Что такое цог 2 как расшифровывается. Современная терапия остеоартроза

Каратеев А.Е. (ГУ НИИ Ревматологии РАМН, Москва)

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — уникальный класс лекарственных средств, сочетающих широкий спектр терапевтического воздействия, удобство использования и относительно невысокую стоимость. НПВП применяются с лечебной и профилактической целями при очень широком круге заболеваний и патологических состояний, являясь наиболее часто используемой в клинической практике и повседневной жизни группой лекарственных средств. К сожалению, применение НПВП ограничивается их нежелательными эффектами, прежде всего, развитием патологических изменений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ассоциированных с приемом этих препаратов. Центральное место в данной проблеме отводится так называемым НПВП-индуцированным гастропатиям — поражениям верхних отделов ЖКТ, характеризующимися развитием повреждения слизистой оболочки (эрозии, язвы и их осложнения). Поиск путей профилактики НПВП-индуцированных гастропатий, являющихся весьма серьезной медицинской и социальной проблемой, стал в последние годы одним из приоритетных направлений научных исследований.

Создание нового класса НПВП — селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) открыло новое направление в популяционной профилактике НПВП-индуцированных гастропатий. В настоящее время доказано, что на фоне приема селективных ЦОГ-2 ингибиторов серьезные гастродуоденальные осложнения (язвы верхних отделов ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) и перфорации язв) возникают достоверно реже, чем при применении «классических» НПВП. При этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов оказались удовлетворительными и сопоставимыми с таковыми «классических» НПВП , что позволяет рекомендовать селективные ЦОГ-2 ингибиторы к широкому использованию в клинической практике.

Наиболее важной областью применения селективных ЦОГ-2 ингибиторов может быть их использование у пациентов, имеющих так называемые факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий, прежде всего, у больных с язвенным анамнезом. Известно, что прием «классических» НПВП больными, имеющими в анамнезе язвы или множественные эрозии (МЭ) слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, существенно повышает риск рецидивов этой патологии и таких опасных осложнений, как перфорация и ЖКК. Данная группа пациентов, составляющая 15-20% из числа лиц, имеющих показания к длительному применению НПВП, наиболее сложна в плане подбора адекватной противовоспалительной терапии.

В то же время, отсутствуют убедительные данные, что использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом будет безопаснее применения классических НПВП. Имеется лишь одно исследование по данному вопросу, проведенное по стандартам доказательной медицины и посвященное изучению гастродуоденальной переносимости специфических ЦОГ-2 ингибиторов (целекоксиб) у больных с высоким риском развития тяжелых гастродуоденальных осложнений. Это — исследование F. Chan и соавт. (2002) , в котором сравнивалась частота рецидивов ЖКК у больных ревматическими заболеваниями, имевших в анамнезе данное осложнение, после 6-месячного приема целекоксиба 400 мг/сут или диклофенака 100 мг/сут в сочетании с омепразолом 20 мг/сут. Частота рецидивов составила 4,9% в основной и 6,4% — в контрольной группе (различие недостоверно).

В нашей стране ситуация с профилактикой НПВП-индуцированных гастропатий остается весьма серьезной. Не отработана практика контроля за нежелательными эффектами лекарственных препаратов, не систематизированы подходы к проведению безопасной терапии НПВП, отсутствуют четкие рекомендации по использованию селективных и специфических ЦОГ-2 ингибиторов в клинической практике. Поэтому изучение гастродуоденальной переносимости селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом представляется интересным и своевременным.

Для проведения данного исследования нами был выбран нимесулид (Нимесил; Berlin Chemie) . Этот препарат является типичным представителем группы селективных ЦОГ-2 ингибиторов, достаточно широко используется в России, обладает стабильными противовоспалительным и анальгетическим эффектами, хорошим профилем гастродуоденальной переносимости. Лекарственная форма Нимесила (растворимая) позволяет существенно уменьшить время контакта со слизистой оболочкой верхних отделов ЖКТ и, в определенной степени, снизить риск развития контактного повреждения.

Цель настоящего исследования состояла в оценке безопасности применения нимесулида у больных ревматическими заболеваниями, имеющих в анамнезе язвы или МЭ слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК).

