Rækkefølgen af ​​skabelse og introduktion af lægemidler. Kilder til at få medicin

Introduktion

På trods af resultaterne af moderne anæstesi fortsætter søgningen efter mindre farlige lægemidler til anæstesi, udviklingen af ​​forskellige muligheder for multikomponent selektiv anæstesi, som betydeligt kan reducere deres toksicitet og negative bivirkninger.

Oprettelsen af ​​nye medicinske stoffer omfatter 6 faser:

Fremstilling af et medicinsk stof ved hjælp af computersimulering.

Laboratoriesyntese.

Bioscreening og prækliniske forsøg.

Kliniske forsøg.

Industriel produktion.

For nylig er computermodellering i stigende grad selvsikkert gået ind i praksis med teknologi til at skabe nye syntetiske stoffer. Foreløbig computerstyret screening sparer tid, materialer og kræfter i den analoge søgning efter stoffer. Lokalbedøvelsesmidlet dicain blev valgt som genstand for undersøgelsen, som har et højere niveau af toksicitet i en række af dets analoger, men som ikke kan erstattes i oftalmisk og otorhinolaryngologisk praksis. For at reducere og vedligeholde eller forstærke den lokalbedøvende effekt udvikles sammensatte formuleringer, der desuden indeholder antihistaminer indeholdende aminoblokkere, adrenalin.

Dikain tilhører klassen af ​​estere P-aminobenzoesyre (β-dimethylaminoethylether P-butylaminobenzoesyrehydrochlorid). C-N-afstanden i 2-aminoethanolgruppen bestemmer dicainmolekylets topunktskontakt med receptoren gennem dipol-dipol- og ion-interaktioner.

Vi baserede modifikationen af ​​dicain-molekylet til at skabe nye bedøvelsesmidler på princippet om at indføre kemiske grupper og fragmenter i den eksisterende anæstesifor, som øger stoffets interaktion med bioreceptoren, reducerer toksicitet og giver metabolitter med en positiv farmakologisk virkning.

Baseret på dette har vi foreslået følgende varianter af nye molekylære strukturer:

En "forædlende" carboxylgruppe blev indført i benzenringen, dimethylaminogruppen blev erstattet af en mere farmakoaktiv diethylaminogruppe.

Alifatisk n-butylradikal erstattes af et adrenalinfragment.

aromatisk base P-aminobenzoesyre erstattes af nikotinsyre.

Benzenringen er erstattet af en piperidinring, som er karakteristisk for det effektive anæstesimiddel promedol.

I dette arbejde blev computersimulering af alle disse strukturer udført ved hjælp af HyperChem-programmet. På efterfølgende stadier af computerdesign blev den biologiske aktivitet af nye anæstetika undersøgt ved hjælp af PASS-programmet.

1. Litteraturgennemgang

1.1 Medicin

På trods af det enorme arsenal af tilgængelige lægemidler er problemet med at finde nye meget effektive lægemidler fortsat relevant. Dette skyldes mangel på eller utilstrækkelig effektivitet af lægemidler til behandling af visse sygdomme; tilstedeværelsen af ​​bivirkninger af visse lægemidler; restriktioner for lægemidlers holdbarhed; enorm holdbarhed af lægemidler eller deres doseringsformer.

Skabelsen af ​​hvert nyt originalt lægemiddel er resultatet af udviklingen af ​​grundlæggende viden og resultater inden for medicinske, biologiske, kemiske og andre videnskaber, intensiv eksperimentel forskning og store materielle investeringer. Succeserne med moderne farmakoterapi var resultatet af dybe teoretiske undersøgelser af de primære mekanismer for homeostase, det molekylære grundlag for patologiske processer, opdagelsen og undersøgelsen af ​​fysiologisk aktive forbindelser (hormoner, mediatorer, prostaglandiner osv.). Præstationer i studiet af de primære mekanismer for infektiøse processer og mikroorganismers biokemi bidrog til modtagelsen af ​​nye kemoterapeutiske midler.

Et lægemiddel er en enkeltkomponent eller kompleks sammensætning med forebyggende og terapeutisk effekt. Medicinsk stof - en individuel kemisk forbindelse, der bruges som lægemiddel.

Doseringsform - lægemidlets fysiske tilstand, praktisk til brug.

Lægemiddel - et doseret lægemiddel i en doseringsform, der er passende til individuel brug og optimalt design med anmærkning om dets egenskaber og anvendelse.

I øjeblikket gennemgår hvert potentielt lægemiddel 3 undersøgelsesstadier: farmaceutisk, farmakokinetisk og farmakodynamisk.

På det farmaceutiske stadium etableres tilstedeværelsen af ​​en gavnlig virkning af et medicinsk stof, hvorefter det udsættes for en præklinisk undersøgelse af andre indikatorer. Først og fremmest bestemmes akut toksicitet, dvs. dødelig dosis for 50 % af forsøgsdyrene. Derefter afsløres subkronisk toksicitet under betingelser med langvarig (adskillige måneder) administration af lægemidlet i terapeutiske doser. Samtidig observeres mulige bivirkninger og patologiske ændringer i alle kropssystemer: teratogenicitet, virkninger på reproduktion og immunsystemet, embryotoksicitet, mutagenicitet, carcinogenicitet, allergenicitet og andre skadelige bivirkninger. Efter dette stadium kan lægemidlet godkendes til kliniske forsøg.

På anden fase - farmakokinetisk - studerer de lægemidlets skæbne i kroppen: måderne til dets administration og absorption, distribution i biovæsker, indtrængning gennem beskyttende barrierer, adgang til målorganet, måderne og hastigheden for biotransformation af ruten af udskillelse fra kroppen (med urin, afføring, sved og åndedræt).

