Evaluering af den kliniske betydning af farmakokinetiske parametre og anden information om lægemidlets farmakokinetik. Evaluering af den kliniske betydning af farmakokinetiske parametre og anden information om lægemidlets farmakokinetik Lægemidler

bisoprolol

Cardiomagnyl

Meldonium

Valsartan

For hvert af lægemidlerne, begrunde valget af doseringsform, indgivelsesvej, doseringsregime. Angiv, om fødeindtagelse skal tages i betragtning under farmakoterapi med disse lægemidler. Begrund de nødvendige justeringer i patientens doseringsregime eller diæt med den farmakoterapi, du har ordineret.

Doseringsregimer:

bisoprolol- 10 mg / dag, tabletter skal tages oralt uden at tygge, med en lille mængde væske. Det anbefales at tage bisoprolol om morgenen på tom mave eller under morgenmaden.

Varsart n-80 mg 1 gang dagligt. Tabletter bør tages oralt, uanset måltidet.

Cardiomagnyl- 75 mg 1 gang dagligt. Tabletterne synkes hele med rigeligt vand.

Meldonium- i/in (5-10 ml injektionsvæske, opløsning med en koncentration på 0,5 g/5 ml), brugshyppigheden er 1-2 gange/dag.

11. Bestem varigheden af ​​farmakoterapien for hvert af de lægemidler, du har ordineret. Begrund dit valg (herunder vurdering af evidensniveauet baseret på nationale og internationale anbefalinger og retningslinjer).

Varighed af farmakoterapi

bisoprolol- Behandlingsforløbet er langt.

Valsartan- Behandlingsforløbet er langt.

Cardiomagnyl– Det bruges i lang tid, mellem behandlingsforløb (2 måneder), en pause (1 måned), derefter igen gennemgå et behandlingsforløb. Behandlingens varighed bestemmes af lægen individuelt, afhængigt af klinikken, indikationer og sværhedsgraden af ​​sygdommen.

Meldonium- Behandlingsforløbet - 1-1,5 måneder.

12 . Udvikle et program til evaluering af effektiviteten af ​​ordineret medicin hos en patient (tabel 3). Hvis det er nødvendigt at evaluere effektiviteten, retfærdiggør behovet for terapeutisk lægemiddelovervågning, angiv det terapeutiske område af lægemiddelkoncentrationer. Det skal huskes, at det samme lægemiddel kan ordineres til patienten til flere indikationer. Nedenfor, efter at have udfyldt tabel 3, skal du angive de mulige årsager til ineffektiviteten af ​​den foreskrevne farmakoterapi, foreslå måder at overvinde det på.

Farmakokinetik - en gren af ​​klinisk farmakologi, der studerer administrationsveje, biotransformation, binding til blodproteiner, distribution og udskillelse af lægemidler (JIC).

En af de vigtigste indikatorer, der bestemmer den farmakologiske effekt, er koncentrationen af ​​lægemidler i receptorområdet, men det er umuligt at etablere det under betingelserne for en hel organisme. Det er eksperimentelt bevist, at der i de fleste tilfælde er en sammenhæng mellem koncentrationen af ​​lægemidlet i blodet og dets indhold i andre biologiske væsker og væv (fig. 1-1).

Derfor, for at bestemme de farmakokinetiske parametre for et lægemiddel, studeres dets indhold i blodet. For at opnå en passende forståelse af lægemidlets indtræden i blodet og dets udskillelse fra kroppen, bestemmes indholdet af lægemidler i blodplasmaet i lang tid ved hjælp af væske- eller gas-væskekromatografi, radioimmunoassay og enzymimmunoassay, spektrofotometrisk metode . Baseret på de opnåede data opbygges en graf (farmakokinetisk kurve), der markerer tidspunktet for undersøgelsen på abscisseaksen og koncentrationen af ​​lægemidler i blodplasmaet på ordinataksen.

På grund af kompleksiteten i at beskrive detaljerne i processen med distribution af lægemidler i alle organer og væv, er kroppen konventionelt repræsenteret som en eller flere dele (kamre) isoleret af en permeabel membran, hvor lægemidler er fordelt. Denne type modellering kaldes kammer. Blod og godt perfunderede organer (hjerte, lunger, lever, nyrer, endokrine kirtler) tages normalt som det centrale kammer, mens mindre intenst perfunderede organer og væv (muskler, hud, fedtvæv) tages til det perifere kammer. I disse kamre fordeles LC ved forskellige hastigheder: hurtigere - i det centrale, langsommere - i det perifere. Den enkleste er enkeltkammermodellen, når det antages, at efter administration af lægemidlet falder dets koncentration ifølge en monoeksponentiel lov. I overensstemmelse med lovene for lineær kinetik er ændringshastigheden i mængden af ​​lægemidlet i kammeret proportional med dets mængde i dette kammer.

Det tilsyneladende distributionsvolumen (V d) er det hypotetiske volumen af ​​kropsvæske, der kræves for at fordele hele mængden af ​​lægemidler jævnt (indgivet dosis) i en koncentration, der svarer til den i blodplasma. Denne indikator måles i l / kg. Ved intravenøs administration er distributionsvolumenet lig med forholdet mellem dosis af lægemidlet og dets initiale koncentration i blodet.

Høje værdier af distributionsvolumenet indikerer, at JIC aktivt trænger ind i biologiske væsker og væv. På samme tid, hvis JIC er aktivt bundet, for eksempel af fedtvæv, kan dets koncentration i blodet næsten øjeblikkeligt blive meget lav, og distributionsvolumenet vil nå flere hundrede liter, hvilket overstiger det faktiske volumen af ​​kropsvæsker. Derfor kaldes denne indikator for det tilsyneladende distributionsvolumen.

Distributionsvolumen afhænger af forskellige faktorer.

· Lægemidlers fysiske og kemiske egenskaber (molekylvægt, ioniseringsgrad og polaritet, opløselighed i vand og fedtstoffer) påvirker dets passage gennem membraner.