Материалы и методы

Исследуемую группу составили 42 больных с хроническими ревматическими заболеваниями в возрасте от 22 до 73 лет, длительно (не менее 6 месяцев) принимавших НПВП.

Критериями включения являлись: наличие в анамнезе (по данным ЭГДС), в срок не более 6 месяцев до начала исследования, язвы или МЭ (n >10) желудка или ДПК, достоверно возникших на фоне приема НПВП, и необходимость продолжения приема НПВП в течение, как минимум, 3 месяцев.

Критериями исключения были: наличие открытой язвы или более 5 эрозий верхних отделов ЖКТ на момент начала исследования, тяжелая функциональная недостаточность, тяжелая сопутствующая патология, ЖКК (в течение последних 12 месяцев) или перфорации язвы в анамнезе, аллергическая реакция на исследуемые препараты в анамнезе и прием на момент включения в исследование ингибиторов протонной помпы (ИПП) или мизопростола.

Включенные в исследование больные была рандомизировано разделена на 2 группы. Основные демографические показатели пациентов представлены в таблице 1 . Среди них преобладали женщины среднего и пожилого возраста, преимущественно больные ревматоидным артритом (РА) и остеоартрозом (ОА). Подавляющее большинство пациентов в обеих группах на момент включения в исследование принимали диклофенак, около трети получали глюкокортикостероиды (ГКС) в дозах от 5 до 15 мг/сут и цитотоксические препараты (преимущественно метотрексат). Статистически значимых различий в демографических показателях и характере терапии основного заболевания у больных в исследуемых группах отмечено не было.

Исходная патология ЖКТ в исследуемых группах представлена в таблице 3. Преобладали язвы, локализованные в желудке, что, в целом, соответствует популяционной структуре НПВП-индуцированных гастропатий. Реже встречались язвы ДПК или МЭ слизистой оболочки желудка. Статистически значимых различий по характеру язвенного анамнеза у больных в исследуемых группах не отмечалось.

Больным группы 1 был назначен нимесулид в дозе 200 мг/сут на 2 приема, больным группы 2 — диклофенак 100 мг/сут. Для более адекватного сравнения исследуемых препаратов, используемых в различных лекарственных формах, и исключения контактного влияния НПВП в контрольной группе, диклофенак был назначен в форме свечей по 50 мг 2 раза в день. Больные 1 и 2 групп при необходимости (при возникновении гастралгий и диспепсии) принимали антацидные препараты (до 4 раз в день). Всем пациентам группы 2 был назначен ранитидин 150 мг/сутки.

ЭГДС проводилась до и через 12 недель после начала исследования. При наличии или МЭ при первой ЭГДС проводилась стандартная противоязвенная терапия (омепразол 40 мг/сут в течение 2-4 недель) и после подтвержденного ЭГДС рубцевания язвы больные были включены в программу исследования.

Оценка безопасности применения НПВП производилась на основании данных повторной ЭГДС (через 12 недель) по частоте рецидивов НПВП-индуцированных гастропатий. Рецидивом НПВП-индуцированных гастропатий считалось повторное выявление язв (локальное повреждение слизистой оболочки размером не менее 0,5 см, имеющее отчетливую видимую глубину) и МЭ слизистой оболочки желудка или ДПК.

Кроме того, оценивалась динамика субъективных ощущений со стороны ЖКТ (гастралгии и диспепсия). Некоторым пациентам при возникновении выраженных гастралгий и диспепсии ЭГДС проводилась досрочно.

Математическая обработка полученных данных проводилась с использованием стандартных статистических программ. Статистическая значимость отличия показателей в группах оценивалась по t-критерию Стьюдента, c2 и точному тесту Фишера.

