Typer af carcinogenese. Stadier af carcinogenese

STADET AF INITIERING

I initieringsstadiet opstår irreversible, nedarvede krænkelser af genotypen (mutationer) af en normal celle, når den udsættes for en ulovlig dosis af et kræftfremkaldende stof (initiator). Kræftfremkaldet er ikke et specifikt mutagen, dvs. interagerer med DNA fra forskellige gener, men kun aktivering af onkogener og/eller inaktivering af suppressorgener kan initiere den efterfølgende

transformation af en normal celle til en tumorcelle. Men mutationer forårsaget af et kræftfremkaldende stof fører ikke altid til initiering, da DNA-skader kan repareres. Og samtidig kan selv en enkelt eksponering for initiatoren føre til carcinogenese. I sidste ende, under påvirkning af kræftfremkaldende stoffer, opstår der irreversibel skade på genotypen af ​​en normal celle, og en præcancerøs (transformeret) celle opstår med arveligt fikserede egenskaber, der adskiller den fra den normale på en række måder. Transformerede celler adskiller sig således fra normale i deres sociale adfærd og biokemiske egenskaber. Endelig afkom

Den transformerede celle er i stand til at fremme, hvorunder den gennemgår passende selektion for evnen til at overvinde antitumorforsvar og erhverve nye egenskaber (for eksempel metastase), som muligvis ikke afhænger af det carcinogen, der forårsagede fremkomsten af ​​den oprindelige tumorcelle.

PROMOTIONSSTADIET

Ikke-genoprettede DNA-mutationer i initierede (transformerede) celler repræsenterer de første vigtige trin i carcinogenese, men dette er ikke nok til at fuldføre det. Det er nødvendigt, at den resulterende mutation bliver fikseret, dvs. skal reproduceres (kopieres) i efterkommerceller og formere sig: Derfor, for at konsolidere initiering, skal en celle, der er modificeret af et kræftfremkaldende stof, gennemføre mindst én proliferationscyklus. Det er stimuleringen af ​​proliferationen af ​​initierede celler og fikseringen af ​​eksisterende og stærkt stigende nye mutationer i delingsprocessen i efterfølgende generationer, der udgør essensen af ​​forfremmelsesstadiet. Faktorer og stoffer, der bestemmer overgangen til fremmestadiet og stimulerer reproduktionen af ​​initierede celler, kaldes dromotorer. Da promotorers funktion er at stimulere delingen af ​​initierede celler, kaldes de også mitogener. De fleste promotorer har ringe eller ingen kræftfremkaldende egenskaber. Kemiske forbindelser af eksogen og endogen natur kan fungere som promotorer. Promotorer kan også fungere som initiatorer, hvis de bruges i høje doser og længe nok, og de fleste stærke kræftfremkaldende stoffer har både initierende og promotoregenskaber. Effekten af ​​kræftfremkaldende stoffer-mutagener kaldes nogle gange initierende og promotorer - aktiverende. Den initierende virkning er irreversibel og er forbundet med DNA-mutation. Promotoreffekten er reversibel. I modsætning til initiering er den omvendte udvikling af carcinogenese mulig, i det mindste på dets tidlige stadie, og tumorregression kan forekomme ved afslutning af promotorens virkning. En vis tropisme af promotorer blev bemærket. I den sene forfremmelsesperiode kan der udover promotorer være andre mekanismer til regulering af celleproliferation, såsom immunovervågning, midler, der stimulerer progression osv., som aktive midler, den efterfølgende effekt af promotorerne fører til øget proliferation og multiplikation af disse mutante celler. Dette fører til dannelsen af ​​en kritisk masse af initierede celler, deres frigivelse fra vævskontrol, klonal selektion af levedygtige celler, hvilket skaber store muligheder for de initierede celler til at realisere styrken af ​​ondartede. Men dette kræver en lang og relativt kontinuerlig handling af promotorer og kun på en strengt sekventiel måde.

kombination - først initierende, og derefter fremmende faktorer. I tilfælde af anvendelse af promotoren ved initiering af IPI, når pausen mellem initiatorens og promotorens virkning er for lang, forekommer tumoren ikke. Slutresultatet af forfremmelsesstadiet er færdiggørelsen af ​​processen med ss-kvalitativ transformation (malignitet), cellens erhvervelse af hovedtræk ved den maligne fænotype og dannelsen af ​​en genkendelig tumor.

PROGRESSIONSSTADIET

Den tredje fase af tumortransformation er progression. Ja, de to første trin kan betragtes som præ-penetrerende. manifestationer af tumorvækst, så viser tumorprogression sig i en allerede dannet tumor. For overgangen af ​​den neoplastiske proces til progressionsfasen er flere gentagne mutationer nødvendige. I processen med evolution af neoplasmer observeres et kompleks af spasmodiske kvalitative ændringer, som normalt karakteriseres som deres progression. Det blev vist, at neoplastiske celler i vækstforløbet på den ene side er autonome fra organismen, men på den anden side er de under konstant pres fra forskellige selektionsfaktorer, dvs. de udvikler sig som en encellet organisme. Det er udviklingen af ​​kloner, der fører til deres mangfoldighed og stigning i adaptiv levedygtighed, og ikke kun vækst og bosættelse, der er essensen af ​​begrebet "tumorprogression". Tumorprogression er ikke kun en stigning i tumorstørrelse,

dette er en kvalitativ ændring med fremkomsten af ​​en i det væsentlige ny tumor med forskellige egenskaber på trods af dens monoklonale oprindelse. På nuværende tidspunkt forstås progression som en ændring i totaliteten af ​​tumortegn (karyo-, geno- og fænotype, celledifferentiering) i retning af en stigende progressiv stigning i malignitet. Progression indebærer, at som følge af forskellige påvirkninger, giver den primære klon, klonen af ​​tumorceller, anledning til mange subkloner, der adskiller sig væsentligt fra den i morfofunktionelle termer. Den generelle retning af disse forskelle kommer til udtryk i en forbløffende tilpasningsevne til skiftende eksistensbetingelser og giver tumoren fordele i konkurrencen med organismen om overlevelse. Progression er en konsekvens af flere akkumulerende mutationer i tumorceller. Som et resultat af en langvarig profession går den neoplastiske proces fra det oprindeligt monoklonale stadium således over i det sene, polyklonale, og tumorceller på tidspunktet for deres kliniske påvisning er karakteriseret ved udtalt heterogenitet, dvs. geno- og fænotypisk heterogenitet. Heterogenitet ligger til grund for udviklingen rettet mod at styrke tumorens ondartede egenskaber "fra slemt til værre". Så. ved at udvælge cellepopulationer og deres kontinuerlige udvikling mod større autonomi, dannes subkloner, der er i stand til at unddrage sig immunresponset, bedre tilpasset ugunstige forhold (iltmangel osv.), i stand til at infiltrere vækst og metastaser,