Fysiologiske faktorer (alder, køn, samlet kropsfedt). For eksempel hos ældre og nyfødte er V d reduceret.

Patologiske tilstande, især sygdomme i lever, nyrer, kardiovaskulære system (CVS).

Den maksimale koncentration (C max) og tidspunktet for indtræden af ​​den maksimale koncentration (T max). Når et lægemiddel kommer ind i det systemiske kredsløb (i tilfælde af ekstravaskulær administration), stiger dets koncentration gradvist, når værdien (C max) på tidspunktet T max og begynder derefter at falde.

Hvis absorptionsprocessen er lineær (hastigheden af ​​processen er direkte proportional med mængden af ​​lægemidler i systemet), er hastigheden af ​​denne proces karakteriseret ved absorptionskonstanten (kabs), målt i timer og beregnet gennem halv- liv (T 1/2) - den tid, hvor 1/2 af den administrerede dosis af lægemidlet.

Biotilgængelighed (F) - en del af lægemiddeldosis (i%), der nåede det systemiske kredsløb efter ekstravaskulær administration (i dette tilfælde når ikke hele lægemidlet det systemiske kredsløb).

Absolut biotilgængelighed bestemmes af forholdet mellem værdierne af området under den kinetiske kurve (areal under kurven, AUC) for ekstravaskulær og intravenøs administration af lægemidlet.

Bioækvivalens (relativ biotilgængelighed) er forholdet mellem mængden af ​​et lægemiddel, der kommer ind i det systemiske kredsløb, når det bruges i forskellige doseringsformer eller lægemidler fremstillet af forskellige virksomheder. Hvis de sammenlignede lægemidler ligner hinanden (aktivt stof, dosis, doseringsform), men er fremstillet af forskellige producenter, kaldes de generika, og i dette tilfælde er det nødvendigt at studere deres bioækvivalens. To lægemidler er bioækvivalente, hvis de giver den samme lægemiddelbiotilgængelighed.

Elimineringshastighedskonstanten (k e) er procentdelen af ​​et fald i koncentrationen af ​​et stof i blodet pr. tidsenhed (afspejler andelen af ​​lægemidlet, der udskilles fra kroppen pr. tidsenhed). Elimination består af processerne med biotransformation og udskillelse. Elimineringshastighedskonstanten karakteriserer eliminering inden for rammerne af en enkeltkammermodel med en lineær eliminationsproces.

Halveringstid (T 1/2) - den tid, der kræves for at reducere koncentrationen af ​​lægemidlet i blodet med 50% som følge af eliminering. Inden for rammerne af den lineære model beregnes T 1/2 med formlen:

G 1/2 \u003d 0,693 / *.

I næsten en T 1/2 udskilles 50% af JIC fra kroppen, i to perioder - 75%, i 3 perioder - cirka 90% osv.

Forholdet mellem T 1/2 og e1 er vigtigt for valget af doseringsregimen og især for at bestemme intervallet mellem doser.

Clearance (CI) - volumen af ​​plasma eller blod, fuldstændig frigjort fra J1C pr. tidsenhed. Denne indikator karakteriserer kvantitativt udskillelsen af ​​lægemidlet og udtrykkes i ml / min eller l / h. Inden for den lineære model beregnes frigangen ved formlen:

Cl \u003d V d -k el \u003d D / AUC,

hvor C / - clearance, V d - distributionsvolumen, K e1 - eliminationshastighedskonstant, D - dosis, AUC - areal under den kinetiske kurve.

Den totale clearance er summen af ​​renal og hepatisk clearance (da disse organer tjener som hovedveje til eliminering af lægemidler). (Andre eliminationsveje eller ekstrahepatisk metabolisme tages normalt ikke i betragtning ved beregning af total clearance.)

Hepatisk clearance karakteriserer biotransformationen af ​​lægemidler i leveren (metabolisk clearance) og udskillelse med galde (biliær clearance).

Renal clearance afspejler udskillelsen af ​​lægemidlet i urinen. For eksempel er renal clearance af cimetidin cirka 600 ml/min, metabolisk clearance er 200 ml/min, galdeclearance er 10 ml/min, så den totale clearance er 810 ml/min.

De vigtigste fysiologiske faktorer, der bestemmer clearance, er den funktionelle tilstand af kroppens vigtigste fysiologiske systemer, volumen af ​​indkommende blod og blodgennemstrømningshastigheden i organet. Leverclearance afhænger af hastigheden af ​​hepatisk blodgennemstrømning eller den funktionelle kapacitet af metaboliserende enzymer. For eksempel afhænger clearance af lidocain, som i vid udstrækning metaboliseres af leverenzymer, primært af hastigheden af ​​dets levering til leveren (dvs. af volumen af ​​indkommende blod og blodgennemstrømningshastighed), derfor for eksempel i kongestivt hjerte fejl, reduceres det. Clearancen af ​​phenothiaziner afhænger hovedsageligt af aktiviteten af ​​metaboliserende enzymer, derfor, når hepatocytter er beskadiget, falder clearance af lægemidler fra denne gruppe kraftigt, som et resultat af, at deres koncentration i blodet stiger betydeligt.

Ligevægtskoncentration (eller stationær) koncentration (Css) - den koncentration, der opnås i den tilstand, hvor mængden af ​​absorberet lægemiddel i hvert interval mellem indtagelse af successive doser er lig med den eliminerede mængde [dvs. det vil sige i en stationær (steady state) eller ligevægtstilstand]. Det vil sige, at hvis lægemidlet administreres i en konstant dosis med faste intervaller, hvis varighed er mindre end eliminationstiden, stiger dets koncentration i blodet og svinger derefter inden for gennemsnitsværdien mellem maksimum- og minimumværdierne.