Результаты исследования

1. Повторная ЭГДС была проведена 18 больным группы 1, в т.ч. 2 пациентам досрочно — через 6 и 10 недель от начала исследования соответственно. У 3 больных ЭГДС не проводилась из-за прерывания приема Нимесила на ранних сроках (менее 2 недель от начала испытания), 1 больная выбыла из-под наблюдения (не явилась для исследования в контрольные сроки).
2. Повторная ЭГДС была проведена 18 больным группы 2, в т.ч. 1 пациентке досрочно, через 6 недель от начала исследования. 2 больные выбыли из-под наблюдения (не явились для исследования в контрольные сроки).
3. Рецидив язвы желудка отмечен у 1 больной группы 1 (5,6%). Рецидивы НПВП-индуцированных язв и эрозий зарегистрированы у 6 больных группы 2 (33,3%): у 4 — язвы желудка, у 1 — МЭ, у 1 — язва ДПК (р = 0,0424; рисунок).
4. Наличие гастралгий и диспепсии отмечено у 7 из 19 больных группы 1 (36,8%) и у 4 из 18 больных группы 2 (22,2%; р = 0,0539), причем у 1 больной группы 2 выраженные гастралгии стали причиной досрочного проведения ЭГДС.
5. Лечебный эффект Нимесила был оценен как «хороший» 8 больными (38,1%), «удовлетворительный» — 9 (42,9%), «неудовлетворительный» — 4 (19,0%), причем у 2 пациентов неудовлетворительный эффект стал причиной прерывания терапии на ранних сроках. Оценку проводили у 21 пациента группы 1.
6. Лечебный эффект диклофенака был оценен как «хороший» 7 больными (36,8%), «удовлетворительный» — 10 (52,6%), «неудовлетворительный» — 2 больными (10,5%). Оценку проводили у 19 пациентов группы 2.
7. Нежелательные реакции (не связанные с возникновением эрозивно-язвенных изменений), возникшие у больных в группах 1 и 2, представлены в таблице 4 . Наиболее часто у пациентов появлялись диспепсические симптомы, причем у больных группы 1 чаще (статистически недостоверно), чем в группе 2.

Обсуждение результатов

На фоне приема Нимесила в дозе 200 мг/сут в течение 3 месяцев рецидивы НПВП-индуцированных язв и МЭ возникали существенно и достоверно реже, чем на фоне приема диклофенака в форме свечей по 100 мг/сут. Таким образом, (насколько нам известно), впервые в отечественном исследовании получены достоверные данные о возможности использования селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Конечно, небольшие размеры исследуемых групп, относительно короткий период наблюдения, открытый характер исследования не позволяют сделать глобальные выводы о перспективах широкого использования селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом. В то же время, наше исследование может послужить «отправной точкой» для проведения более длительных, многоцентровых исследований по данному вопросу.

Рецидив язвы желудка отмечен лишь у 1 больной, принимавшей нимесулид. Этот факт в очередной раз подтверждает, что использование селективных и специфических ЦОГ-2 ингибиторов значительно снижает, но не устраняет полностью риск развития серьезных гастродуоденальных осложнений. Так, частота серьезных гастродуоденальных осложнений на фоне приема мелоксикама и диклофенака, продемонстрированная в одном из наиболее крупных исследований (MELISSA), достоверно не различалась (5 и 7 случаев соответственно). Нами была показана возможность развития язв у больных, принимавших мелоксикам , при этом следует отметить, что большинство из них имели язвенный анамнез. Комбинация целекоксиба и антиагрегантных доз аспирина существенно повышает риск развития гастродуоденальных осложнений, делая его равным риску развития данной патологии на фоне приема «классических» НПВП (CLASS).

Нельзя не отметить, что группа больных с серьезными факторами риска гастропатий представляется наиболее сложной в плане проведения адекватной противовоспалительной и обезболивающей терапии. Именно на этой группе сосредоточено внимание многих исследовательских групп, занимающихся проблемой НПВП-индуцированных гастропатий .

Возникновение рецидивов у трети больных контрольной группы представляется вполне закономерным. Так, по данным большого специального исследования, проведенного в США, рецидивы язвенного поражения желудка, связанного с приемом НПВП, развивались еще чаще — в 49% случаев . Контрольная группа имитирует весьма распространенную в России тактику ведения больных с ревматическими заболевания, имеющих в анамнезе НПВП-индуцированные гастропатии. Использование свечевых форм, как было показано нами ранее и подтверждено в данной работе, не позволяет избежать рецидивов язв и МЭ верхних отделов ЖКТ. Ведущим в патогенезе НПВП-индуцированных гастропатий является системное негативное влияния НПВП на слизистую оболочку, контактное же действие в большей степени ответственно за развитие диспепсических явлений. Ранитидин до настоящего времени широко используется российскими врачами при НПВП-ассоциированной патологии верхних отделов ЖКТ из-за относительно невысокой стоимости и хорошей переносимости. Однако не вызывает сомнения, что этот препарат в настоящее время не может рассматриваться как эффективное профилактическое средство в отношении рецидивов НПВП-индуцированных язв и эрозий желудка .

