et al. Diabetic neuropathy: an intensive review. Am J Health Syst Pharm. 2004 Jan 15;61(2):160-73.
27. Duchen LW, Anjorin A, Watkins PJ, Mackay JD. Pathology of autonomic neuropathy in diabetes mellitus. Ann Intern Med 1980; 92: 301-3.
28. Erbas T, Varoglu E, Erbas B, Tastekin G, Akalin S. Comparison of metoclopramide and erythromycin in the treatment of diabetic gastroparesis. Diabetes Care 1993; 16: 1511-4.
29. Fontana RJ, Barnett JL. Jejunostomy tube placement in refractory diabetic gastroparesis: a retrospective review. Am J Gastroenterol 1996; 91: 2174-8.
30. Foster T. Efficacy and safety of alpha-lipoic acid supplementation in the treatment of symptomatic diabetic neuropathy // Diabetes Educ. 2007; 33: 111-117.
31. Forster J, Damjanov I, Lin Z et al. Absence of the interstitial cells of Cajal in patients with gastroparesis and correlation with clinical findings. J Gastrointest Surg 2005; 9: 102-8.
32. Foxx-Orenstein A, Camilleri M, Stephens D, Burton D. Effect of a somatostatin analogue on gastric motor and sensory functions in healthy humans. Gut. 2003 Nov;52(11):1555-61.
33. Friesen CA, Lin Z, Hyman PE, et al. Electrogastrography in pediatric functional dyspepsia: relationship to gastric emptying and symptom severity. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 42: 265-9.
34. Galati JS, Holdeman KP, Dalrymple GV, Harrison KA, Quigley EM. Delayed gastric emptying of both the liquid and solid components of a meal in chronic liver disease. Am J Gastroenterol 1994; 89: 708-11.
35. Gilja OH, Hausken T, Wilhelmsen I, Berstad A. Impaired accommodation of proximal stomach to a meal in functional dyspepsia. Dig Dis Sci 1996; 41: 689-96.
36. Guo JP, Maurer AH, Fisher RS, Parkman HP. Extending gastric emptying scintigraphy from two to four hours detects more patients with gastroparesis. Dig Dis Sci 2001; 46: 24-9.
37. Hinder RA, Kelly KA. Human gastric pacesetter potential. Site of origin, spread, and response to gastric transection and proximal gastric vagotomy. Am J Surg 1977; 133: 29-33.
38. Hirako M, Kamiya T, Misu N, et al. Impaired gastric motility and its relationship to gastrointestinal symptoms in patients with chronic renal failure. J Gastroenterol 2005; 40: 1116-22.
39. Hirst GD, Edwards FR. Role of interstitial cells of Cajal in the control of gastric motility. J Pharmacol Sci 2004; 96: 1-10.
40. Horowitz M, Harding PE, Maddox AF, et al. Gastric and oesophageal emptying in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1989; 32: 151-9.
41. Horowitz M, Maddox A, Maddern GJ, Wishart J, Collins PJ, Shearman DJ. Gastric and esophageal emptying in dystrophia myotonica. Effect of metoclopramide. Gastroenterology 1987; 92: 570-7.
42. Jacober SJ, Narayan A, Strodel WE, Vinik AI. Jejunostomy feeding in the management of gastroparesis diabeticorum. Diabetes Care 1986; 9: 217-9.
43. Jones MP, Maganti K. A systematic review of surgical therapy for gastroparesis. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2122-9.
44. Kempler P. Neuropathies /Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy/Ed. by P. Kemple - Springer. 2002.-208 p.
45. Keshavarzian A, Bushnell DL, Sontag S et al. Gastric emptying in patients with severe reflux esophagitis. Am J Gastroenterol 1991; 86: 738-42.
46. Kishi Y., Schmelzer J., Yao J. еt al. α-Lipoic Acid: Effect on Glucose Uptake, Sorbitol Pathway, and Energy Metabolism in Experimental Diabetic Neuropathy // Diabetes -1999; 48: 2045-2051.
47. Koch KL. Diabetic gastropathy: gastric neuromuscular dysfunction in diabetes mellitus: a review of symptoms, pathophysiology, and treatment. Dig Dis Sci 1999; 44: 1061-75.
48. Kozarek RA, Low DE, Raltz SL. Complications associated with laparoscopic anti-reflux surgery: one multispecialty clinic"s experience. Gastrointest Endosc 1997; 46: 527-31.
49. Kuo B, McCallum R, Koch K, et al. SmartPill, a novel ambulatory diagnostic test for measuring gastric emptying in health and disease. Gastroenterology 2006; 130: A-434.
50. Lacy BE, Weiser K. Gastric motility, gastroparesis, and gastric stimulation. Surg Clin North Am 2005; 85: 967-87.
51. Lin Z, Forster J, Sarosiek I, McCallum RW. Treatment of diabetic gastroparesis by high-frequency gastric electrical stimulation. Diabetes Care 2004; 27: 1071-6.
52. Marie I, Levesque H, Ducrotte P, et al. Gastric involvement in systemic sclerosis: a prospective study. Am J Gastroenterol 2001; 96: 77-83.
53. McCallum RW, Berkowitz DM, Lerner E. Gastric emptying in patients with gastroesophageal reflux. Gastroenterology 1981; 80: 285-91.
54. McCallum RW, Grill BB, Lange R, Planky M, Glass EE, Greenfeld DG. Definition of a gastric emptying abnormality in patients with anorexia nervosa. Dig Dis Sci 1985; 30: 713-22.