Når C ss er nået, manifesteres den kliniske effekt af lægemidler fuldt ud. Jo mindre T 1/2 LS, jo hurtigere nås C, og jo mere udtalte vil dets udsving være. For eksempel er T 1/2 af novocainamid 2-3 timer, og når det administreres hver 6. time, er dets Css karakteriseret ved en bred vifte af værdier. For at forebygge og reducere udsving i C ss i blodet bliver doseringsformer med en forsinket frigivelse af det aktive stof derfor mere almindelige.

I praksis kan C s af et stof beregnes ud fra dets koncentration i blodet efter en enkelt injektion:

c _ 1, 44 F D- T og 2 V d -t

hvor F er biotilgængelighed, D er dosis, T 1/2 er halveringstiden, V d er distributionsvolumen, t er tidsintervallet mellem doser.

I klinisk praksis bruges farmakokinetiske parametre især til at beregne ordinerede doser af lægemidler.

For at beregne den belastningsdosis, der kræves for at opnå den ønskede effektive koncentration af JIC i blodet, skal du bruge fordelingsvolumenet:

C, hvor D Haep - ladningsdosis, V D - fordelingsvolumen, C - koncentration af JIC i blodplasma.

For at beregne vedligeholdelsesdosis, dvs. den dosis, der kræves for at opretholde den ønskede koncentration af J1C i blodet, anvendes clearanceværdien:

Under ss, hvor D nikke - vedligeholdelsesdosis, C - total clearance, C m - ligevægtskoncentration.

Den kliniske betydning af de vigtigste farmakokinetiske parametre er angivet i tabel. 1-1.

De vigtigste farmakokinetiske processer omfatter absorption, metabolisme (biotransformation), distribution og udskillelse af JIC.

Absorption af lægemidler

Absorption (absorption) - processen med modtagelse af lægemidler fra injektionsstedet ind i kredsløbet og / eller lymfesystemet. Absorption afhænger af administrationsvejen, lægemidlets opløselighed i vævene på injektionsstedet og blodgennemstrømningen i disse væv, doseringsformen og lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber.

Udviklingshastigheden, sværhedsgraden og varigheden af ​​virkningen og i nogle tilfælde arten af ​​lægemidlets virkning afhænger af indgivelsesvejen for lægemidlet. Der er enterale [gennem mave-tarmkanalen (GIT)] og parenterale (omgå GIT) administrationsveje, hvis absorption er forskellig (ved intravenøs og intraarteriel administration kommer lægemidlet straks og fuldstændigt ind i det generelle kredsløb).

Oral absorption

Den mest almindelige og mest tilgængelige vej til lægemiddeladministration er gennem munden (oral).

Sugemekanismer

Ved enteral administration realiseres absorption gennem passiv diffusion, aktiv transport, filtrering gennem porerne og pinocytose (fig. 1-2). Under absorptionen af ​​lægemidler dominerer en af ​​de anførte mekanismer sædvanligvis, afhængigt af indgivelsesvejen og lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber. Så i mundhulen, maven,

I tyktarmen og endetarmen samt fra overfladen af ​​huden sker absorption hovedsageligt ved passiv diffusion og i mindre grad ved filtrering.

Passiv diffusion er den mest almindelige mekanisme for lægemiddelabsorption. Det kræver ikke energiforbrug, mængden af ​​absorberet stof er direkte proportional med koncentrationsgradienten og fordelingskoefficienten i lipid-vand-mediet. Fedtopløselige lægemidler absorberes hurtigere end vandopløselige lægemidler; der er ingen konkurrence om absorption mellem to JIC'er med lignende kemisk sammensætning. Når det absorberes, trænger lægemidlet først ind i væsken på overfladen af ​​cellemembranen, opløses derefter i dets lipidlag og trænger til sidst ind i den vandige fase på indersiden af ​​membranen. Absorptionen af ​​lægemidler afhænger af dets fysisk-kemiske egenskaber, især graden af ​​ionisering i lumen af ​​mave-tarmkanalen. Diffusion udsættes for elektrolytter, der er i en udissocieret tilstand. Opløseligheden og graden af ​​ionisering af lægemidler bestemmes af pH-værdien af ​​indholdet i maven og tarmene. Med et fald i pH absorberes svage syrer bedre (i et surt miljø er de i en mindre ioniseret tilstand), og en stigning i pH letter absorptionen af ​​svage baser og forsinker absorptionen af ​​svage syrer. Teoretisk optages syrer bedre i maven (ved en lav pH i maveindholdet er de i en mindre ioniseret tilstand) end i tarmen, men deres korte opholdstid i maven og det begrænsede absorberende overfladeareal sammenlignet med tarmen praktisk talt eliminere pH-værdien. Det skal understreges, at lægemidler absorberes godt ved passiv diffusion ikke kun i den lille, men også i den store og endetarm, hvilket tjener som grundlag for udviklingen af ​​mange JIC'er med forsinket frigivelse af det aktive stof, såvel som administrationen af lægemidler ad rektal vej.

Aktiv transport involverer energiforbruget til at flytte et lægemiddel hen over cellemembranen, ofte mod en koncentrationsgradient. Denne mekanisme er meget specifik og karakteristisk for absorptionen af ​​naturlige stoffer (for eksempel aminosyrer, sukkerarter og nogle vitaminer) såvel som lægemidler, der strukturelt ligner dem (for eksempel methyldopa). Graden af ​​absorption af lægemidler afhænger af lægemidlets dosis, da fænomenet "mætning af bærerproteiner" er muligt.

Filtrering gennem porerne. Tidligere troede man, at kun lægemidler med en molekylvægt på mindre end 100 Da kunne absorberes ad denne vej, men nyere undersøgelser viser dets større betydning.

Pinocytose - absorption, som består i absorption af partikler af et stof af cellemembranen. Denne mekanisme er af ringe betydning ved lægemiddelabsorption.

Faktorer, der påvirker absorption

Absorptionen af ​​lægemidler afhænger af lægemidlets og doseringsformens fysisk-kemiske egenskaber, tilstanden af ​​patientens mave-tarmkanal, lægemidlets interaktion med indholdet af maven og tarmene og parametrene for lægemidlets farmakokinetik.