resistente over for stråling og medicinbehandling. De vigtigste morfologiske tegn på progression er tabet af tumorens organo- og histotypiske struktur, faldet i differentiering (anappasi), cytogenetiske ændringer og forenklingen af ​​dets enzymspektrum. På molekylært niveau manifesteres progression af flere uafhængige mutationer i celler. Som et resultat, på tidspunktet for klinisk påvisning af en tumor, er dens celler karakteriseret ved udtalt heterogenitet, hvilket skaber alvorlige vanskeligheder for klinisk og patomorfologisk diagnose.

Popkov V. M., Chesnokova N. P., Ledvanov M. Yu.,

5.1. Karcinogenese: generelle karakteristika for udviklingsstadierne af iatypisme af maligne celler

Carcinogenese er en flertrinsproces med akkumulering af ændringer i cellegenomet, hvilket fører til fremkomsten af ​​"asociale celler", karakteriseret ved morfologisk, funktionel, biokemisk atypisme, autonom vækst, "flugt" af celler fra humorale og nervøse påvirkninger.

Med hensyn til stadierne af carcinogenese er det nødvendigt at bemærke en række på hinanden følgende stadier i udviklingen af ​​neoplasi, især initieringsstadiet, reproduktionsstadiet af tumorceller eller fremme, stadiet for tumorprogression.

Startstadiet er karakteriseret ved onkogen transformation af celler under påvirkning af eksogene eller endogene faktorer. Samtidig er en epigenomisk virkningsmekanisme af kræftfremkaldende stoffer også mulig.

Som det er kendt, kan mange kemiske kræftfremkaldende stoffer, såvel som påvirkningen af ​​fysiske og biologiske faktorer på kroppen, forårsage DNA-mutationer, der fremkalder ekspressionen af ​​proto-onkogener eller depression (tab) af anti-onkogener.

Med den epigenomiske karakter af virkningen af ​​kræftfremkaldende stoffer opstår ekspressionen af ​​onkogener på grund af en krænkelse af reguleringen af ​​cellevækst uden skade på selve det genetiske materiale. Med den epigenetiske cocarcinogene effekt af patogene faktorer forekommer inaktivering af proteiner - produkter af antionkogener - eller aktivering af postreceptor vækstfaktorer. En sådan eksponering forårsager som regel ikke tumorudvikling, men øger væksteffekterne af andre faktorer, fremmer spredningen af ​​mutante celler og dannelsen af ​​neoplasi.

Effekten af ​​kræftfremkaldende stoffer-mutagener kaldes initierende, og cocarcinogener - aktiverende.

Den direkte genotoksiske virkning af kræftfremkaldende stoffer opstår i processen med alkylering, deletion, translokation, genamplifikation. Hvis mutationen påvirker generne, der regulerer celle-reproduktion, bliver cellen initieret, det vil sige potentielt i stand til ubegrænset deling, men kræver yderligere påvirkninger for den fænotypiske manifestation af denne egenskab.

Der er mange kemiske forbindelser, de såkaldte promotorer, hvis kroniske virkning på initierede celler fører til udviklingen af ​​den anden fase af carcinogenese - fremme, det vil sige intensiv reproduktion af maligne celler og tumordannelse.

I mekanismerne for fremmeudvikling tildeles forstyrrelser i interaktionen mellem onkogener og antionkogener en vigtig rolle, hvilket fører til syntesen af ​​onkoproteiner i en øget mængde eller en kvalitativt ændret sammensætning. Aktivering af proto-onkogener kan forekomme som et resultat af punktmutationer i selve proto-onkogenet, translokation af proto-onkogenet eller dets amplifikation.

I patogenesen af ​​neoplasi, især forfremmelsesstadiet, spilles en vigtig rolle ved at begrænse syntesen af ​​proliferationsundertrykkende proteiner på grund af undertrykkelsen af ​​aktiviteten af ​​p53, pRb-generne, apoptose-inducere, DNA-reparationsenzymer, samt overudtrykket af Myc, Ras.

Den sidste fase af carcinogenese er stadiet af tumorprogression. Begrebet tumorprogression blev introduceret af L. Foulds (1948). Sidstnævnte er ikke kun karakteriseret ved en kvantitativ stigning i tumorceller, men også af irreversible kvalitative ændringer i neoplastiske cellers egenskaber.

I processen med tumorprogression erstattes den oprindeligt dominerende subklon af onkogent transformerede celler af kloner, der er genetisk resistente over for humorale, nervøse, immun- og lægemiddelpåvirkninger.

Ondartede cellers autonomi sikres af flere processer:

1) sekretion fra en malign celle af mitogener, der forårsager autokrin stimulering af celleproliferation, især a-tumorvækstfaktor, blodpladefaktor og a-tumorvækstfaktor;

2) kvantitative og kvalitative ændringer i receptorer for vækstfaktorer, hvilket fører til et fald eller en stigning i tumorcellernes følsomhed over for virkningen af ​​fysiologiske regulatorer af cellevækst;

3) krænkelser af signaltransmission til cellevækst på post-receptor niveau;

4) ekspression af transkriptionsfaktorer af onkogener.

"Undslip" af tumoren fra immunresponset tilvejebringes ved induktion af syntesen af ​​blokerende antistoffer, frigivelsen af ​​immunsuppressive cytokiner.

Multi-stage carcinogenese involverer forekomsten af ​​successive mutationer i et betydeligt antal dominante eller recessive onkogener eller udviklingen af ​​en co-carcinogen (sincarcinogen) effekt under påvirkning af forskellige initierende faktorer - carcinogener af fysisk, kemisk, biologisk karakter.