På det tredje - farmakodynamiske - stadium studeres problemerne med genkendelse af et lægemiddelstof (eller dets metabolitter) af mål og deres efterfølgende interaktion. Mål kan være organer, væv, celler, cellemembraner, enzymer, nukleinsyrer, regulatoriske molekyler (hormoner, vitaminer, neurotransmittere osv.) samt bioreceptorer. Spørgsmålene om strukturel og stereospecifik komplementaritet af interagerende strukturer, funktionel og kemisk overensstemmelse mellem et medicinsk stof eller en metabolit til dets receptor tages i betragtning. Interaktionen mellem lægemidlet og receptoren eller acceptoren, der fører til aktivering (stimulering) eller deaktivering (hæmning) af biotarget og ledsages af responsen fra organismen som helhed, er hovedsagelig tilvejebragt af svage bindinger - brint, elektrostatisk, van der Waals, hydrofob.

1.2 Fremstilling og forskning af nye lægemidler. Hovedsøgningsretning

Skabelsen af ​​nye medicinske stoffer viste sig at være mulig på grundlag af resultater inden for organisk og farmaceutisk kemi, brugen af ​​fysisk-kemiske metoder, teknologiske, bioteknologiske og andre undersøgelser af syntetiske og naturlige forbindelser.

Det generelt accepterede grundlag for at skabe en teori om målrettet søgning efter bestemte grupper af lægemidler er etableringen af ​​forbindelser mellem farmakologisk virkning og fysiske egenskaber.

I øjeblikket udføres eftersøgningen af ​​nye lægemidler inden for følgende hovedområder.

1. Empirisk undersøgelse af en eller anden type farmakologisk aktivitet af forskellige stoffer opnået ved kemiske midler. Denne undersøgelse er baseret på "trial and error"-metoden, hvor farmakologer tager eksisterende stoffer og ved hjælp af et sæt farmakologiske metoder bestemmer deres tilhørsforhold til en eller anden farmakologisk gruppe. Derefter vælges de mest aktive stoffer blandt dem, og graden af ​​deres farmakologiske aktivitet og toksicitet bestemmes i sammenligning med eksisterende lægemidler, der bruges som standard.

2. Den anden retning er udvælgelsen af ​​forbindelser med én specifik type farmakologisk aktivitet. Denne retning kaldes rettet lægemiddelopdagelse.

Fordelen ved dette system er den hurtigere udvælgelse af farmakologisk aktive stoffer, og ulempen er manglen på påvisning af andre, som kan være meget værdifulde typer af farmakologisk aktivitet.

3. Den næste forskningslinje er ændring af strukturerne af eksisterende lægemidler. Denne måde at søge efter nye lægemidler på er nu meget almindelig. Syntetiske kemikere erstatter et radikal med et andet i en eksisterende forbindelse, indfører andre kemiske elementer i sammensætningen af ​​det oprindelige molekyle eller foretager andre modifikationer. Denne vej giver dig mulighed for at øge lægemidlets aktivitet, gøre dets virkning mere selektiv samt reducere uønskede aspekter af virkningen og dets toksicitet.

Målrettet syntese af medicinske stoffer betyder søgen efter stoffer med forudbestemte farmakologiske egenskaber. Syntesen af ​​nye strukturer med formodet aktivitet udføres oftest i klassen af ​​kemiske forbindelser, hvor der allerede er fundet stoffer, som har en bestemt virkningsretning på et givet organ eller væv.

Til grundskelettet af det ønskede stof kan de klasser af kemiske forbindelser også vælges, som omfatter naturlige stoffer involveret i implementeringen af ​​kropsfunktioner. Målrettet syntese af farmakologiske stoffer er vanskeligere at udføre i nye kemiske klasser af forbindelser på grund af manglen på den nødvendige indledende information om forholdet mellem farmakologisk aktivitet og strukturen af ​​stoffet. I dette tilfælde er der behov for data om fordelene ved stoffet eller elementet.

Yderligere tilsættes forskellige radikaler til det udvalgte grundskelet af stoffet, hvilket vil bidrage til opløsningen af ​​stoffet i lipider og vand. Det er tilrådeligt at gøre den syntetiserede struktur opløselig både i vand og i fedtstoffer for at blive absorberet i blodet, passere fra det gennem hæmatovævsbarriererne ind i væv og celler og derefter komme i kontakt med cellemembraner eller trænge gennem dem ind i celle og forbinder med molekyler i kernen og cytosol.

Den målrettede syntese af medicinske stoffer bliver vellykket, når det er muligt at finde en struktur, der med hensyn til størrelse, form, rumlig position, elektron-proton egenskaber og en række andre fysisk-kemiske parametre vil svare til den levende struktur, der skal reguleres.

Målrettet syntese af stoffer forfølger ikke kun et praktisk mål - at opnå nye medicinske stoffer med de nødvendige farmakologiske og biologiske egenskaber, men er også en af ​​metoderne til at forstå de generelle og særlige mønstre i livsprocesser. For at konstruere teoretiske generaliseringer er det nødvendigt at studere alle molekylets fysisk-kemiske egenskaber yderligere og belyse de afgørende ændringer i dets struktur, der forårsager overgangen fra en type aktivitet til en anden.

Sammenstilling af kombinationslægemidler er en af ​​de mest effektive måder at finde nye lægemidler på. Principperne, på grundlag af hvilke multikomponent-lægemidler rekonstitueres, kan være forskellige og ændre sig sammen med farmakologiens metodologi. De grundlæggende principper og regler for opstilling af samlede fonde er udviklet.