Lægemidlers og doseringsformens fysisk-kemiske egenskaber:

Varigheden af ​​spaltningen af ​​tabletten eller kapslen;

Opløsningstid i indholdet af mave og tarme;

Tilstedeværelsen af ​​hjælpestoffer (tørremidler) i en tablet eller kapsel;

Stabilitet i mave-tarmkanalen;

Lægemidlers fysiske og kemiske egenskaber (fedtopløselighed, hydrofilicitet, pKa).

Tilstanden af ​​patientens mave-tarmkanal:

pH af indholdet af mave-tarmkanalen;

Hastigheden af ​​gastrisk tømning;

Tidspunktet for passage af lægemidler gennem tyndtarmen;

Tilstedeværelsen af ​​sygdomme i mave-tarmkanalen;

Intensiteten af ​​blodforsyningen til mave-tarmkanalen;

Enzym aktivitet.

Interaktion af lægemidler med indholdet af mave og tarme:

Interaktion med andre lægemidler;

Interaktion med mad.

Lægemidlets farmakokinetiske egenskaber:

Metabolisme i tarmvæggen;

Metabolisme under påvirkning af tarmmikroflora.

Frigivelsesformen af ​​et lægemiddel kan bestemme dets opløselighed og yderligere absorption. Tilstedeværelsen af ​​hjælpestoffer (tørremidler), der tidligere blev betragtet som inerte, kan også ændre absorptionen af ​​lægemidlet. For eksempel kan bentonit - en komponent i nogle granulære former af para-aminosalicylsyre - adsorbere rifampicin og forringe dets absorption, når det bruges i kombination.

Mavetømningshastigheden bestemmer den hastighed, hvormed lægemidler trænger ind i tyndtarmen, hvor de fleste lægemidler absorberes. Normalt bidrager lægemidler, der bremser mavetømningen, til et fald i absorptionshastigheden af ​​de fleste lægemidler. Absorptionen af ​​nogle lægemidler, såsom dårligt opløselige eller ujævnt absorberede lægemidler, kan dog øges, når mavetømning eller tyndtarmsmotilitet bremses.

Forringelse af absorptionen af ​​nogle lægemidler kan være resultatet af et syndrom af insufficiens af absorption (malabsorption), forårsaget af en krænkelse af absorption gennem slimhinden i tyndtarmen af ​​en eller flere næringsstoffer, efterfulgt af en krænkelse af metaboliske processer. Der er primære (arvelige) og sekundære (erhvervede) malabsorptionssyndromer. Effekten af ​​gastrointestinal patologi på absorptionen af ​​JIC er vist i tabel. 1-2.

Optagelsen af ​​lægemidler kan påvirkes af andre lægemidler, såvel som mad (se kapitlet "Lægemiddelinteraktioner").

Virkningen af ​​lægemidler på absorptionen af ​​næringsstoffer (næringsstoffer)

Mange lægemidler kan forringe optagelsen af ​​næringsstoffer (proteiner, fedtstoffer, kulhydrater, vitaminer, mikroelementer osv.), og føre til mangel ved længere tids brug (tabel 1-3).

Nogle lægemidler (f.eks. biguanider, acarbose) reducerer optagelsen af ​​kulhydrater. Biguanider øger også udnyttelsen af ​​glukose i perifere væv, hæmmer gluconeogenese i leveren og reducerer forhøjede insulinniveauer hos patienter med type II diabetes mellitus og dem, der lider af fedme. Acarbose hæmmer intestinale α-glucosidaser og reducerer den enzymatiske nedbrydning af di

oligo- og polysaccharider til monosaccharider, hvilket reducerer intestinal glucoseabsorption og postprandial hyperglykæmi. Acarbose reducerer optagelsen af ​​de fleste kulhydrater, såsom stivelse, maltose, saccharose, mens selve lægemidlet ikke absorberes.

Der er lægemidler, der reducerer absorptionen af ​​fedtstoffer, såsom orlistat, en specifik hæmmer af gastrointestinale lipaser. Det danner en kovalent binding med det aktive serinsted i mave- og bugspytkirtellipaser. Et inaktiveret enzym mister sin evne til at nedbryde kostfedt i form af triglycerider (TG). Unsplit TG absorberes ikke.

Orale systemer til indgivelse af lægemidler med kontrolleret frigivelse

Nogle lægemidler med en kort T 2 (f.eks. procainamid) skal tages med korte intervaller for at opretholde en stabil blodkoncentration. Når andre J1C'er indtages oralt (f.eks. indomethacin, carbamazepin), frigives det aktive stof hurtigt i mave-tarmkanalen, og derfor nås dets høje plasmakoncentration hurtigt, hvilket kan forårsage uønskede lægemiddelreaktioner. Hovedløsningen på disse problemer er udviklingen af ​​doseringsformer med en vedvarende frigivelse af det aktive stof.

Grundlaget for systemet er en semipermeabel membran, der omgiver lægemidlets osmotisk aktive kerne. Der bores et hul i hver kapsel ved hjælp af laserteknologi. Efter at kapslen kommer ind i mave-tarmkanalen, kommer vand fra tyndtarmen gennem en semipermeabel membran ind i kapslens kerne og opløser lægemidlet på overfladen. Der skabes således et stabilt osmotisk tryk inde i enheden, som skubber lægemiddelopløsningen ud gennem hullet. Hastigheden af ​​lægemiddellevering er hovedsageligt styret af størrelsen af ​​åbningen. Frigivelseshastigheden forbliver konstant, indtil indholdet af kapslen er fuldstændigt opløst, og da koncentrationen af ​​lægemidler i kernen falder, vil den gradvist falde. For første gang begyndte dette system at blive meget brugt i forlængede doseringsformer af indomethacin, derefter - (3-blokkere.