Generelle karakteristika for atypisme af tumorceller

I processen med multistage carcinogenese erhverver tumorceller tegn på morfologisk, funktionel og metabolisk atypisme. Sidstnævnte er detaljeret beskrevet i en række værker.

Vævsatypisme af tumorceller manifesteres i et fald i deres klæbende evner på grund af irreversibel phosphorylering af cytoskeletproteiner; i dette tilfælde er fikseringen af ​​celler til det intercellulære stof forstyrret. Neoplastiske epitelceller danner ikke basalmembraner og binder sig ikke til dem og mister deres integumentære funktion. Frakobling fra tumorcellers vævsmatrix forårsager ikke deres apoptose, i modsætning til normale celler. Ondartede celler udskiller en masse cytokiner, der forårsager deres unormale vaskularisering. Samtidig er maligne celler også frataget tilstrækkelig innervation.

Atypisme i vævskultur manifesteres af fraværet af kontakthæmning af vækst, svækkelse af klæbeevne og evnen til at formere sig i et semi-flydende medium.

De morfologiske træk ved tumorceller inkluderer en krænkelse af strukturen og funktionen af ​​cytoplasmatiske, mitokondrielle, lysosomale membraner, dannelsen af ​​​​et højere zeta-potentiale af celler, et fald i antallet af membranreceptorer og ændringer i deres struktur, udseendet af nye receptorer, i forbindelse med hvilke der sker en svækkelse, styrkelse eller perversion af nerve- og humorale påvirkninger på transformerede celler.

Karakteristiske tegn på cellulær atypisme er genomiske og kromosomale mutationer i form af polyploidi, anueploidi, deletion, duplikation, translokation, inversion. Genmutationer i carcinogenese er lige så stereotype og kan have karakter af bløde og hårde mutationer.

Velkendte tegn på cellulær atypisme er en stigning i det nukleære-cytoplasmatiske forhold, anomalier i form og størrelse af celler generelt, en stigning i antallet af frie ribosomer, der ikke er forbundet med det endoplasmatiske retikulum, ændringer i mitokondriers strukturer og lysosomer.

Biokemisk atypisme af kræftceller manifesteres af et fald i antioxidantpotentiale, tilstedeværelsen af ​​unormalt cirkulært eller enkeltstrenget DNA i mitokondrier.

En af manifestationerne af biokemisk atypisme er den omvendte Pasteur-effekt, som er karakteriseret ved overvægten af ​​anaerob glykolyse over aerob under betingelser med optimal levering af ilt og glukose til maligne celler. Tumorceller er karakteriseret ved overdreven aktivering af pentosecyklussen af ​​glucoseoxidation, hovedleverandøren af ​​ribose-5-phosphat, som er nødvendig for syntesen af ​​nukleinsyrer. Tumorceller absorberer intensivt glucose, fedtsyrer, kolesterol, lipoproteiner fra blodbanen, bruger dem i processen med intracellulære metaboliske reaktioner og forårsager derved udviklingen af ​​"kræft" kakeksi hos en række patienter.

Tumorceller er potentielt udødelige (fænomenet udødeliggørelse) på grund af den høje aktivitet af telomerase, et enzym, der genopretter den oprindelige længde af telomerer efter DNA-duplikation, og også på grund af undertrykkelsen af ​​apoptose af maligne celler.

De molekylære cellulære mekanismer for tumorcellers biologiske karakteristika og dannelsen af ​​deres atypisme vil blive præsenteret nedenfor.

Vi gør dig opmærksom på tidsskrifterne udgivet af forlaget "Academy of Natural History"

Carcinogenese er en lang proces med ophobning af genetiske skader. Den latente periode (tiden fra de første ændringer i cellen til de første kliniske manifestationer) kan vare op til 10-20 år. Fremkomsten af ​​en tumor er en flertrinsproces, herunder 3 stadier (stadier):

Fase I - indvielse (transformation) - den oprindelige normale celles erhvervelse af evnen til at formere sig på ubestemt tid. Alle teorier, der historisk forberedte grundlaget for opdagelsen af ​​de molekylære mekanismer for carcinogenese, tog udgangspunkt i den generelle forudsætning, at transformationen af ​​en normal celle til en tumorcelle (transformation eller initiering) er resultatet af vedvarende ændringer i cellens genom - en mutation af et af de gener, der regulerer cellernes reproduktion. Som et resultat bliver cellen initieret (potentielt i stand til ubegrænset reproduktion), men kræver en række yderligere betingelser for manifestationen af ​​denne evne. Initierende faktorer er forskellige kræftfremkaldende stoffer, der forårsager DNA-skader.

Hvad er de nuværende ideer om de molekylære mekanismer bag carcinogenese? Til dato er det blevet fastslået, at der i normale celler i DNA er en region, der er homolog med hensyn til ukleotidsammensætning med onkogenet af vira, eller rettere sagt, for hver af de 20 kendte retrovirale onkogener i genomet af normale celler og tumorceller fra forskellige dyrearter, der er sin egen cellulær analog. I normale celler er den cellulære analog af det virale onkogen inaktiv og er navngivet proto-onkogen. Det er aktivt i tumorceller og kaldes cellulært onkogen.

Overgangen af ​​et inaktivt cellulært onkogen (proto-onkogen) til et aktivt cellulært onkogen sker under påvirkning af kemiske, fysiske og biologiske carcinogener. Der er 4 hovedmekanismer til aktivering af proto-onkogener:

1. Inklusion (indsættelse) af promotoren. En promotor er en region af DNA, som RNA-polymerase binder til, hvilket initierer transkriptionen af ​​et onkogen. Manifestationen af ​​promotorens aktiverende virkning lettes af dens placering ved siden af ​​protoonkogenet ("i umiddelbar nærhed"). Promotorerne for proto-onkogener kan være DNA-kopier af visse sektioner af oncornavira, samt "hoppende gener", som er mobile DNA-segmenter, der kan bevæge sig og integreres i forskellige dele af cellegenomet.

2. Amplifikation, dvs. stigning i antallet (kopier) af proto-onkogener, som normalt er mindre aktive. Som følge heraf øges den samlede aktivitet af proto-onkogener betydeligt, hvilket i sidste ende kan føre til tumortransformation af cellen.