Oftest omfatter kombinerede lægemidler medicinske stoffer, der har en effekt på sygdommens ætiologi og hovedforbindelserne i sygdommens patogenese. Det kombinerede middel omfatter sædvanligvis medicinske stoffer i små eller mellemstore doser, hvis der er fænomener med gensidig forstærkning af virkningen mellem dem (potentiering eller summation).

Kombinerede midler, der er udarbejdet under hensyntagen til disse rationelle principper, er kendetegnet ved, at de forårsager en betydelig terapeutisk effekt i mangel eller minimum af negative fænomener. Deres sidste egenskab skyldes indførelsen af ​​små doser af individuelle ingredienser. En væsentlig fordel ved små doser er, at de ikke krænker kroppens naturlige beskyttende eller kompenserende mekanismer.

Kombinerede præparater er også kompileret efter princippet om at inkludere sådanne yderligere ingredienser i dem, der eliminerer den negative virkning af hovedstoffet.

Kombinerede præparater er fremstillet med inklusion af forskellige korrigerende midler, der eliminerer de uønskede egenskaber af de vigtigste medicinske stoffer (lugt, smag, irritation) eller regulerer frigivelseshastigheden af ​​lægemidlet fra doseringsformen eller hastigheden af ​​dets absorption i blod.

Rationel forberedelse af kombinerede lægemidler giver dig mulighed for målrettet at øge den farmakoterapeutiske virkning og eliminere eller reducere de mulige negative aspekter af lægemidlers virkning på kroppen.

Ved kombination af lægemidler skal de enkelte komponenter være kompatible med hinanden i fysisk-kemisk, farmakodynamisk og farmakokinetisk henseende.

GENEREL OPSKRIFT.»

1. Definition af faget farmakologi og dets opgaver.

2. Stadier af udvikling af farmakologi.

3. Metoder til at studere farmakologi i Rusland.

4. Måder at finde medicin på.

5. Udsigter for udvikling af farmakologi.

7. Begrebet lægemidler, medicinske stoffer og doseringsformer.

8. Klassificering af lægemidler efter virkningsstyrke,

med hensyn til sammenhæng og anvendelse.

9. Begrebet galeniske og nye galeniske præparater.

10. Begrebet statsfarmakologi.

Farmakologi er studiet af lægemidlers virkning på kroppen..

1. At finde ny medicin og bringe dem til praktisk medicin.

2. Forbedring af eksisterende lægemidler (at få lægemidler med mindre udtalte bivirkninger)

3.Søg efter lægemidler med en ny terapeutisk effekt.

4. Studiet af traditionel medicin.

Medicinen skal være: effektiv, harmløs og have en fordel i forhold til denne gruppes lægemidler.

STADIER I UDVIKLING AF FARMAKOLOGI.

Scene 1- empirisk (primitiv kommunal)

Tilfældighedsfund - Tilfældighedsfund.

2 trin- emperisk-mystisk (slaveejer)

Udseendet af de første doseringsformer

(duftende vand,)

Hippokrates, Paracelsus, Galen.

3 trin- religiøs - skolastisk eller feudal.

4 trin- Videnskabelig farmakologi, slutningen af ​​det 111. århundrede, begyndelsen af ​​det 1. århundrede.

Scene 1- præ-Petrine

I 1672 blev der åbnet et andet apotek, hvor der var en beskatning (der blev opkrævet et gebyr).

Under Peter 1 blev der åbnet 8 apoteker.

2 trin- før-revolutionær

3 trin- moderne

Videnskabelig farmakologi er ved at blive dannet. Slutningen af ​​det 1111. århundrede og denne fase er forbundet med åbningen af ​​medicinske fakulteter ved universiteterne.

STUDIEMETODER.

1. Beskrivende. Nestor Maksimovich

2. Eksperimentel: det første laboratorium blev åbnet i Tartu.

Grundlæggere: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3.Eksperimentelt-klinisk. De første klinikker dukker op.

Botkin, Pavlov, Kravkov.

4. Eksperimentel - klinisk På patologisk ændrede organer.

Akademiker Pavlov og Kravkov, de er også grundlæggerne

Russisk farmakologi.

akademiker Pavlov - studiet af fordøjelse, ANS, CCC.

Kravkov - (Pavlovs elev) - udgav den første lærebog om farmakologi,

som er genoptrykt 14 gange.

5. Eksperimentel - klinisk på patologisk ændrede organer

under hensyntagen til dosis.

Nikolaev og Likhachev - introducerede begrebet dosis.

I 1920 blev VNIHFI åbnet.

I 1930 blev VILR åbnet.

I 1954 blev Forskningsinstituttet for Farmakologi og Kemi af Terapi i AMS åbnet.

Siden 1954 begynder farmakologiens "gyldne tidsalder".

I 1978, på vores anlæg "Medpreparatov" - NIIA. (Biosyntese)

PRINCIPPER FOR AT SKABE NYE stoffer.

De resulterende stoffer ligner dem, der findes i de levende

krop (for eksempel adrenalin).

2. Oprettelse af nye lægemidler baseret på biologisk kendte

aktive stoffer.

3. Kejserlig måde. Tilfældige opdagelser, fund.

4. Indhentning af lægemidler fra produkter af svampe og mikroorganismer

(antibiotika).

5. Indhentning af lægemidler fra lægeplanter.

UDSIGTER FOR UDVIKLING AF FARMAKOLOGI.

1. Hæv niveauet og effektiviteten af ​​klinisk undersøgelse.

2. Hæve niveauet og kvaliteten af ​​lægebehandlingen.

3. Skabe og øge produktionen af ​​nye lægemidler til behandling af kræftpatienter, patienter med diabetes mellitus, CCC.

4. At forbedre kvaliteten af ​​uddannelsen af ​​mellem- og topledere.

Generel opskrift -

Dette er en gren af ​​farmakologien, der studerer reglerne for ordinering, klargøring og udlevering af lægemidler til patienter.