Forskellige systemer til kontrolleret frigivelse af lægemidler er blevet udviklet. Deres formål er som følger:

indtagelse af den optimale mængde lægemidler i kroppen;

at sikre god kontrol over lægemiddelbehandling, der er acceptabel for patienten.

Der er udviklet systemer til kontrolleret frigivelse af hormonelle præventionsmidler (subkutane implantater), hvorfra den nødvendige mængde hormon frigives med en relativt konstant hastighed over flere år.

Absorption fra mund og næse

Buccal og sublingual brug af lægemidlet bidrager til dets hurtige absorption, mens der ikke er nogen "first pass"-effekt (noteret under absorptionen af ​​en række lægemidler fra tyndtarmen). Ulemperne ved disse administrationsveje omfatter den ubehagelige smag af lægemidlet og behovet for at holde det i munden uden at tygge eller synke. Sublingualt anvendes traditionelt nitrater, men ofte bruges også andre lægemidler, såsom captopril, pentazocin. Ved sublingual brug af buprenorphin og morfin udvikles den smertestillende effekt hurtigere end ved oral administration i samme dosis.

Når vi overvejede de fysiologiske processer (afsnit 6.6; 7.2.5; kapitel 9), der bestemmer de farmakokinetiske parametre, gav vi deres karakteristika. For bedre at forstå materialet gentager vi nogle af ovenstående parametre, og nogle overvejes for første gang.

Eliminationshastighedskonstant (betegnelse - Ke1, dimension - h-1, min-1) - en parameter, der karakteriserer hastigheden for eliminering af lægemidlet fra kroppen ved udskillelse og biotransformation. I multipart-modeller karakteriserer Ke1-værdien sædvanligvis elimineringen af ​​lægemidlet fra det centrale kammer, som omfatter blod og væv, der hurtigt udskifter lægemidlet med blod. Elimineringen af ​​lægemidlet fra kroppen i dette tilfælde er karakteriseret ved den tilsyneladende eliminationskonstant - en kompleks parameter (betegnelse P, dimension - h-1, min-1) forbundet med andre modelkonstanter (Kіr se nedenfor).

Absorptions (absorptions) hastighedskonstant (betegnelse K01, dimension - h-1) er en parameter, der karakteriserer hastigheden for lægemiddelindtrængning fra injektionsstedet til det systemiske kredsløb med en ekstravaskulær administrationsvej.

Hastighedskonstanten for lægemidlets overgang mellem dele (kamre) i flerdelte (multi-kammer) modeller (betegnelse Kf dimension - h-1, min-1) er en parameter, der karakteriserer hastigheden af ​​lægemidlets udgang fra i "th kammer til / - u. For eksempel er der i en todelt model to overgangshastighedskonstanter - den ene karakteriserer overgangshastigheden fra det centrale (første kammer) til det perifere (andet) og er betegnet /C, 2; den anden karakteriserer den omvendte proces og er betegnet K2X. Forholdet mellem disse konstanter bestemmer ligevægtsfordelingen af ​​lægemidlet. I alt er kinetikken af ​​distributionsprocessen mellem de to kamre karakteriseret ved en kompleks parameter, der afhænger af hastigheden konstant for alle processer, der tages i betragtning af modellen.I rammen af ​​den todelte model er denne parameter betegnet a, dens dimension er h-1, min-1.

Udskillelseshastighedskonstant (betegnelse Ke eller Keh, enhed - h-1, min-1) er en parameter, der karakteriserer lægemidlets udskillelseshastighed ved enhver udskillelse: med urin, afføring, spyt, mælk osv. Inden for rammerne af en lineær model, bør denne konstant falde sammen i størrelsesordenen med i tilfælde af, at lægemidlet kun udskilles fra kroppen uændret på én måde, for eksempel med urin. I andre tilfælde er værdien af ​​Kex lig med brøkdelen af ​​Ke1-

Halveringstiden for lægemidlets eliminering (betegnelse Tx / 2, dimension - h, min) - tidspunktet for eliminering fra kroppen af ​​halvdelen af ​​den administrerede og modtagne dosis af lægemidlet. Svarer til tidspunktet for en halvering af koncentrationen af ​​lægemidlet i plasmaet (serum) af blodet på stedet for et mono-eksponeringsfald i plasma (serum) niveauet af lægemidlet, dvs. i P-fasen.

Værdien af ​​T|/2 bestemmes i alt af udskillelsen og biotransformationen af ​​lægemidlet, dvs. dets eliminering. Elimineringshalveringstiden afhænger unikt af: for en enkeltdelt model - T1 / 2 = 0,693 / Keh for en flerdelt model - T1 / 2 - 0,693 / s.

Halvabsorptionsperioden (semi-absorption) af lægemidlet (betegnelse Tx / 2a, dimension - h, min) - den tid, der kræves til absorption (absorption) fra injektionsstedet ind i det systemiske kredsløb af halvdelen af ​​den administrerede dosis. Parameteren bruges til at beskrive lægemidlets kinetik i tilfælde af dets ekstravaskulære administration og afhænger unikt af hastighedskonstanten for lægemiddelabsorption.

Lægemidlets halveringstid (betegnelse Tx / 2a, dimension - h, min) er en betinget parameter, der karakteriserer fordelingen mellem det centrale kammer, inklusive blodplasma, og det perifere kammer (organer, væv) i den todelte model. Værdien af ​​Tx / 2a svarer til den tid, det tager at nå lægemiddelniveauer svarende til 50 % af de ligevægtskoncentrationer, der observeres, når der opnås ligevægt mellem blodet og andre væv.

Den tilsyneladende startkoncentration af lægemidlet (betegnelse C0 eller C °, dimensionen er mmol/l, μg/l, ng/ml osv.) er en betinget parameter svarende til den koncentration, der ville blive opnået i blodplasmaet, hvis lægemidlet blev injiceret i blodet og øjeblikkeligt dets fordeling over organer og væv (ved analyse af en enkeltdelt model) eller i volumenet af det centrale kammer (ved analyse af to- og flerdelte modeller). Værdien af ​​C med lineær kinetik af lægemidlet i kroppen er direkte proportional med lægemidlets dosis.