3. Translokation af proto-onkogener. Det er blevet fastslået, at bevægelsen af ​​et proto-onkogen til et locus med en fungerende promotor gør det til et cellulært onkogen.

4. Mutationer i proto-onkogener. Introduktionen af ​​mindst én kopi af et celle-onkogen (mutation) i cellegenomet er ledsaget af aktiveringen af ​​proto-onkogener.

Efter transformationen af ​​proto-onkogener til aktive cellulære onkogener begynder ekspressionen af ​​aktive cellulære onkogener. Det viser sig i en stigning i syntesen af ​​onkoproteiner eller i syntesen af ​​strukturelt ændrede onkoproteiner. Derefter begynder transformationen (transformationen) af en normal celle til en tumorcelle på grund af følgende mekanismer:

a) onkoproteiner binder til receptorer for vækstfaktorer og danner komplekser, der konstant genererer signaler til celledeling;

b) oncoproteiner øger receptorernes følsomhed over for vækstfaktorer eller nedsætter følsomheden over for væksthæmmere;

c) onkoproteiner i sig selv kan fungere som vækstfaktorer.

Når man taler om transformationen af ​​ikke-tumorceller til tumorceller, bør man dvæle ved Hughes hypotese, hvilket til en vis grad besvarer spørgsmålet om, hvordan en tumorcelle bliver "udødelig", dvs. mister Hayflick-grænsen og får muligheden for konstant at dividere. Ifølge denne hypotese udføres reguleringen af ​​deling i hver celle af et system bestående af tre regulatoriske gener:

1. Celledelingsinitiatorgen, der koder for proteinsyntese - celledelingsinitiator.

2. Repressorgen I, som koder for syntesen af ​​protein - repressor I. Repressor I slukker for funktionen af ​​celledelingsinitiatorgenet.

3. Gen-repressor II, der koder for syntesen af ​​protein - repressor II. Repressor II slukker for funktionen af ​​gen-repressor I.

Når repressorgenet I er aktiveret, syntetiseres repressor I, som slukker for celledelingsinitiatorgenet, som et resultat heraf stopper syntesen af ​​celledelingsinitiatorproteinet, og celledeling stopper. Til gengæld er repressorgenet I under kontrol af repressorgenet II, som koder for syntesen af ​​repressor II, og det hæmmer genrepressoren I. Og yderligere er komponenterne i celledelingsinitiatorproteinet i stand til at slukke ( undertrykke) genrepressoren II.

Således fungerer celledelingsreguleringssystemet efter feedback-princippet, som giver det autonomi og en vis celledelingsintensitet. "Feedback" i arbejdet i systemet af gener, der regulerer celledeling, består i undertrykkelsen af ​​repressorgenet II af komponenterne i celledelingsinitiatoren.

Når repressorgenet I er beskadiget (udsat for stråling eller kemiske kræftfremkaldende stoffer), syntetiseres repressorproteinet I ikke, hvilket betyder, at geninitiatoren til celledeling hele tiden producerer initiatoren til celledelingen - som følge heraf er der en konstant endeløs deling af tumorceller. Denne såkaldte mutationel karcinogenese .

Nogle kræftfremkaldende faktorer, såsom vira, kan skabe en vedvarende dysregulering af værtens somatiske cellegenom ved at integrere med cellens repressor II-gen. Som et resultat heraf kan initiatoren af ​​celledeling kun slukke for værtens repressorgen II, og på det virale gen integreret ved siden af ​​repressorgenet II i værtscellen, vil syntesen af ​​repressor II fortsætte - som følge heraf, ukontrolleret celledeling (tumor) vil forekomme. Denne type carcinogenese kaldes epigenomisk (værtscellens genom undergår ikke mutation!).

Fase II - forfremmelse, eller aktivering af tumorceller. Transformerede celler kan forblive i vævet i en inaktiv form i lang tid, og yderligere eksponering for co-carcinogene faktorer udløser amplifikation af onkogener, aktiverer nye proto-onkogener, forårsager yderligere gen- og kromosomafvigelser og forårsager inklusion af promotoren . initiativtagere - mange kemikalier, der i sig selv ikke forårsager DNA-skader og ikke er kræftfremkaldende, men deres konstante eksponering for initierede celler fører til dannelsen af ​​en tumor. Som et resultat begynder tumorceller, som tidligere var i en latent tilstand, at formere sig intensivt og danner en primær tumorknude. Det vigtigste i promovering er stimuleringen af ​​celledeling, som et resultat af hvilket der skabes en kritisk masse af initierede celler, hvilket forårsager frigivelse af initierede celler fra vævskontrol og bidrager til mutationsprocessen.

Trin III - tumorprogression, eller vedvarende kvalitative ændringer i tumorens egenskaber mod malignitet, der opstår, når den vokser. Tumorprogression er ikke blot en stigning i tumorstørrelse, det er en kvalitativ ændring i sin del med fremkomsten af ​​en i det væsentlige ny tumor med tidligere fraværende egenskaber, som kan være forbundet med udvælgelsen af ​​cellekloner, såvel som med mutationen af tumorceller. Tumorprogression udføres gennem udvælgelse af cellepopulationer med deres kontinuerlige udvikling mod større autonomi, destruktiv vækst, invasivitet, evne til at danne metastaser og forbløffende tilpasningsevne til skiftende eksistensbetingelser.

Tumorprogression, i modsætning til differentieringen af ​​normalt væv, sker uafhængigt og ukonjugeret (V.S. Shabad, 1980), og derfor kan udviklingen af ​​en tumor aldrig betragtes som fuldstændig. Progression vedrører både primære og sekundære tegn. Det primære eller "iboende" tegn på en tumor er ureguleret vækst, og de resterende egenskaber: væksthastighed, tumorinvasivitet, metastaser osv. er "sekundære" egenskaber eller tegn, der bare ændrer sig i løbet af progressionen.

Transformation af normale celler til tumorceller, fremme og tumorprogression lettes af en række faktorer: et fald i antiblastomresistens og antitumorimmunitet (immunsuppression, immundefekt), svækkelse af "keylonovervågningen" af tumoren, endokrin ubalance, hormonelle og stofskifteforstyrrelser mv.