OPSKRIFT- dette er en skriftlig henvendelse fra en læge, med anmodning om forberedelse

og udlevere medicin til patienten.

I henhold til ordre nr. 110 fra det russiske sundhedsministerium af 2007 nr. 148-1 U / -88 er der tre former for receptpligtige formularer.

SKEMA 107/U- Du kan skrive ud: en giftig eller ikke mere end to simple eller potente.

For simple og potente recepter gælder recepten i to måneder, og for potente og alkoholholdige recepter, i 10 dage.

SKEMA 148/U- Det udsendes i to eksemplarer med obligatorisk udfyldning af karbonkopi, til vederlagsfri udlevering af medicin eller på begunstigede vilkår.

Forskellen mellem formular nr. 2 og formular nr. 3

SKEMA №1. 1. Klinikstempel eller kode.

2. Dato for udstedelse af recepten.

3. Navn patient, alder.

4. Navn læge.

5. Lægemidlet er ordineret.

6.Udskriv og underskrift.

Recepten er et juridisk dokument

SKEMA №2. 1. Stempel og kode.

2.Specificeret: Gratis.

3. Disse opskrifter har deres eget nummer.

4. Nummeret på pensionsbeviset er angivet.

5. Der ordineres kun ét lægemiddel.

SKEMA №3. Recepten er skrevet på specielle former for moirépapir, pink, bølger er synlige i lyset, dvs. Denne formular kan ikke forfalskes.

Dette er en speciel kontoformular, har en pink farve, vandmærker og en serie

Forskel fra formular nr. 3 fra andre former for de tilsvarende formularer.

1. Hver formular har sin egen serie og nummer (f.eks. HG - nr. 5030)

2. På receptblanketten anføres nummeret på sygehistorien eller ambulant patient

3. Formularer opbevares i pengeskabe, de lukkes og stemples, dvs. er forseglet. Receptblanketter noteres i en særlig journal, som nummereres, snøres og forsegles.

4. Ansvarlig for opbevaring udført efter ordre fra hospitalet eller klinikken.

5. Der udskrives kun ét stof til lægemidler, det ordineres kun af lægen selv og attesteres af overlæge eller leder. afdeling.

RECEPT REGLER:

Opskriften er kun skrevet med kuglepen, rettelser og gennemstregninger er ikke tilladt. Udgives kun på latin.

Faste medicinske stoffer er ordineret i gram (f.eks.: 15,0),

flydende stoffer er angivet i ml.,

· Ethylalkohol i sin rene form frigives fra apotekets lager angro dvs. efter vægt. og derfor skrives det til regnskab ud i recepter efter vægt, altså i gram

Almindelige forkortelser er tilladt. (se rækkefølge)

Signaturen er skrevet på russisk eller på det nationale sprog. Påføringsmetoden er angivet.

DET ER FORBUDT: i signaturen skriv sådanne udtryk som:

internt

eller anvendelse er kendt.

Hvert apotek har en log over forkerte recepter.

LÆGEMIDDELSTOFF er et stof, der bruges til at behandle

forebyggelse og diagnosticering af sygdomme.

MEDICIN- dette er et lægemiddel (l.f.), der har et eller flere medicinske stoffer i sin sammensætning og fremstilles i en bestemt doseringsform.

LÆGEMIDDELFORM - det er stoffets form, der gør det praktisk at bruge.

Emne: KLASSIFIKATION AF MEDICINER EFTER

HANDLEKRAFT.

1. Giftig og narkotisk. (liste A. pulvere)

Designet (Venena "A"), opbevaret i vægtstænger, etiket - sort,

lægemidlets navn er skrevet med hvide bogstaver. De opbevares i overensstemmelse med bekendtgørelse nr. 328 af 23.08.1999 i pengeskabe, låst og låst udstyret med lyd- eller lysalarm, lukket om natten. Nøglen er i den person, der er ansvarlig for registreringen af ​​narkotiske stoffer, i besiddelse.

På indersiden af ​​pengeskabsdøren er angivet en liste over A - giftige lægemidler, der angiver den højeste enkeltdosis og den højeste daglige dosis Inde i pengeskabet er der et separat sted, hvor især giftige stoffer (kviksølvklorid, arsen) opbevares.

2.Stærk

(Heroica "B")

Etiketten på vægtstængerne er hvid, stoffernes navne er skrevet med røde bogstaver, de opbevares i almindelige skabe.

3. Forberedelser til generel handling.

De er også placeret i almindelige skabe.

Etiketten er hvid, skrevet med sorte bogstaver.

KLASSIFIKATION EFTER KONSISTENS.

Er opdelt i:

1. Solid.

KLASSIFIKATION EFTER ANVENDELSESMETODE:

1.Til udendørs brug.

2.Til internt brug.

3.Til injektion.

Ifølge metoden til fremstilling af flydende doseringsformer isoleret i en særlig gruppe af lægemidler, som kaldes - galeniske

GALENISKE FORBEREDELSER- der er tale om alkoholekstrakter fra medicinske råvarer, der sammen med aktive stoffer også indeholder ballaststoffer. - (stoffer har ikke en terapeutisk virkning og er heller ikke skadelige for kroppen)

NOVOGALENOV stoffer:- disse præparater er maksimalt oprensede

fra ballaststoffer. I sin sammensætning indeholder hovedsagelig rene aktive ingredienser.

AKTIVE STOFFER- disse er kemisk rene stoffer med en bestemt retning af terapeutisk virkning.

BALLASTSTOFFER- reducere eller øge effekten af ​​terapeutisk virkning uden at skade helbredet

STATE PHARMACOPEIA er en samling af generelle statsstandarder, der bestemmer kvaliteten, effektiviteten og sikkerheden af ​​lægemidler. Den indeholder artikler om bestemmelse af det kvalitative og kvantitative indhold af stoffer i doseringsformer.