Особого обсуждения требует относительно высокая частота нежелательных реакций, не связанных с рецидивированием язв и эрозий, возникших у больных, принимавших Нимесил, по сравнению с больными контрольной группы. В первую очередь, это объясняется тем, что практически все больные до начала исследования длительно (не менее 6 месяцев) принимали диклофенак. Поэтому при назначении диклофенака в свечах пациентам, ранее принимавшим этот препарат перорально и переносивших его достаточно хорошо, трудно было ожидать каких-либо неблагоприятных реакций. Более того, использование свечевой формы препарата в комбинации с Н2-блокатором позволило существенно уменьшить частоту и выраженность диспепсических явлений у пациентов контрольной группы. Необходимо отметить, что наиболее известные сравнительные исследования переносимости селективных ЦОГ-2 ингибиторов (таких, как мелоксикам) и «классических» НПВП не показали значимых различий в частоте диспепсии при их использовании. Так, частота развития гастралгий и диспепсии у больных, принимавших мелоксикам, составила 13%, а у больных, принимавших диклофенак — 19% (MELISSA) . Выраженные диспепсические явления относятся к числу наиболее частых осложнений, возникающих на фоне приема целекоксиба. В исследовании CLASS суммарная частота гастроинтестинальных симптомов на фоне приема целекоксиба составила 29,9% (в контрольной группе — 35,6%). Субъективная симптоматика была причиной прерывания приема препарата у 8,0% больных (в контрольной группе — 10,1%). Лишь большое число включенных в данные исследования больных сделало различия в субъективной переносимости этих препаратов (по сравнению с «классическими» НПВП) статистически достоверными.

Стойкое повышение артериального давления у 2 больных основной группы является вполне закономерным, так как они длительно страдали артериальной гипертензией и получали соответствующую антигипертензивную терапию. Вообще, артериальная гипертензия является достаточно частым и типичным нежелательным эффектом НПВП, возникающим, вероятно, вследствие негативного влияния на сосуды почек. Так, в исследовании F. Chan и соавт. проявления нефропатии (к которым относили артериальную гипертензию, отеки и нарушения функции почек) на фоне приема целекоксиба возникли у 24,3% больных. Очевидно, возможность развития подобных нежелательных явлений следует учитывать и при назначении нимесулида больным артериальной гипертензией.

Эпизод снижения остроты зрения у одной пациентки должен рассматриваться с учетом имевшейся у нее множественной сопутствующей патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, глаукома, катаракта). Несомненно, подобное осложнение может быть и не связано с приемом Нимесила, однако хронологически совпало с моментом проведения исследования и поэтому должно быть отнесено к нежелательным реакциям. Следует отметить, что эпизоды снижения остроты зрения так же относятся к возможным, хотя и относительно редким, неспецифическим побочным реакциям, возникающим на фоне приема НПВП.

Относительно высокая частота нежелательных реакций, возникших на фоне приема Нимесила, определяется особенностями исследуемой группы, в которую были включены пациенты с тяжелой хронической суставной патологией, получавшие комплекс противоревматических препаратов. Тем не менее, основная цель исследования представляется достигнутой, поскольку главной проблемой применения НПВП в ревматологической практике являются именно серьезные гастродуоденальные осложнения, связанные с развитием язв или МЭ.

Выводы

Нимесил может рассматриваться как более безопасное, чем «классические» НПВП, средство в отношении развития серьезных гастродуоденальных осложнений у больных ревматическими заболеваниями, имеющих язвенный анамнез. Полученные данные позволяют рассматривать Нимесил как препарат выбора при необходимости продолжения приема НПВП у пациентов, имеющих в анамнезе НПВП-индуцированные гастропатии.

Показания к применению селективных ЦОГ-2 ингибиторов (Нимесил)

• Общее показание

  необходимость проведения противовоспалительной и обезболивающей терапии.