Tumoratypisme

Tumorer er karakteriseret atypisme - forskelle mellem tumorceller og normale celler. Det manifesterer sig i vækstens relative autonomi, træk ved reproduktion, differentiering, metabolisme, struktur, funktion og antigene sæt af tumorceller.

1. En grund i forhold autonomi vækst tumor, stigning i dens masse er øget ekspression af kræftfremkaldende stoffer af et antal proto-onkogener(homologer af retrovirus-onkogener), der koder for syntesen af ​​tumorprodukter af tumorceller, som ofte er homologe med vækstfaktorer, deres receptorer og proteiner involveret i post-receptor transmission af det mitogene signal. Tumorceller har evnen til at producere deres egne vækstfaktorer gennem den såkaldte autokrine sekretion. Disse er α- og β-transformerende faktorer, epidermal vækstfaktor, insulinlignende vækstfaktorer I og II.

Disse faktorer eller regulatoriske peptider, produceret af tumorcellen selv, sikrer udnyttelsen af ​​energi og plastiksubstrater fra miljøet og aktiverer mekanismerne for tumorcelledeling. Vækstfaktorerne produceret af tumoren stimulerer den efterfølgende vækst af tumormassen og reducerer behovet for neoplasmaet i eksogene vækstfaktorer. Det menes, at det er den autokrinale sekretion af vækstfaktorer, der ligger til grund for tumorens relative autonomi, dens uafhængighed af regulerende eksterne faktorer.

2. Metabolisk og energiatypi. Hidtil har det ikke været muligt at identificere kvalitative ændringer i tumorcellers stofskifte, som ville adskille dem fra normale. Alle påviste ændringer i tumorceller er kvantitative og vedrører ændringer i koncentrationen af ​​forbindelser, enzymaktivitet, størrelsen af ​​metabolittransport og andre mængder. Disse ændringer i metabolismen af ​​tumorceller er resultatet af en krænkelse af regulatoriske processer i dem, og størrelsen af ​​de metaboliske ændringer er direkte relateret til hastigheden af ​​tumorvækst.

Funktioner af kulhydratmetabolisme. Typisk for tumorceller er anaerob glykolyse - nedbrydning af glukose til laktat i nærvær af oxygen. Årsagen til aktiveringen af ​​anaerob glykolyse er manglen på coenzymer, især NAD, CoA-SH og thiaminpyrophosphat, som forhindrer den aerobe nedbrydning af glukose i tumorcellen. Det er meget karakteristisk, at nedbrydningen af ​​kulhydrater til pyruvat og dets omdannelse til laktat sker i nærvær af ilt (dette fænomen kaldes den negative Pasteur-effekt). Hvis der er mangel på glukose (det vigtigste energisubstrat for tumorceller), som det fremgår af hypoglykæmi, findes i en række forskellige tumorer, de er i stand til at oxidere andre substrater.

Hypoglykæmi er oftest en konsekvens af produktionen af ​​insulinlignende vækstfaktorer (IGF-1 og IGF-II) af tumoren selv. Insulingener koder for produktionen af ​​proinsulin (en inaktiv insulinprecursor), som har en struktur svarende til to insulinlignende vækstfaktorer, der produceres i leveren. Den højeste koncentration af IGF-1 blev fundet i leveren, nervesystemet, øjet, lungerne, hjertet, skeletmuskulaturen, testiklerne, thymus, lymfeknuderne, fedtvævet og bugspytkirtlen.

Derudover kan årsagerne til paraneoplastisk hypoglykæmi være: øget produktion af somatostatin og insulinasehæmmere, hæmning af glycogenolyse i leveren, blokering af glukoneogenese og øget forbrug af glukose af tumoren.

Tumorceller er karakteriseret ved et lavt indhold af mitokondrier, hvilket reducerer intensiteten af ​​vævsrespiration og ændrer måden for ATP-resyntese, nemlig: andelen af ​​ATP dannet under glykolyse stiger, og andelen af ​​ATP syntetiseret under vævsrespiration falder. Den samlede produktion af ATP i tumorcellen er reduceret i forhold til normalt.

Øget glykolyse i tumorceller bestemmer deres høje overlevelsesrate under hypoxiske forhold.

Med en stigning i tumorstørrelse forværres dens vaskularisering gradvist, hvilket også forbedrer anaerob glykolyse. I tumorceller aktiveres glukosemetabolismen via pentosephosphat-shunten gennem de aerobe (med deltagelse af glucose-6-phosphat dehydrogenase) og anaerobe (med deltagelse af transaldolase og transketolase) grene af denne proces, hvilket sikrer øget produktion af ribose -5-phosphat som hovedprodukt til syntese af nukleotider og nukleinsyrer.

I tumorceller øges aktiviteten af ​​hexokinase, phosphofructokinase og pyruvatkinase, glykolytiske enzymer flere gange (som følge heraf akkumuleres underoxiderede produkter), og aktiviteten af ​​gluconeogenese enzymer (glucose-6-phosphatase, fructose-1,6-diphosphatase) phosphoenolniruvatcarboxylase og pyruvatcarboxylase) er noget reduceret. Ikke desto mindre forløber gluconeogenese i tumorceller med en højere hastighed end i normale celler. Aminosyrer er substratet for denne proces. Det skal bemærkes, at enzymerne af gluconeogenese har en høj affinitet til substrater og mindre modtagelige for hormonregulering.

Typisk for malign vækst er en reduceret glykæmisk respons på insulin og en tilsvarende reduceret glukosetolerance. I betragtning af, at syntesen og frigivelsen af ​​insulin fra bugspytkirtelceller under tumorvækst ikke ændres, bør overtrædelsen søges på niveau med cellemembranreceptorer.

Funktioner af proteinmetabolisme. Proteinmetabolisme forstyrres ikke kun i tumorceller, men også i en organisme, der er påvirket af ondartet vækst. På niveauet af tumorceller intensiveres syntesen onkoproteiner("tumor" eller "tumor"-proteiner), som forårsager fremkomsten af ​​karakteristiske biologiske egenskaber i tumorceller: ukontrolleret deling, tab af Hayflick-grænsen, udødeliggørelse (udødelighed) osv.