Stationær koncentration af lægemidlet i blodplasma (betegnelse Css, dimension - mmol / l, μg / l, ng / ml) er den koncentration, der etableres i blodplasmaet (serum), når lægemidlet kommer ind i kroppen med en konstant hastighed.

I tilfælde af intermitterende administration (modtagelse) af lægemidlet med samme tidsintervaller i samme doser, anvendes begreberne maksimal stationær koncentration (C™x) og minimal stationær koncentration (C™p).

Lægemidlets distributionsvolumen (betegnelse Vd eller V, dimension - l, ml) er en betinget parameter, der karakteriserer graden af ​​indfangning af lægemidlet af væv fra blodplasma (serum). Værdien af ​​Vd inden for den en-delte model er lig med et sådant betinget volumen af ​​væske, hvori hele dosis af lægemidlet, der er kommet ind i kroppen, fordeles således, at der opnås en koncentration svarende til den tilsyneladende begyndelseskoncentration (C0). Ofte henvises distributionsvolumenet til en enhed af patientens kropsvægt (G, kg), og det specifikke distributionsvolumen opnås (betegnelse Ad, dimension - l / kg, ml / g). I flerdelte modeller introduceres begrebet distributionsvolumen i det i-te kammer (betegnelse Vh, dimension - l, ml). Når man for eksempel analyserer en todelt model, beregnes volumenet af det første, centrale kammer (1/), som også omfatter blodplasma. Det totale eller kinetiske distributionsvolumen i sådanne modeller (betegnelse V $, dimension - l, ml) karakteriserer fordelingen af ​​lægemidlet efter at have nået en tilstand af kvasistationær ligevægt mellem koncentrationen af ​​lægemidlet i blodet (centralkammer) og andet væv (perifere kamre). For en todelt model er udtrykket Кр = (kei/$)/Vu gyldigt. For denne model foreslås det også at bruge den stationære fordelingsvolumenparameter (betegnelse Vss, dimension - l, ml), som er proportional med distributionsvolumenet i det første kammer.

Ofte kaldes distributionsvolumenet "tilsyneladende", hvilket kun gør terminologien vanskeligere, men ikke introducerer yderligere præciseringer, da betingelsen for denne parameter følger af dens definition.

Den totale clearance af lægemidlet (synonymer: kropsclearance, plasma (serum) clearance, plasma (serum) clearance; betegnelse C1 eller C1T, enhed - ml / min, l / h) - en parameter svarende til testens volumen væv frigivet fra lægemidlet i tidsenhed. I det enkleste tilfælde er lægemiddelclearance forholdet mellem eliminationshastigheden ad alle mulige veje og koncentrationen af ​​lægemidlet i biologiske væv.

Renal (nyre) clearance af lægemidlet (betegnelse C / nyre, Clr, ClR, dimension - l / h, ml / min) er en parameter, der bestemmer hastigheden for eliminering af lægemidlet fra kroppen ved dets udskillelse af nyrerne. C1G-værdien svarer (betinget) til den del af distributionsvolumenet, hvorfra lægemidlet elimineres i urinen pr. tidsenhed.

Ekstrarenal (ekstrarenal) clearance af lægemidlet (betegnelse C1en C/v/poch, C1m, dimension - l/h, ml/min) er en parameter, der karakteriserer eliminationshastigheden fra lægemidlet på andre måder udover urinudskillelse , hovedsageligt på grund af biotransformation (metabolisme) af lægemidlet og dets udskillelse med galde. Værdien af ​​C1er svarer (betinget) til den del af distributionsvolumenet, hvorfra lægemidlet elimineres pr. tidsenhed i alt ad alle eliminationsveje, undtagen udskillelse via nyrerne.

Areal under koncentration-tid-kurven (synonym - areal under den farmakokinetiske kurve; betegnelse AUC eller S, enhed - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, μg-h-ml-1, μg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1 osv.) - på grafen i koordinater koncentrationen af ​​lægemidlet i plasma (serum) blod, Cp - tid efter lægemiddeladministration, G, område af figuren begrænset af den farmakokinetiske kurve og koordinatakser. AUC er relateret til en anden farmakokinetisk parameter - distributionsvolumen; AUC er omvendt proportional med lægemidlets totale clearance. Med lineariteten af ​​lægemidlets kinetik i kroppen er AUC-værdien proportional med den samlede mængde (dosis) af lægemidlet, der er kommet ind i kroppen. Ofte bruges arealet ikke under hele den farmakokinetiske kurve (fra nul til uendeligt i tid), men arealet under en del af denne kurve (fra nul til nogen tid t)\ denne parameter er angivet med AUC,.

Tid til at nå den maksimale koncentration (betegnelse £max eller /max, enheder - h, min) - tiden til at nå koncentrationen af ​​lægemidlet i blodet.

Mange farmakogenetiske mønstre finder deres forklaring fra et farmakokinetisk synspunkt - et vigtigt område inden for farmakologisk forskning, der beskriver processerne med absorption, distribution, metabolisme og elimination (udskillelse) introduceret i kroppen. De vigtigste farmakokinetiske parametre, der bruges til at udvikle lægemidler og rationalisere deres anvendelse, er skitseret nedenfor.

Patienter med kroniske sygdomme som diabetes og epilepsi skal tage medicin hver dag resten af ​​livet. Men nogle mennesker behøver kun én dosis af lægemidlet for at lindre hovedpine.

Den måde, en person bruger til at tage et stof, kaldes en kur. Både varigheden af ​​lægemiddelterapi og doseringsregimet afhænger af terapiens mål (behandling, lindring af sygdomsforløbet, forebyggelse af sygdommen og i udøvelsen af ​​sportstræning - generel og speciel sport, acceleration af processer efter tunge fysisk og psyko-emotionel stress). Da næsten alle lægemidler har bivirkninger, opnås rationaliseringen af ​​farmakoterapien ved at vælge det optimale forhold mellem terapeutiske og bivirkninger af lægemidlet.