Skabelsen af ​​et lægemiddel er en lang proces, der omfatter flere hovedfaser - fra prognose til implementering i et apotek (fig. 2.1).

Good Education Practice (GEP) - god pædagogisk praksis

Ris. 2.1. Perioder med "liv" af stoffet

Grundlaget for at forudsige den biologiske aktivitet af et lægemiddel er etableringen af ​​en sammenhæng mellem den farmakologiske virkning (biologisk aktivitet) og strukturen under hensyntagen til lægemidlets og biologiske mediers fysisk-kemiske egenskaber (fig. 2.2).

Som det kan ses af figuren, skal en kemisk forbindelse til manifestation af biologisk aktivitet have et antal fysisk-kemiske parametre svarende til lignende egenskaber for biologiske medier. Kun i tilfælde af en optimal kombination af sådanne egenskaber kan en kemisk forbindelse betragtes som en "kandidat" til deltagelse i farmakologisk screening.

De anførte fysisk-kemiske parametre for det medicinske stof er en funktion af dets struktur. Den kvantitative vurdering af den biologiske aktivitet af organiske forbindelser tillader den tidligere nævnte Q S AR (KKSA) - metode.

Lad os overveje separate eksempler, der viser de vigtigste måder at skabe medicin på.

Ændring af strukturerne af kendte lægemidler. Et godt eksempel er fremstillingen af ​​syntetiske anæstetika - novocain (procain), dicain (tetracain), som er strukturelle analoger af det naturlige alkaloid kokain. Kokain er en dicyklisk forbindelse, der indeholder pyrrolidin- og piperidinringe. Alle tre stoffer tilhører den farmakologiske gruppe af lokalbedøvelsesmidler, der reversibelt blokerer ledningen af ​​en nerveimpuls.

I formlerne for kokain, novocain og dicain kan lignende grupper skelnes: en aromatisk ring (lipofil gruppe) forbundet gennem en ethergruppe til en ioniserbar gruppe - en tertiær amin (hydrofil gruppe):

Et andet eksempel på oprettelse af lægemidler ved at modificere kendte lægemidler er fremstilling af nye lægemidler fra gruppen af ​​penicilliner, cephalosporiner, sulfonamider (se det relevante stk. 2).

Kopiering af kendte fysiologisk aktive stoffer. Lad os som eksempel tage udviklingen af ​​en komplet kemisk syntese af antibiotikummet chloramphenicol. Først levomycetin (chloramphenicol)

Som det følger af ovenstående eksempler, er begge overvejede tilgange i det væsentlige tæt på hinanden. Det skal dog understreges, at i modsætning til lokalbedøvelse, når man kopierer naturligt levomycetin, fører små ændringer i dets struktur til et fald eller fuldstændigt tab af aktiviteten af ​​dette antibiotikum (se afsnit III).

Søg efter antimetabolitter (antagonister af naturlige metabolitter). In vitro-test af de antibakterielle egenskaber af det røde farvestof prontosil viste dets ineffektivitet. Imidlertid viste in vivo prontosil høj aktivitet mod hæmolytiske streptokokker. Det viste sig, at prontosil i kroppen blev til et aktivt lægemiddel - sulfanilamid. I løbet af hele historien om udviklingen af ​​sulfa-lægemidler er omkring 150 forskellige modifikationer af det dukket op på det farmaceutiske marked.

Sulfonamider er strukturelle geometriske analoger af n-aminobenzoesyre og forstyrrer syntesen af ​​folinsyre: enzymet, der er ansvarligt for syntesen af ​​sidstnævnte, bruger ikke selve aminobenzoesyren, men dens imitator, sulfanilamid. Folinsyre er essentiel for syntesen af ​​purinbaser og den efterfølgende syntese af nukleinsyrer. Forekomsten af ​​sulfanilsyrederivater i mediet fører til ophør af væksten af ​​bakterieceller.

g/COOH

CH2CH2COOH.

Fragment af glutaminsyre

Pterinsyre fragment

Folsyre

Undersøgelse af stofskifte. Nogle lægemidler har evnen til at blive metaboliseret i den menneskelige krop med dannelsen af ​​mere aktive stoffer. Prestarium (perindopril), en angiotensin-konverterende enzymhæmmer, der i vid udstrækning anvendes til behandling af hypertension, er et lægemiddelprecursor. I kroppen metaboliseres det til en mere aktiv metabolit, perindoprilat.

Nogle lægemidler, såsom det antidepressive middel imipramin, omdannes i kroppen til det mere aktive antidepressivum desipramin, som også bruges som lægemiddel.

Det narkotiske smertestillende kodein og det semisyntetiske stof heroin metaboliseres til morfin, et naturligt forekommende opiumalkaloid.

Brugen af ​​nye egenskaber ved allerede kendte lægemidler i terapi. Det blev fundet, at p-blokkere, adrenomimetiske stoffer, har en hypotensiv egenskab. Udbredt aspirin (acetylsalicylsyre) kan ikke kun have antiinflammatorisk, smertestillende, febernedsættende, men også antiaggregerende virkning og er ordineret til koronar hjertesygdom og tilstedeværelsen af ​​en række IHD-faktorer.

Udarbejdelse af kombinerede præparater. Den samtidige virkning af komponenterne i biseptol (bactrim) - trimethoprim og sulfamethoxazol er karakteriseret ved synergi, dvs. forbedret handling, når det kombineres. Dette tillader brugen af ​​medicinske stoffer i lavere doser og reducerer derved deres toksicitet. Kombinationen af ​​disse lægemidler giver høj bakteriedræbende aktivitet mod gram-positive og gram-negative mikroorganismer, herunder bakterier, der er resistente over for sulfanilamidpræparater.