• Дополнительные показания

  при первичном назначении

  1. наличие в анамнезе язвы желудка или ДПК;
  2. наличие дополнительных факторов риска развития НПВП-индуцированных гастропатий (возраст старше 65 лет, тяжелая сопутствующая патология — ИБС, сахарный диабет и др., необходимость сопутствующего приема высоких доз ГКС, антикоагулянтов, антиагрегантных доз аспирина);
  3. наличие диспепсических явлений при отсутствии язвенного анамнеза («неязвенная диспепсия») и гастроэзофагеального рефлюкса.

  при вторичном назначении (у больных, длительно принимавших неселективные ЦОГ-2 ингибиторы):

  1. наличие в анамнезе НПВП-индуцированной язвы или МЭ слизистой оболочки желудка или ДПК;
  2. развитие на фоне приема неселективных ЦОГ-2 ингибиторов диспепсического синдрома при отсутствии эрозивно-язвенных изменений слизистой («НПВП-ассоциированная диспепсия»).

Примечание: вопрос о необходимости назначения дополнительной медикаментозной профилактики противоязвенными средствами на фоне приема селективных ЦОГ-2 ингибиторов (Нимесил) должен решаться индивидуально при наличии совокупности факторов риска гастропатий.

Литература

1. Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и воспаление: перспективы применения препарата целебрекс // Росс. ревматол. — 1999. — № 4. — С. 2-11.
2. Насонов Е. Л., Каратеев А. Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (Часть 1) // Клин. мед. — 2000. — № 3. — С. 4-10; (Часть 2) // Клин. мед. — 2000. — № 4. — С. 4-9.
3. Цветкова Е. С. Мовалис при остеоартрозе // Тер. архив. — 1999. — № 11. — С. 48-50.
4. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumatol 1998;37:1142.
5. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoartritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: A randomised controlled trial. JAMA 2000;284:1247-55.
6. Chan F, Hung L, Suen B. Celecoxib versus diclofenac and omeprasole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
7. Каратеев А. Е., Муравьев Ю. В., Асеева Э. М. Возникновение язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимавших мелоксикам (описание случаев) // Врач. — 2002. — № 1. — С. 34-36.
8. Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR. et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of a double-blind, randomized, multicenter, active- and placebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole. Arch Intern Med 2002;162:169-75.
9. Steen KSS, Lems WF, Aertsen J, et al. Incidence of clinically manifest ulcers and their complication in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum Dis 2001;60:443-7.

• Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли

  Осипова Н.А., Петрова В.В., Абузарова Гузель Рафаиловна

• Нестероидные противовоспалительные препараты: вопросы сердечно-сосудистой безопасности

  Ю. А. Карпов, Т. Ю. Куликова

• Симптоматическая обезболивающая и противовоспалительная терапия при ревматических заболеваниях

  А. Е. Каратеев, НИИР РАМН, Москва

• Реферат: сравнительная оценка терапевтической эффективности и переносимости эторикоксиба и диклофенака в лечении остеоартроза

  Е. Б. Грищенко - кандидат мед. наук, МГМСУ

• Мигрень и ее лечение

  Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В.

• Нестероидные противовоспалительные препараты при лечении боли в спине
• Цервикогенные головные боли: диагностика и терапия

  О.В.Воробьева, Кафедра нервных болезней ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова

• Диклофенак натрия (вольтарен): «золотой стандарт» среди неселективных противовоспалительных препаратов

  В.А. Насонова, главный ревматолог МЗ РФ, академик РАМН, профессор

• НЕЙРОГЕННЫЕ БОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ Ибупрофен в лечении нейрогенных болевых синдромов

  Г.Р.Табеева, Кафедра нервных болезней ФППОВ Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

• Новые методы борьбы с остеоартрозом

  Доктор медицинских наук, директор Научно-практического центра патологии суставов Владимир Пимонов, Галина Лабзина

• Мелоксикам - препарат выбора при лечении остеоартроза

  Балабанова Р.М., Егорова О.Н.

• Возможность использования НПВП у больных с ЖКТ- и кардиоваскулярными факторами риска

  Каратеев А.Е.

• Боли в спине

  Кудакова А.М., Левин Я.И.