Syntesen af ​​onkoproteiner programmeres af aktive cellulære onkogener og, i meget små mængder, af deres inaktive forstadier kaldet proto-onkogener. Aktive onkogener findes kun i tumorceller, mens proto-onkogener findes i alle normale celler. I tumorceller er der et fald i syntesen og indholdet af histoner - proteiner-undertrykkere af DNA-syntese.

Stigningen i hastigheden af ​​proteinsyntese i tumorceller påvirkes af den øgede permeabilitet af cytoplasmatiske membraner for nogle nøglesubstrater af denne proces. Tumorceller vises "En mund åben for egern." De fjerner de nødvendige, essentielle aminosyrer fra blodet uden nogen regulering af denne proces og påvirker derved tilstanden af ​​sunde celler. Resultatet af dette er ikke kun den hurtige vækst af tumorceller, men også den negative nitrogenbalance i kroppen, som som regel er ledsaget af et hurtigt fald i kropsvægt og udvikling af kakeksi. Derudover hæmmes processerne med deaminering og transaminering.

Ændringer blodets proteinsammensætning hos personer med en tumorproces kan opdeles i 2 grupper:

1. Ændring i det kvantitative forhold mellem naturlige proteiner i blodplasma.

2. Fremkomsten af ​​nye typer proteiner forbundet med begyndelsen eller forløbet af tumorvækst.

Syntesen og koncentrationen af ​​serumalbumin falder, og syntesen af ​​α 1 , α 2 og β-globuliner øges. Først og fremmest gælder dette α 1 - glycoprotein, α 1 -antitrypsin, ceruloplasmin og transferrin, i stigningen i indholdet af hvilke i blodserumet, intracellulære hydrolaser spiller en væsentlig rolle, frigivet under henfaldet af tumor og ikke- tumorceller.

Udviklingen af ​​ondartet vækst i nogle organer ledsages af udseendet af proteiner, hvis syntese kun fandt sted i den embryonale periode: alfa-føtoprotein, carcinoembryonalt antigen og choriongonadotropin. Alfa-føtoprotein syntetiseres af embryonale hepatocytter og findes i embryonets serum. I en voksens blodserum findes dette protein i hepatocellulær leverkræft, testikel- og ovarie-teratoblastom. Det er i stand til specifikt at binde steroidhormoner og et af de alkaliske fosfatase-isoenzymer.

Et øget indhold af choriongonadotropin er noteret under graviditeten, men hvis indholdet stiger uden graviditet, skal trofoblastiske tumorer ses efter.

Den mest undersøgte i carcinogenese og tumorudvikling var metabolisme af nukleotider og nukleinsyrer. Det er blevet fastslået, at en af ​​de første manifestationer af malign transformation er ekspressionen af ​​gener, der er ansvarlige for kodning af nøgleenzymer i anabolske og kataboliske processer. Samtidig øges aktiviteten af ​​enzymer, der er involveret i anabolske processer, betydeligt, derfor i tumorceller øges syntesen af ​​nukleinsyrer, deres overdrevne akkumulering bemærkes, hvilket er karakteristisk for ondartet vækst. Aktiviteten af ​​enzymer, der er involveret i kataboliske processer, falder i begyndelsen af ​​tumorvækst (og øges i kroppen, og kataboliske processer intensiveres) og øges derefter.

Funktioner af lipidmetabolisme. I en organisme, der er påvirket af ondartet vækst, fungerer lipider som en energikilde og substrater for dannelsen af ​​komplekse lipider, der er involveret i konstruktionen og metabolismen af ​​fosfolipider i cytoplasmatiske membraner. I det første tilfælde er der ingen afvigelser i stofskiftet: lipolyse sker på de sædvanlige måder og reguleres af hormoner, men efterhånden tørrer reserverne af neutralt fedt op. Da der som regel ikke er nogen stigning i blodet af ketonlegemer, kan det antages, at processen med deres henfald er aerob.

Strukturelle lipider, phospholipider, som danner cytoplasmatiske membraner i tumorceller, adskiller sig ikke fundamentalt i deres kvalitative sammensætning fra dem i normale celler. Kun en vis forenkling af deres polysaccharidkomponent er bemærket. Der er også kvantitative forskelle i repræsentationen af ​​visse typer fosfolipider inkluderet i membranerne af forskellige tumorceller.

Det samlede indhold af fosfolipider i tumorceller øges, deres metaboliske omsætning accelereres. Dette skyldes den hurtige syntese og deling af celler, for hvilken den nødvendige betingelse er den hurtige syntese af membranernes lipidkomponenter. Derfor den accelererede metabolisme af lipider i den mikrosomale fraktion, hvor deres molekyler dannes. På samme måde ændres kolesterolsyntesen.

Fænomenet er meget karakteristisk for tumorer. "substratfælder". Det består i øget indfangning og brug af substrater til energiproduktion (glukose), til konstruktion af cytoplasmaet (aminosyrer - deraf "nitrogenfælden") af cellemembraner (kolesterol), til beskyttelse mod frie radikaler og stabilisering af membraner ( antioxidant α-tocopherol). Denne egenskab øger overlevelsen af ​​tumorceller ved kontakt med normale celler under betingelser med invasiv vækst og metastase.

3. Fysisk-kemisk atypi viser sig ved en stigning i indholdet af vand og nogle elektrolytter i tumorcellerne. En stigning i vandindholdet letter diffusionen af ​​metaboliske substrater ind i cellen og dens produkter udad. Yderligere, i tumorer, hvad angår tørvægt eller proteinnitrogen, stiger indholdet af natrium- og calciumioner (i tumorcellen) i mindre grad - kalium, og koncentrationen af ​​magnesium falder betydeligt.

En stigning i indholdet af kalium i tumorcellen forhindrer til en vis grad udviklingen af ​​intracellulær acidose på grund af øget glykolyse og ophobning af mælkesyre. Koncentrationen af ​​hydrogenioner stiger i den perifere, voksende zone af tumoren på grund af intens glykolyse og falder i den nekrotiske zone, normalt placeret centralt, på grund af frigivelsen af ​​store mængder kalium og protein fra tumorcellers henfaldende strukturer.