Kopiering af kendte stoffer. Søgningen efter originale lægemidler er ikke altid rentabel, da det kræver store økonomiske omkostninger og gør dem utilgængelige for forbrugeren. Derfor bruger mange medicinalvirksomheder stoffer, hvis patentbeskyttelsesperiode er udløbet, til at skabe lægemidler. Disse lægemidler kaldes generiske lægemidler (se afsnit 2.6).

Ris. 3.1 Proces til udvikling og evaluering af et lægemiddel til det amerikanske marked.

Mellem tidspunkterne for at skabe et nyt lægemiddel og demonstrere dets kliniske effektivitet og tilstrækkelig sikkerhed, kan der skelnes mellem flere stadier (fig. 3.1). Indledende udviklingsfase består normalt i at bestemme det terapeutiske problem (sygdom eller tilstand) eller målmolekyle, såsom en receptor, enzym osv., og derefter finde den kemiske hovedforbindelse, dvs. stoffer med en karakteristisk virkning, der kræves til et nyt lægemiddel. I moderne lægemiddeludviklingsprogrammer bliver målmolekylet, som er et nøgleled i den patologiske proces, oftere bestemt, og søgningen efter syntetiske og naturlige forbindelser, der virker på dette molekyle, udføres. Der gøres yderligere forsøg på at udvikle mere egnede forbindelser. Fremstillingen af ​​sådanne forbindelser er en multipel proces, der involverer syntesen af ​​lignende kemiske derivater af basisforbindelsen. Ved udvikling af nye analoger bruges struktur-aktivitet relationsanalyse (SAR eller QSAR når kvantificeret) for at opnå den nødvendige effektivitet.

Beskrivelse til fig. 3.1 Processen med at udvikle og evaluere et lægemiddel til det amerikanske marked. Nogle krav til lægemidler, der bruges til at behandle livstruende tilstande, kan variere

Nogle lægemiddelanaloger er genstand for storstilede farmakologiske og toksikologiske undersøgelser for at karakterisere lægemidler, der kan godkendes til kliniske forsøg med patienter. Efter en række kliniske observationer sendes de opnåede data til tilsynsorganet til godkendelse til markedsføring af det nye lægemiddel. Derefter indsamles resultaterne af den kliniske brug af lægemidlet ved hjælp af forskellige metoder. Denne proces kaldes post-marketing overvågning (se Farmakoterapeutisk beslutningstagning), som er mindre strengt reguleret end de procedurer, der kræves forud for opnåelse af en markedsføringstilladelse.

Dyreforsøg danner grundlag for kliniske observationer

Oplysninger om de farmakologiske virkninger af et lægemiddel in vitro og in vivo bruges til at foretage en foreløbig vurdering af dets terapeutiske værdi. Disse data er nødvendige for at informere humane undersøgelser, da uden dem vil der ikke være grundlag for at vurdere forventede fordele og acceptable risici for negative virkninger. Prækliniske undersøgelser er in vitro- og dyreforsøg, der bruges til at bestemme virkningen af ​​et lægemiddel på niveauet af et molekyle, celle, specifikt væv eller organ, evaluere farmakologiske egenskaber og udforske potentielle terapeutiske effekter i dyremodeller af menneskelig sygdom. Dyreforsøg hjælper også med at studere stofskifte og distribution i kroppen og udvikle nøgleindikationer. Kliniske forsøg kan ikke fortsættes, medmindre lægemidlet er bevist sikkert. Følgende dyreforsøg er nødvendige for at vurdere den potentielle toksicitet af et nyt lægemiddel:

• in vitro toksikologiske undersøgelser til vurdering af genetisk og biokemisk toksicitet;

• vurdering af akut toksicitet med undersøgelse af fysiologiske systemer (kardiovaskulær, centralnerve, mave-tarmkanal), hud og slimhinder (akut irritation og ophidselse);

• vurdering af subakut og kronisk toksicitet;

• vurdering af carcinogenicitet;

• vurdering af reproduktionstoksicitet;

• vurdering af genetisk toksicitet.

Ved undersøgelse af akut toksicitet skal de virkninger, der opstår efter et par timer eller dage efter en enkelt injektion, evalueres. Ved undersøgelse af kronisk toksicitet overvejes virkninger efter gentagne doser over flere uger eller måneder.

Men pålideligheden af ​​dyredata til at forudsige kliniske resultater afhænger af modellens kliniske relevans. For eksempel er modellen for lungebetændelse forårsaget af Staphylococcus aureus meget prædiktiv. Infektion af kroppen er den samme hos mennesker og dyr. Den immunologiske reaktion mod bakterier og lungepatologi hos dyr og mennesker er meget ens. I modsætning hertil efterligner dyremodeller af andre sygdomme kun indirekte menneskelige sygdomme og er mindre forudsigelige. Typisk er evnen til at udvikle en dyremodel forbundet med en forståelse af en bestemt sygdoms patofysiologi. I dette eksempel er den umiddelbare årsag til lungebetændelse velkendt, mens den nøjagtige ætiologi af mange sygdomme ikke er blevet fastlagt.

Studiet af et lægemiddel i klinikken består af flere faser.

Kliniske forsøg begynder, når der er indsamlet nok data fra dyreforsøg til at retfærdiggøre klinisk evaluering af et nyt lægemiddel og opnå den nødvendige myndighedsgodkendelse. Stadierne af lægemiddeludvikling omtales som fase I, fase II og fase III. Fase IV er fasen af ​​post-marketing overvågning og andre post-marketing kliniske forsøg (se figur 3.1).