• Жизнь после Виокса

  Дарья Полякова

• Туннельные синдромы руки

  Голубев В.Л., Меркулова Д.М., Орлова О.Р., Данилов А.Б., кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им.И.М.Сеченова

• НПВП-индуцированные гастродуоденальные язвы, осложненные кровотечением

  Евсеев А.М.

• Терапия боли. Как избежать осложнений?

  Данилов А.Б., кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова

• Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической практике

  Чичасова Н.В., ММА имени И.М. Сеченова

• Основные вопросы применения нестероидных противовоспалительных препаратов, волнующие практических врачей

  Н.В. Чичасова

• Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов

  Н.В. Чичасова

• Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения

  Е.Л. Насонов, Кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

• Терапия острого вертеброгенного болевого синдрома

  П.Р. Камчатнов, кафедра неврологии и нейрохирургии РГМУ, Москва

• Боли в спине: лечение и профилактика
• Использование целекоксиба в ревматологии, кардиологии, неврологии и онкологии

  А.Е. Каратеев, д.м.н., ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

• Гепато- и гастротоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов: возможные точки пересечения

  М.А. Евсеев, д.м.н., ММА имени И.М. Сеченова

• Возможность проведения терапии нестероидными противовоспалительными препаратами у пациентов с эрозивно-язвенным поражением гастродуоденальной зоны

  М.А. Евсеев, ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова; А.М. Веренок, Госпиталь для ветеранов войн № 2 Департамента здравоохранения г. Москвы

• Как избежать развития кардиоваскулярных осложнений при лечении боли?

  А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов, ГУ Институт ревматологии РАМН

• Диагностика и лечение боли в спине у женщин в постменопаузальном периоде

  Т.Т. Батышева, Г.Я. Шварц, Поликлиника восстановительного лечения № 7, Москва

• Современная терапия остеоартроза

  В.В. Бадокин

• Целекоксиб - первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2

  Е.Л. Насонов

• НПВП-индуцированная энтеропатия: особенности эпидемиологии, патогенеза и клинического течения

  Евсеев М.А., Круглянский Ю.М., ММА имени И.М. Сеченова

• Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в анестезиологии и реаниматологии

  Буров Н.Е.

• Применение наркотических анальгетиков при лечении хронической неонкологической боли

  Ананьева Л.П.

• Применение анальгетиков при лечении боли у детей

  Элэстер Дж. Дж. Вуд, Чарльз Верде, Иавиль ф. Сетна, Детская больница, г. Бостон, Гарвардская школа медицины, г. Бостон, США

• О нестероидных противовоспалительных средствах

  В.С. Шухов, доктор медицинских наук, профессор

• Боль. Клинические рекомендации по ведению больных с различными болевыми синдромами

  Шухов В.С., Всемирная Организация Здравоохранения

• Разумный выбор НПВП при сочетанной патологии: заболеваниях суставов и гипертонической болезни

  И.М. Марусенко, кандидат медицинских наук, Н.Н. Везикова, кандидат медицинских наук, доцент, В.К. Игнатьев, доктор медицинских наук, профессор, Петрозаводский университет, кафедра госпитальной терапии

Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно.

ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний.

ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. Синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивных над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается. Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении специфических ингибиторов ЦОГ-2.