55. Mearin F, Camilleri M, Malagelada JR. Pyloric dysfunction in diabetics with recurrent nausea and vomiting. Gastroenterology 1986; 90: 1919-25.
56. Meyer JH, Ohashi H, Jehn D, Thomson JB. Size of liver particles emptied from the human stomach. Gastroenterology 1981; 80: 1489-96.
57. Nowak TV, Johnson CP, Kalbfleisch JH, et al. Highly variable gastric emptying in patients with insulin dependent diabetes mellitus. Gut 1995; 37: 23-9.
58. Parkman HP, Hasler WL, Barnett JL, Eaker EY. Electrogastrography: a document prepared by the gastric section of the American Motility Society Clinical GI Motility Testing Task Force. Neurogastroenterol Motil 2003; 15: 89-102.
59. Parkman HP, Hasler WL, Fisher RS. American Gastroenterological Association medical position statement: diagnosis and treatment of gastroparesis. Gastroenterology 2004; 127: 1589-91.
60. Patrick A., Epstein O. Review Article: Gastroparesis: Treatment of Gastroparesis. Интернет-сайт http://www.medscape.com/viewarticle/572819_6 - 1 июня 2011г.
61. Patterson D, Abell T, Rothstein R, Koch K, Barnett J. A double-blind multicenter comparison of domperidone and metoclopramide in the treatment of diabetic patients with symptoms of gastroparesis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1230-4.
62. Petrakis IE, Vrachassotakis N, Sciacca V et al. Hyperglycaemia attenuates erythromycin-induced acceleration of solid-phase gastric emptying in idiopathic and diabetic gastroparesis. Scand J Gastroenterol 1999; 34: 396-403.
63. Raybould HE, Tache Y. Cholecystokinin inhibits gastric motility and emptying via a capsaicin-sensitive vagal pathway in rats. Am J Physiol 1988; 255: G242-6.
64. Rayner CK, Samsom M, Jones KL, Horowitz M. Relationships of upper gastrointestinal motor and sensory function with glycemic control. Diabetes Care 2001; 24: 371-81.
65. Revicki DA, Rentz AM, Dubois D, et al. Development and validation of a patient-assessed gastroparesis symptom severity measure: the Gastroparesis Cardinal Symptom Index. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 141-50.
66. Sawhney MS, Prakash C, Lustman PJ, Clouse RE. Tricyclic antidepressants for chronic vomiting in diabetic patients. Dig Dis Sci 2007; 52: 418-24.
67. Shay K., Moreau R., Smith E. еt al. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential // Biochim Biophys Acta - 2009; 1790 (10): 1149-1160.
68. Stanghellini V, Tosetti C, Paternico A, et al. Risk indicators of delayed gastric emptying of solids in patients with functional dyspepsia. Gastroenterology 1996; 110: 1036-42.
69. Singh U., Jialal I. Alpha-lipoic acid supplementation and diabetes // Nutr Rev. - 2008; 66 (11): 646-657.
70. Soykan I, Sivri B, Sarosiek I et al. Demography, clinical characteristics, psychological and abuse profiles, treatment, and long-term follow-up of patients with gastroparesis. Dig Dis Sci 1998; 43: 2398-404.
71. Tack J. The physiology and the pathophysiology of the gastric accommodation reflex in man. Verh K Acad Geneeskd Belg 2000; 62: 183-207.
72. Tack J, Demedts I, Meulemans A et al. Role of nitric oxide in the gastric accommodation reflex and in meal induced satiety in humans. Gut 2002; 51: 219-24.
73. Tack J, Talley NJ, Camilleri M, et al. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1466-79.
74. Takahashi T. Pathophysiological significance of neuronal nitric oxide synthase in the gastrointestinal tract. J Gastroenterol 2003; 38: 421-30.
75. Tankova T., Koev D., Dakovska L. Alpha-lipoic acid in the treatment of autonomic diabetic neuropathy (controlled, randomized, open-label study) // Rom J. Intern. Med. - 2004; 42: 457-464.
76. Troncon LE, Thompson DG, Ahluwalia NK et al. Relations between upper abdominal symptoms and gastric distension abnormalities in dysmotility like functional dyspepsia and after vagotomy. Gut 1995; 37: 17-22.
77. Treier R, Steingoetter A, Weishaupt D, et al. Gastric motor function and emptying in the right decubitus and seated body position as assessed by magnetic resonance imaging. J Magn Reson Imaging 2006; 23: 331-8.
78. Van Citters GW, Lin HC. Ileal brake: neuropeptidergic control of intestinal transit. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 367-73.
79. Watkins PJ, Buxton-Thomas MS, Howard ER. Long-term outcome after gastrectomy for intractable diabetic gastroparesis. Diabet Med 2003; 20: 58-63.
80. Watts GF, Armitage M, Sinclair J, Hill RD. Treatment of diabetic gastroparesis with oral domperidone. Diabet Med 1985; 2: 491-2.
81. Yoshida MM, Schuffler MD, Sumi SM. There are no morphologic abnormalities of the gastric wall or abdominal vagus in patients with diabetic gastroparesis. Gastroenterology 1988; 94: 907-14.
82. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.-J. et al. Treatment of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy With the Antioxidant a-Lipoic Acid // Diabetes Care. - 1999; 22: 1296-1301.
83. Ziegler D, Schatz H, Conrad F, Gries FA, Ulrich H, Reichel G. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie. Diabetes Care. 1997 Mar;20(3):369-73.