Fase I omfatter de første humane kliniske forsøg. Disse undersøgelser udføres under meget streng overvågning, de er normalt åbne eller enkeltblinde (tabel 3.2) og bestemmer den laveste acceptable dosis for toksicitet. Yderligere undersøgelser udføres med lavere doser. Typisk involverer disse undersøgelser unge, raske mænd. I fremtiden bliver de erstattet af en gruppe patienter. Også i denne fase opnås primære data om farmakokinetik.

Fase II begynder efter en række acceptable doser er blevet bestemt og betragtes som et proof of concept. Denne fase finder sted med deltagelse af patienter, hos hvem det nye lægemiddel skulle vise sin potentielle virkning. Hovedmålet er at fremlægge dokumentation for, at et nyt lægemiddel er effektivt, dvs. har effekter opnået i prækliniske undersøgelser. Nogle gange er endepunktet for fase II kliniske observationer selve terapien, i andre tilfælde anvendes substituerende undersøgelses endepunkter. Surrogatendepunktet forudsiger eller formodet forudsiger det sande slutpunkt. For eksempel kan undersøgelse af et lægemiddel mod hjertesvigt have et sandt endepunkt med øget træningstolerance eller overlevelse. Et substitutionsendepunkt for det samme lægemiddel kan være et fald i perifer vaskulær modstand og en forbedring i hjertevolumen. For et lægemiddel, der kan forhindre trombedannelse ved angioplastik, ville substitutionsendepunktet være inhibering af blodpladeaggregation, og det sande endepunkt ville være reduktion af restenose.

Et substituerende endepunkt er mest nyttigt, når det er tæt forbundet med det sande endepunkt. For eksempel er substitutionsendepunktet et fald i blodtrykket. Formålet med behandlingen af ​​hypertension er at reducere de uønskede kardiovaskulære reaktioner i kroppen og nyresvigt som følge af hypertension. Sænkning af blodtrykket er således et erstatningsendepunkt til at reducere virkningerne af hypertension.

Andre fase II-mål er at bestemme lægemidlets farmakokinetik og sammenhængen mellem effekt og plasmakoncentration af lægemidlet, hvis det er muligt. Påvirkningen af ​​lever- og nyresygdomme på udskillelsen af ​​lægemidlet fra kroppen, farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktioner mellem det nye lægemiddel og andre lægemidler, som de kan administreres sammen med, undersøges også.

Fase II-studier kan være enkeltblinde eller dobbeltblindede, parallelle eller crossover, ved hjælp af randomiserede prøver af patienter. I etnisk heterogene befolkningsgrupper, såsom i USA, studerer farmakokinetiske undersøgelser nogle gange egenskaberne ved stofskifte i forskellige etniske grupper. Etnisk homogenitet er et groft gennemsnit af genetisk klassificering. Måske i fremtiden vil en mere præcis tilgang til vurdering af metaboliske veje og kliniske resultater være at klassificere patienter efter deres genetiske disposition for stofskifte. Så vil det være muligt at forudsige, for hvilken genotype lægemidlet vil være mere nyttigt, og for hvilket det vil være giftigt. Denne gren af ​​farmakologi kaldes farmakogenetik.

Fase III fastslår effektiviteten og sikkerheden af ​​et nyt lægemiddel. Om muligt udføres kontrollerede, randomiserede, dobbeltblindede studier, som altid er parallelle. Det planlagte mønster og størrelsen af ​​alle kliniske opfølgninger, især fase III, er baseret på statistiske manipulationer, såsom randomisering af procedurer, for at nå frem til en stærk konklusion efter afslutningen af ​​studiet. Desuden bør fase III befolkningsundersøgelser gennemsnittet af målpopulationen for et givet lægemiddel. Undersøgelsen bør omfatte patienter med forskellige manifestationer af den undersøgte sygdom. Fordelingen efter etnicitet og køn bør afspejle befolkningens. Størst vægt lægges der på undersøgelse af børn, undtagen når det er uhensigtsmæssigt, for eksempel ved undersøgelse af lægemidler til behandling af sygdomme hos ældre, såsom Alzheimers sygdom.

Lægemiddeludvikling er en lang proces

• Tiden fra indgivelse af en ansøgning om registrering til dens modtagelse er fra 6 måneder til flere år, oftere 1-2 år

• Processen med at udvikle et lægemiddel før registrering tager normalt 6-10 år

Tabel 3.2 Klinisk forskningsterminologi

Udviklingen af ​​nye lægemidler udføres af en fælles indsats fra mange grene af videnskaben, hvor hovedrollen spilles af specialister inden for kemi, farmakologi og farmaci. Oprettelsen af ​​et nyt lægemiddel er en række på hinanden følgende stadier, som hver skal opfylde visse bestemmelser og standarder, der er godkendt af statsinstitutioner - Farmakopéudvalget, Det Farmakologiske Udvalg, Kontoret for Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation til indførelse af nye lægemidler.
Processen med at skabe nye lægemidler udføres i overensstemmelse med internationale standarder - GLP (Good Laboratory Practice - Quality Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice - Quality).

fremstillingspraksis) og GCP (Good Clinical Practice - Good Clinical Practice).
Et tegn på overholdelse af et nyt lægemiddel, der udvikles med disse standarder, er den officielle godkendelse af processen for deres videre forskning - IND (Investigation New Drug).
At få et nyt aktivt stof (aktivt stof eller kompleks af stoffer) går i tre hovedretninger.
Kemisk syntese af medicinske stoffer

• Empirisk måde: screening, tilfældighedsfund;
• Direkte syntese: reproduktion af strukturen af ​​endogene stoffer, kemisk modifikation af kendte molekyler;
• Målrettet syntese (rationelt design af en kemisk forbindelse), baseret på forståelse af forholdet "kemisk struktur - farmakologisk virkning".