С выделением двух изоформ циклооксигеназы, а сейчас речь идет и о близкой к ЦОГ-2 по физиологическим влияниям ЦОГ-3, установлением значения в механизмах воспаления и связанной с ним боли повышения активности ЦОГ-2, равно как важности высокой активности ЦОГ-1 в цитопротективных процессах, осуществлен пересмотр фармакодинамики НПВС, когда их стали разделять на неспецифические и специфические ингибиторы ЦОГ-2. Все множество существовавших до целенаправленного синтеза и запуска в производство специфических ингибиторов ЦОГ-2, в том числе таких, как мелоксикам и нимесулид, в разной степени подавляют не только активность ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. Особенностью неспецифических является то, что с увеличением дозы принимаемого препарата все более нарастает их ингибирующая активность по отношению к ЦОГ-1 с вытекающими последствиями. Исключение составляют только специфические ингибиторы ЦОГ-2, проявляющие подавляющую ЦОГ-1 активность в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные для клинического применения. Проблема неспецифических ингибиторов ЦОГ состоит в существовании большого риска осложнений со стороны ЖКТ. Около 30% пациентов предъявляют жалобы на расстройства ЖКТ, причем треть из них вынуждены отказаться от дальнейшего применения НПВС. В соответствии с данными эпидемиологических исследований у лиц в возрасте более 65 лет до 30% госпитализаций и смерти от пептической язвы связаны с приемом НПВС, причем этот риск является дозозависимым. Вероятность кровотечений резко возрастает у курильщиков, злоупотребляющих алкоголем, при использовании пероральных глюкокортикоидов и антикоагулянтов, а также при приеме диуретиков и ингибиторов АПФ в связи с заболеваниями почек, артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Если не акцентироваться на специфических, из неспецифических абсолютные противопоказания клинического применения имеет индометацин в связи с его высокой токсичностью и деструктивным действием на суставной хрящ. Побочных эффектов неспецифических в наибольшей степени из двух известных специфических ингибиторов ЦОГ-2 целекоксиба и рофекоксиба лишен целекоксиб. В рекомендованных дозах он значительно легче переносится пациентами и имеет существенно меньше побочных эффектов. Осторожность при его назначении рекомендуют проявлять только у пациентов с артериальной гипертензией, сердечной, средней и тяжелой степени почечной и тяжелой печени недостаточностью, он не используется при очень тяжелой почечной недостаточности и назначается после рубцевания острых язв, что, однако, касается всех НПВС. Известна связь приема НПВС и артериальной гипертензии.

ЦОГ-2 не только опосредует воспалительные реакции, но является одним из регуляторов и иных жизненно важных функций, таких как обмен натрия и воды в почках, ренин-ангиотензиновая и взаимодействующие с нею гуморальные системы поддержания артериального давления.

Циклооксигеназа является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2).

ЦОГ-1является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм , ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме…

ЦОГ-2 является индуцибельной , то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами , синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС , так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу - 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту - изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин ).

Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и остеоартроз

Циклооксигеназа и остеоартроз

Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно, но не одинаково распределены в различных органах и тканях и функционально различаются . ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. Конституциональные свойства ЦОГ-1 объясняют контролируем ею синтезом тромбоксана А2, простагландина Е2 и простациклина. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний. ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). В почках она выступает одним из важных ферментов контроля реабсорбции воды и натрия и, через нее, других функций. На кровообращение ЦОГ-2 влияет и через стимуляцию синтеза вазодилялаторного простациклина-I2. Последний, действуя на юкстагломерулярные клетки, вызывает освобождение ренина, усиливает синтез ангиотензина и освобождение альдостерона, однако, при гиповолемии. Альдостерон усиливает реабсорбцию воды и натрия, экскрецию калия. Освобождение ренина и ангиотензина имеет следствием повышение АД. При ингибировании ЦОГ-2, арахидоновая кислота подвергается метаболизму по альтернативному пути с вовлечением цитохрома Р450 . Его продукты могут иметь почечные вазоконстриктивные эффекты с индукцией гипертензии. В свете этих данных подавление активности ЦОГ-2 не может прямо ассоциироваться с усиление отеков и повышением артериального давления, что в последующем подтвердилось целенаправленными исследованиями селективных НПВС . ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. С нею связывают прогрессирование воспалительных процессов самой разной природы, ОА среди которых частное явление. Принимая во внимание, что воспаление рассматривается как отобранная эволюцией защитная компенсаторно-приспособительная восстановительная реакция на повреждение, обеспечивающая замещение утрачиваемых структур соединительной тканью, и носит конструктивный характер при большинстве заболеваний воспалительной природы , синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, к которым относится и ОА, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивних над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается . Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Обезболивающий эффект ингибиторов ЦОГ-2 следует связывать не только с их местным противовоспалительным действием, когда сохраняются болевые рецепторы вовлеченных в воспалительный процесс при ОА тканей, но и влиянием на активность ЦОГ-2 головного мозга, играющего важную роль в восприятии и формировании боли. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении ОА специфических ингибиторов ЦОГ-2.