Hos tumorens kropsbærer er der en tendens til at udvikle alkalose. Det antages, at mekanismen for dets udvikling er forbundet med en kompensatorisk omfordeling (som reaktion på laktatresorption fra tumoren til blodet) af alkaliske kationer fra vævene til blodet.

I en nekrotisk ændret tumor frigives fedtsyrer, som binder sig til calciumioner, danner salte (sæber) og derved bidrager til en forøgelse af calciumioner i tumorvævet. Et fald i kaliumioner er karakteristisk for tumorer, der er karakteriseret ved høj produktion af muciner (for eksempel ovarieadenokarcinom), som binder kaliumioner. Med et hurtigt tab af kropsvægt og udvikling af kakeksi på grund af ødelæggelsen af ​​et stort antal cellulære strukturer udskilles kalium i urinen.

Ændringer i calciumkoncentration er normalt sekundære og ledsager tumorer i de endokrine kirtler eller knoglemetastaser. Jernmangel er ofte noteret, hvilket spiller en vigtig rolle i forekomsten af ​​jernmangelanæmi.

Størrelsen af ​​den negative ladning af overfladen af ​​tumorceller øges på grund af akkumuleringen af ​​neuraminsyreanioner på den, hvilket bidrager til en stigning i deres gensidige frastødning og penetration gennem intercellulære revner i normale væv. Den elektriske ledningsevne øges også, og cellulære kolloiders viskositet falder.

I de senere år er det blevet fastslået, at tumorceller udsender mitogenetiske stråler- ultraviolette stråler med en bølgelængde på 190-325 nm. De genereres af alle celler, men mest intensivt - deler sig. Disse stråler er i stand til at stimulere delingen af ​​naboceller. De blev opdaget af A.G. Gurvich og blev kaldt Gurvichs mitogenetiske stråler. I blodet hos dyr, der lider af tumorer, findes stoffer, der hæmmer den mitogenetiske stråling af tumorceller. De blev kaldt slukkere af mitogenetiske stråler.

4. Morfologisk atypisme opdelt i væv og celle. Vævsatypisme i sig selv, uden cellulær atypisme, er det kun karakteristisk for godartede tumorer og består i en krænkelse af det normale forhold mellem vævsstrukturer, i ujævnheden af ​​fibrøse eller muskelbundter, i dannelsen af ​​uregelmæssige og ujævne kirtelpassager, i fravær af ekskretionskanaler i kirteltumorer.

Cellulær atypi. En tumorcelle i sig selv har ikke specifikke træk, men med hensyn til helheden af ​​strukturelle og funktionelle kvaliteter adskiller den sig fra en normal celle i kroppen, dvs. hun atypisk. Morfologisk atypi af tumoren kan udtrykkes i strid med organotypisk, histotypisk og cytotypisk differentiering.

For godartede tumorer er de to første tegn karakteristiske; ondartede tumorer er primært karakteriseret ved en krænkelse af cytotypisk differentiering, hvilket afspejler udseendet af tumorvækst på niveauet af cellen og dens organeller. På det lysoptiske niveau kommer de morfologiske tegn på celleatypi til udtryk i deres polymorfi eller monomorfi. Polymorfi vedrører kerner, nukleoler. Hyperkromatose af kernerne, "klumpet" kromatin, polyploidi, en krænkelse af det nuklear-cytoplasmatiske indeks (på grund af udvidelsen af ​​kernen), en overflod af mitoser med en overvægt af patologiske mitoser afsløres.

Sammen med atypi, manifesteret af dedifferentiering, anaplasi, kataplasi, er der tegn på differentiering af tumorceller med dannelsen af ​​specifikke strukturer i dem. Tumorcelledifferentiering altid ufuldstændige, atypiske og ikke-funktionelle, men differentieringsprodukter gør det muligt at fastslå tumorens vævstilknytning, og ofte - og hendes histogenese.

Differentiering udtrykkes ikke kun i udseendet af strukturer, der er karakteristiske for normale celler i et givet væv og organ. Det er ledsaget af ændringer i cellefunktion og viser sig i form af produktion af specifikke strukturelle proteiner (kollagen, myosin), hemmeligheder (slim), hormoner (biskjoldbruskkirtelhormon, glukagon), ændringer i enzymaktivitet (phosphorylase) osv.

Tumorcelle-ultrastruktur. Der blev ikke fundet nogen specifikke elektronmikroskopiske ændringer karakteristisk for tumorceller. Den sædvanligvis beskrevne desorganisering af cytoplasmaet, overvægten af ​​frie ribosomer i det, en stigning i kernen, invagination af kernekappen og ændringer i mitokondrier findes ikke i alle tumorer, og hvis de opdages, så ikke i alle celler af en given tumor. Alt dette vidner ifølge akademiker D.S. Sarkisov, at tumorcellen ikke tager et "trin tilbage", men et "trin til siden", som R. Vepeke kaldte "kataplasi".

kataplasi(præfikset "kata" betyder nedadgående bevægelse) - udseendet af dårligt differentierede eller udifferentierede celler, svarende til embryonale. Tumoren kan miste helt eller delvist vævsspecifikke træk.

Det ville være en grundlæggende fejltagelse at forsøge at beskrive den ultrastrukturelle organisation af en tumorcelle generelt, dvs. et gennemsnit, ensartet for alle tumorer i en celle. Ikke desto mindre skelnes 2 træk ved tumorceller: ultrastrukturel organspecificitet og ultrastrukturel polymorfi. Meget sjældent har tumorer en monomorf ultrastruktur. De er meget forskellige - i den samme tumor er der celler, der er på forskellige niveauer af differentiering og funktionel modning. Derfor kan 2 grupper af celler identificeres i tumorer:

5. Antigen atypisme tumor består i multidirektionelle ændringer i den antigene sammensætning af dens celler: antigenforenkling og udseende nye antigener. Antigen simplificering forstås som tumorcellers tab af antigener, der er til stede i initialt normale celler. Nye antigener vises i tumorceller, som var fraværende i normale celler. Der er to hypoteser, der forklarer fremkomsten af ​​nye antigener i tumorceller:

a) nye antigener (neoantigener) opstår som følge af somatisk mutation af cellegenomet;

b) nye antigener er resultatet af reaktivering af gex-sektioner af genomet, som blev hæmmet i løbet af udviklingen (differentiering).