1. fasen af ​​kliniske forsøg udføres med deltagelse af et lille antal frivillige (fra 4 til 24 personer). Hver undersøgelse udføres i ét center og varer fra flere dage til flere uger.

• farmakodynamik og farmakokinetik af enkeltdosis og multiple doser ved forskellige indgivelsesveje;
• biotilgængelighed;
• metabolisme af det aktive stof;
• indflydelsen af ​​alder, køn, mad, lever og nyrefunktion på det aktive stofs farmakokinetik og farmakodynamik;
• interaktion af det aktive stof med andre lægemidler.

1. fasen af ​​kliniske forsøg er designet til at evaluere effektiviteten af ​​det aktive stof (lægemidlet) hos patienter med en profilsygdom, samt at identificere negative bivirkninger forbundet med brugen af ​​lægemidlet. Fase II studier udføres under meget streng kontrol og observation af patienter i en gruppe på 100-200 personer.
2. den kliniske forsøgsfase er et multicenter forlængelsesstudie. De udføres efter at have modtaget foreløbige resultater, der indikerer effektiviteten af ​​lægemidlet, og deres hovedopgave er at indhente yderligere information om effektiviteten og sikkerheden af ​​forskellige doseringsformer af lægemidlet, hvilket er nødvendigt for at vurdere den overordnede balance mellem fordele og risici. fra brugen af ​​det, samt for at indhente yderligere information til medicinsk mærkning. Sammenligning med andre lægemidler i denne gruppe udføres. Disse undersøgelser dækker normalt fra flere hundrede til flere tusinde mennesker (gennemsnit 1000-3000). For nylig er begrebet "megastudier" dukket op, hvor mere end 10.000 patienter kan deltage. Under fase III bestemmes optimale doser og administrationsregimer, arten af ​​de hyppigste bivirkninger, klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner, effekten af ​​alder, komorbide tilstande osv. undersøges. Forskningsforholdene er så tæt som muligt på de reelle forhold for stofbruget. Sådanne undersøgelser udføres i første omgang med en åben metode (åben) (lægen og patienten ved, hvilket lægemiddel der bliver brugt - nyt, kontrol eller placebo). Yderligere undersøgelser udføres med en enkelt-blind (enkelt-blind) metode (patienten ved ikke, hvilket lægemiddel der anvendes - en ny, kontrol eller placebo), dobbelt-blind (dobbelt-blind) metode, hvor hverken læge heller ikke

patienten ved ikke, hvilket lægemiddel der bruges - en ny kontrol- eller placebo- og triple-blind (triple-blind) metode, når hverken lægen, patienten eller arrangørerne og statistikerne kender den foreskrevne behandling for en bestemt patient. Denne fase anbefales at blive udført i specialiserede kliniske centre.
De data, der er opnået i fase III kliniske forsøg, er grundlaget for at skabe instruktioner for brugen af ​​lægemidlet og en vigtig faktor for de officielle myndigheders beslutning om dets registrering og muligheden for medicinsk brug.
Bioækvivalensundersøgelser af lægemidler
Bioækvivalensvurdering af lægemidler er den primære type kvalitetskontrol af reproducerede (generiske) lægemidler - lægemidler, der indeholder samme lægemiddelstof i samme dosis og doseringsform som det originale lægemiddel.
To lægemidler (i samme doseringsform) er bioækvivalente, hvis de giver den samme biotilgængelighed af lægemiddelstoffet og samme hastighed for at nå den maksimale koncentration af stoffet i blodet.
Bioækvivalensundersøgelser gør det muligt at drage rimelige konklusioner om kvaliteten af ​​sammenlignede lægemidler baseret på en relativt mindre mængde primær information og på kortere tid end i kliniske forsøg. I Den Russiske Føderation er bioækvivalensundersøgelser reguleret af retningslinjerne for udførelse af kvalitative kliniske undersøgelser af lægemidlers bioækvivalens.
Registrering af et lægemiddel
De data, der er opnået i løbet af undersøgelserne, formaliseres i form af relevante dokumenter, der sendes til statslige organisationer, der registrerer dette lægemiddel og giver tilladelse til dets medicinske brug. I Den Russiske Føderation udføres lægemiddelregistrering af Den Russiske Føderations sundhedsministerium.
Post-marketing tests
Registrering af et lægemiddel betyder ikke, at undersøgelser af dets farmakologiske egenskaber er afbrudt. Der er en fase IV af kliniske forsøg, som kaldes "post-marketing studier", dvs. Fase IV af kliniske forsøg udføres efter påbegyndelse af salget af lægemidlet for at opnå mere detaljeret information om lægemidlets sikkerhed og effekt i forskellige doseringsformer og doser, med langvarig brug i forskellige grupper af patienter, som muliggør en mere fuldstændig vurdering af strategien for brug af lægemidlet og identifikation af langsigtede resultater af behandlingen. Studierne involverer et stort antal patienter, hvilket gør det muligt at identificere hidtil ukendte og sjældent forekommende bivirkninger. Fase IV-studier er også rettet mod at evaluere lægemidlets komparative effektivitet og sikkerhed. De indhentede data er lavet i form af en rapport, som sendes til den organisation, der har givet tilladelse til frigivelse og brug af stoffet.
I tilfælde af, at der efter registreringen af ​​lægemidlet udføres kliniske forsøg, hvis formål er at undersøge nye, uregistrerede egenskaber, indikationer, anvendelsesmetoder eller kombinationer af lægemidler, betragtes sådanne kliniske forsøg som forsøg med en nyt lægemiddel, dvs. betragtes som tidlig fase undersøgelser.