Men først og fremmest er det nødvendigt at vælge den rigtige medicin. Beslutningen træffes på baggrund af en præcis diagnose af sygdommen, viden om patientens kliniske tilstand og en dyb forståelse af både patogenetiske mekanismer og lægemidlets virkningsmekanismer. Dernæst skal du bestemme dosis og varighed af administration. Dette skal tage højde for den terapeutiske bredde eller forskelle mellem effektive og toksiske doser. Hyppigheden af ​​administration bestemmes af den tid, hvor der er et signifikant fald i virkningen efter en enkelt dosis af lægemidlet. Behandlingens varighed bestemmes af den tid, det tager at opnå en terapeutisk effekt uden væsentlige bivirkninger, i nogle tilfælde opstår der også farmakoøkonomiske problemer. For hver patient bør disse problemer overvejes i kombination.

Forholdet mellem farmakokinetiske og farmakodynamiske faser af lægemiddelvirkning

I den seneste tid var grundlaget for deres beslutning trial and error-metoden, hvor dosis, doseringsregime og administrationsvej blev valgt empirisk baseret på ændringen i patientens tilstand. Men i nogle tilfælde førte de udvalgte regimer til toksiske manifestationer eller var ineffektive. Det var for eksempel ikke klart, hvorfor tetracyclin skulle administreres hver 6.-8. time, og digoxin - en gang om dagen; hvorfor morfin er mere effektivt, når det administreres intramuskulært end oralt osv.

For at overvinde begrænsningerne af den empiriske tilgang og besvare de spørgsmål, der er opstået, er det nødvendigt at forstå de begivenheder, der følger efter at have taget stoffet. In vitro og in vivo undersøgelser viser, at effektivitet og toksicitet er en funktion af lægemiddelkoncentrationen i biovæsken på virkningsstedet. Det følger heraf, at målet med farmakoterapi kan opnås ved at opretholde en passende koncentration af lægemidlet på virkningsstedet gennem hele behandlingsperioden. Det er dog yderst sjældent, at stoffet umiddelbart er i målområdet. For eksempel til oral administration ordineres lægemidler, der virker på hjernen, hjertet, neuromuskulære kryds osv., hvilket kræver deres transport til virkningsstedet. I dette tilfælde er det medicinske stof fordelt i alle andre væv, inklusive de organer, især leveren og nyrerne, der fjerner det fra kroppen.

Figuren viser de fænomener, der opstår efter at have taget stoffet indeni. Indledningsvis overstiger hastigheden af ​​dets indtræden i kroppen eliminationshastigheden, mens koncentrationer i blodet og andre væv stiger, ofte overstiger det niveau, der er nødvendigt for manifestationen af ​​en terapeutisk effekt, og nogle gange forårsager toksiske virkninger. Derefter bliver hastigheden for eliminering af lægemidlet højere end absorptionshastigheden, så koncentrationen af ​​lægemidlet i både blod og væv falder, og manifestationerne af dets virkning falder. For at rationalisere brugen af ​​lægemidlet er det således nødvendigt at have en ide om kinetikken af ​​processerne med absorption, distribution og eliminering, dvs. farmakokinetik. Anvendelsen af ​​farmakokinetiske parametre til styringen af ​​den farmakoterapeutiske proces er genstand for klinisk farmakokinetik.

Patientens tilstand efter at have taget lægemidlet kan opdeles i to faser: farmakokinetisk, hvor dosis, doseringsform, administrationshyppighed og administrationsvej er forbundet med afhængigheden af ​​lægemiddelkoncentrationen - tid, og farmakodynamisk fase, hvor koncentrationen af ​​lægemidlet på virkningsstedet er relateret til amplituden af ​​den inducerede effekt.

Isoleringen af ​​disse to faser bidrager til udviklingen af ​​doseringsregimet. For det første kan der skelnes mellem farmakokinetiske og farmakodynamiske årsager til en usædvanlig lægemiddelreaktion. For det andet anvendes de vigtigste farmakokinetiske parametre for alle lægemiddelstoffer; Information indhentet om farmakokinetikken af ​​et lægemiddel kan være prædiktiv for farmakokinetikken af ​​et andet lægemiddel, som har en lignende biotransformationsvej. For det tredje giver forståelse af et lægemiddels farmakokinetik dig mulighed for at vælge metoden til dets anvendelse, udarbejde et individuelt doseringsregime med forudsigelige konsekvenser.

Det grundlæggende princip for klinisk farmakokinetik er således, at størrelsen af ​​både de ønskede og toksiske virkninger er funktioner af lægemiddelkoncentrationen på virkningssted(erne). Følgelig opstår terapeutisk svigt, når koncentrationen af ​​lægemidlet enten er for lav, hvilket ikke tillader virkningen at manifestere sig, eller for høj, hvilket forårsager toksiske komplikationer. Mellem disse koncentrationsgrænser ligger det område, der bestemmer terapiens succes. Dette område kan betragtes som et "terapeutisk vindue". Meget sjældent er det muligt direkte at måle koncentrationen af ​​lægemidlet på stedet for dets virkning, normalt måles indholdet af det administrerede stof og / eller dets metabolitter i tilgængelige biosubstrater - i plasma, blodserum. Det optimale doseringsregime kan overvejes for at sikre koncentrationen af ​​lægemidlet i blodplasmaet inden for det "terapeutiske vindue". Derfor gives lægemidler oftest med diskrete tidsintervaller for at opretholde en balance med elimineringsprocessen.