Som det er kendt, er de fleste cellulære antigener lokaliseret i den cytoplasmatiske membran og har karakteren af ​​integrale proteiner. Normalt er disse glykoproteiner, der trænger igennem hele membranens tykkelse, og på overfladen ender i en kæde eller kæder af oligosaccharider. Det er disse oligosaccharider, der er involveret i at give sådanne vitale funktioner som adhæsion, kontaktinitiering og at skelne deres egne proteiner fra andre.

Under malign transformation kan antigene strukturer, der rager ud over overfladen af ​​tumorcellen, spaltes af under påvirkning af proteaser, og derefter kommer determinante grupper, der er lokaliseret dybere, til overfladen - kryptoantigener. Derudover afsløres udtømning af overfladekulhydratstrukturerne af transformerede celler. En sådan forenklet overfladestruktur er mindst i stand til at skelne andre lignende udtømte strukturer. Dette fører til tab af kontakthæmning (hæmning), hvis essens er det. at celler, der kommer i kontakt med celler af samme art, holder op med at dele sig.

I zonen med malign transformation på overfladen af ​​celler opstår ikke kun nye antigener; men på samme tid er der en proces med forsvinden af ​​nogle tidligere tilstedeværende overfladeantigener. De kan komme i blodet, og det vil have stor betydning for diagnosticering af tumorer. Af de typiske tumorantigener frigivet fra celleoverfladen og frigivet til blodet, antigener såsom:

- α1-fetoprotein. Dette er et glykoprotein (mm ca. 70 kD) dannet i embryoets lever. Dets syntese stopper efter fødslen, og dets indhold i blodet er på så lave niveauer, at det kun kan påvises ved radioimmunoassay. En stigning i dets indhold er typisk for leverkræft såvel som for teratomer af forskellig art og lokalisering;

carcinoembryonalt antigen. Det er også et glycoprotein (m.m. 180-200 kD); 3 forskellige typer af dette antigen er blevet identificeret. Under fysiologiske forhold er det til stede i cellerne i slimhinden i fordøjelseskanalen og frigives konstant fra deres overflade til tarmens lumen. Der er meget lidt af det i blodet (spor), og det påvises immunkemisk. Koncentrationen af ​​dette antigen i blodet stiger med kræft i endetarmen, tyktarmen, leveren, bronkierne, godartede tarmpolypper, colitis ulcerosa. Indholdet af dette antigen kan også øges under alle forhold, der er ledsaget af øget sekretion af slim: kronisk bronkitis, rygning.

Tabet af nogle antigener (organspecifikke) af tumorceller og forekomsten i dem af embryonale antigener (mod hvilke antistoffer ikke dannes, da de opfattes af immunsystemet som deres egne) bidrager til den "antigeniske maskering" af tumoren celler og deres "uigenkendelighed" af immunsystemet.

Derudover bærer tumorceller tumorassocierede transplantationsantigener, TATA, på deres overflade. Det er disse antigener, der forårsager en kaskade af reaktioner i immunsystemet, hvis resultat er hæmning af tumorvækst eller cytolyse af transformerede celler.

Den første fase af tumorvækst kaldes (1)

Stadier af carcinogenese (3)

Fysiske kræftfremkaldende stoffer omfatter (4)

Skaberen af ​​den virusgenetiske teori om forekomsten af ​​tumorer er (1)

Hos mennesker har viral oprindelse (2)

For første gang beviste i eksperimentet vira's rolle i ætiologien af ​​tumorer (1)

Endogene kræftfremkaldende stoffer er karakteriseret ved (3)

Endogene kemiske kræftfremkaldende stoffer omfatter (3)

Muligheden for dannelse af endogene kræftfremkaldende stoffer blev først bevist (1)

Nitrosaminer (2)

Nitrosaminer omfatter (2)

Aminoazoforbindelser (4)

a) have en lokal effekt

b) er organotrope+

c) forårsage kræft i blæren, leveren+

d) er en del af anilinfarvestoffer +

e) er en del af nogle madfarver+

a) diethylnitrosamin +

b) methylnitrosourea +

c) 3,4-benzpyren

d) methylcholanthren

e) anilinfarvestoffer

a) har organotropic+

b) kan syntetiseres i maven fra nitrater og aminer i nærværelse af saltsyre +

c) have en lokal effekt

d) er en del af anilinfarvestoffer

b) Yamagiva

c) Ishikawa

d) L.M.Shabad +

e) L.A. Zilber

a) polycykliske aromatiske carbonhydrider

b) tryptofan og tyrosin metabolitter +

c) kolesterolderivater +

d) nitrosaminer

e) simple kemiske forbindelser

f) frie radikaler og nitrogenoxid +

a) dannes i kroppen +

b) har en svag kræftfremkaldende effekt +

c) har en lang latent periode +

d) har en stærk kræftfremkaldende effekt

e) have en kort latensperiode

b) Yamagiva

c) Ishikawa

d) L.M.Shabad

e) L.A. Zilber

37. Find et match:

a) Bitners mælkevirus, kyllingeleukæmi, mus 1

b) Papova gruppe 2 virus

c) Epstein-Barr 2-virus

d) Rous sarkomvirus1

e) HTLV-1-virus 1

f) papillomavirus 2

g) hepatitis B-virus 2

a) Burkitts lymfom+

b) myeloid leukæmi

c) retinoblastom

d) T-celle leukæmi+

e) xeroderma pigmentosa

a) L.M.Shabad

b) L.A. Zilber +

c) Yamagiva

d) Ishikawa

a) alfa, betastråling+

b) gammastråling+

c) ultraviolette stråler+

d) Røntgenstråling+

e) infrarøde stråler

a) initiering+

b) progression+

c) forfremmelse+

d) regression

e) metastase

a) forfremmelse

b) cocarcinogenese

c) progression

d) initiering+

e) procarcinogenese

a) forfremmelse+

b) cocarcinogenese

c) progression

d) igangsættelse

e) procarcinogenese

44. Find et match:

1. Indledning

2. Forfremmelse

3. Progression

a) transformation af en normal celle til en tumorcelle1

b) formering af transformerede tumorceller2

c) stigning i tumorens maligne egenskaber3