Kurven af ​​ændringer i koncentrationen af ​​lægemidlet i blodplasmaet efter en enkelt oral dosis

Udviklingen af ​​farmakokinetisk forskning i anden halvdel af det XX århundrede. vigtig for medicinalindustrien. For eksempel, hvis det viser sig, at det aktive lægemiddel ikke absorberes tilstrækkeligt, selvom det er beregnet til oral administration, kan du vælge en forbindelse med mindre aktivitet, men bedre permeabel for kroppen. En sådan beslutning kan træffes på stadiet af prækliniske undersøgelser, da de vigtigste farmakokinetiske processer for pattedyr ligner hinanden og kan ekstrapoleres fra dyr til mennesker. Den samme konklusion kan drages i forhold til farmakokinetiske forsøg på dyr med det formål at udvælge de doser af lægemidlet, der anbefales til mennesker.

Farmakokinetik af to lægemidler, der indeholder det samme lægemiddelstof i én dosis: MTK - minimal toksisk koncentration; MEC - minimal effektiv koncentration

Farmakokinetiske undersøgelser under den første fase af kliniske forsøg, som normalt udføres på raske frivillige, giver mulighed for at evaluere forskellige doseringsformer og doseringsregimer. Farmakokinetisk kontrol i anden fase af kliniske forsøg giver en objektiv vurdering af effekt og sikkerhed i et lille udvalg af patienter og gør det muligt at give anbefalinger om rationel brug af lægemidlet i tredje fase af kliniske forsøg. Hvor det er relevant, fortsættes farmakokinetiske undersøgelser efter godkendelse af medicinsk anvendelse for at forbedre den farmakoterapeutiske profil. Rækkefølgen af ​​aktiviteter til udvikling af et lægemiddel og dets evaluering er vist i diagrammet.

Farmakokinetiske undersøgelser er også nødvendige for at løse det grundlæggende problem med farmakoterapi - individuel følsomhed. Årsagerne til forskelle i virkningerne af lægemidler omfatter alder, køn, patientens kropsvægt, type og sværhedsgrad af sygdommen, yderligere lægemidler, som patienten tager, dårlige vaner og andre miljøfaktorer, der påvirker de farmakokinetiske mekanismer, der igen kontrolleres af det enkelte sæt af gener.

Som følge heraf vil standarddoseringsregimet hos nogle patienter være optimalt, hos andre vil det være ineffektivt, hos andre vil det være giftigt.

At ordinere flere lægemidler til en patient på samme tid kan også føre til problemer, da deres interaktion i kroppen kan forårsage ændringer i de enkelte lægemidlers farmakokinetik.

Behovet for at bruge farmakokinetiske parametre i udviklingen og brugen af ​​lægemidler er således hævet over enhver tvivl.

For at beskrive den farmakokinetiske profil af et lægemiddel anvendes en række parametre, som er nødvendige for at vælge et doseringsregime.

Farmakokinetik (phamiakon - lægemiddel og kinetikos - hvad angår bevægelse) studerer transport, distribution, transformation (biotransformation) af lægemidler i kroppen og udskillelse (eliminering, eliminering) af dem fra kroppen. Lægemidlers farmakokinetik består af indbyrdes forbundne stadier: - frigivelsen af ​​lægemiddelstoffet fra doseringsformen; - Penetrering af et medicinsk stof gennem biologiske membraner ind i karlejet og væv til specifikke receptorer;

Fordeling af det medicinske stof i biologiske væsker, organer og væv;

Biotransformation - biokemisk transformation (metabolisme) af et medicinsk stof og dannelsen af ​​metabolitter, der udskilles fra kroppen;

Udskillelse af et lægemiddel eller dets metabolitter fra kroppen.

Ris. 3.

Farmakokinetiske parametre

1. Absorptionshastighedskonstant (absorption) Koi - hastigheden af ​​lægemidlets indtræden fra injektionsstedet i det systemiske kredsløb med en ikke-vaskulær administrationsvej pr. tidsenhed.

2. Eliminationshastighedskonstant Cal eller Kel - hastigheden for lægemidlets forsvinden fra kroppen ved udskillelse eller biotransformation pr. tidsenhed.

3. Halvt liv (Τ½; dimension - time, min) - tidspunktet for eliminering fra kroppen af ​​halvdelen af ​​den administrerede og absorberede dosis af lægemidlet. Eliminationshalveringstiden er entydigt afhængig af; som regel er T ½ = 0,693 / Cal.

4. Halvt liv (drikke i et røgbad) (over dimensionen timer, min.) - Den tid, der kræves for absorption fra injektionsstedet til det systemiske kredsløb af halvdelen af ​​den administrerede dosis. Parameteren bruges til ikke-vaskulær lægemiddeladministration og afhænger unikt af lægemiddelabsorptionshastighedskonstanten: t½, a = 0,693 / Koi.

5. Stationær koncentration (Cs, enhed - mmol / l, μg / ml) - den koncentration, der etableres i blodplasmaet, når lægemidlet kommer ind i kroppen med en konstant hastighed (for eksempel med intravenøs dropinfusion).

Ris. 4

Molekyle; → bevægelsesretning af LR-molekyler.

6. Lægemidlets distributionsvolumen (Vd eller V, dimension - l, ml) - graden af ​​glæde af lægemidlet med væv fra blodplasma. Ofte er distributionsvolumenet relateret til patientens kropsvægtsenhed (g, kg), og det specifikke distributionsvolumen opnås (Δ d; l / kg, ml / kg: Δ d \u003d Vd / g) .

7. Generel frihøjde lægemiddel (CLt eller CLm; dimension - ml / min, l / h) - hastigheden for at rense kroppen for lægemidler. Svarer til den del af distributionsvolumenet, som fjernes fra lægemidlet pr. tidsenhed: CLt = Vd Ken.

8. Biotilgængelighed (F) bestemme mængden af ​​lægemiddel, der kommer ind i det generelle kredsløb og interagerer med vævsreceptorer. Biotilgængelighed er udtrykt som en procentdel, når den administreres direkte til blodet tages som 100%.

9. renal clearance (СLår eller СLnir.; enhed - ml / min, l / h) - en parameter, der bestemmer rensningshastigheden af ​​kroppen fra lægemidlet ved dets udskillelse i urinen.