Циклооксигеназа-2

Фермент циклооксигеназа (COX) катализирует первый этап синтеза простагландинов в цикле арахидоновой кислоты. Под действием СОХ высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов арахидоновая кислота превращается в простагландин PGG 2 , который затем метаболизируется в простагландин PGH 2 , а тот - в другие эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны, простациклины) (рис. 7) .

Простагландины (PGs) – самые известные клеточные медиаторы воспаления - являются производными полиненасыщенных жирных кислот. Первоначально считали, что PGsобразуются только в предстательной железе, однако позднее выяснилось, что они синтезируются практически во всех органах и тканях. В зависимости от строения простагландины (всего их известно около 20) делят на несколько типов, обозначаемых буквами латинского алфавита: А, В, С, D, Е, F и т.д. PGs каждого типа разделяют на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии в соответствии с числом двойных связей в боковых цепях молекулы. С учетом типа и серии простагландины обозначают: PGE 2 , PGD 1 , PGH 2 и т.д.

Простагландины являются короткоживущими соединениями. Время полужизни некоторых из них исчисляется секундами. Быстрое разрушение PGs обусловливает локальность их эффектов - простагландины действуют главным образом в месте их синтеза. Метаболизм простагландинов, приводящий к их быстрой инактивации, осуществляется во всех тканях, но особенно активно в легких, печени и почках.

Помимо того, что PGs являются общепризнанными медиаторами воспаления, они опосредуют широкий спектр других, положительных и отрицательных для организма, функций. К положительным относится участие PGs в регуляции ряда физиологических процессов – гемостаза, агрегации тромбоцитов, поддержания тонуса гладкой мускулатуры, выделения желудочного сока и регуляции его кислотности, а также участие в деятельности репродуктивной, выделительной, эндокринной систем и реализации болевой/воспалительной реакции. Нарушение биосинтеза PGs может стать причиной развития тяжелых патологических состояний.

К отрицательным сторонам деятельности простагландинов (в частности простагландина PGE 2), помимо участия в развитии патологического воспаления и аллергических реакций, относятся: 1) участие в реализации диспластических и неопластических процессов (опухолевом росте), а именно, в подавлении апоптотической клеточной гибели, патологическом неоангиогенезе и инвазии, а также 2) опосредование иммуносупрессивных функций.

Известно две основных разновидности (два основных типа) циклооксигеназы – циклооксигеназа-1 (COX-1) и циклооксигеназа-2 (COX-2). Несмотря на сходство ферментативных активностей, в отличие от изозима COX-1, конститутивно экспрессирующегося практически во всех тканях млекопитающих, изофермент COX-2 в нормальных (нетрансформированных) клетках практически никогда не обнаруживается. В то же время, подобно другим продуктам экспрессии генов раннего ответа, СOX-2 быстро и транзиторно активируется в ответ на действие провоспалительных медиаторов и митогенных стимуляторов: цитокинов, эндотоксинов, факторов роста, опухолевых промоторов (42) и некоторых онкогенов (v-src , v-Ha-ras , HER2/neu , Wnt) (47, 104, 128) . Различными свойствами и параметрами экспрессии характеризуются и гены, кодирующие данные изоферменты (46) .

Известно, что одним из основных цитокинов, индуцирующих соответствующий (цитокин-зависимый) сигнальный каскад, является фактор некроза опухоли a (TNFa), который в больших концентрациях активирует проапоптотические рецептор-опосредованные сигнальные пути, т.е. останавливает процессы клеточного деления и вызывает физиологическую гибель клеток, а в малых дозах действует как фактор выживания и клеточной пролиферации. Участвующий в биосинтезе простагландинов PGE 2 и PGF 2a изозим COX-2 входит в многочисленную группу белков, экспрессия которых повышается в результате активации данного сигнального каскада.

Поскольку, как мы уже отмечали, простагландин PGE 2 , помимо того, что является медиатором воспаления, опосредует целый ряд других биологических функций, связанных с патологическими гиперпластическими и неопластическими процессами, опосредующий его синтез индуцибельный изозим COX-2 обоснованно считается одной из ключевых молекулярных мишеней в противоопухолевой “таргетной” терапии и профилактике. Основанием для такого заключения служат результаты многочисленных эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований, в которых было установлено, что повышенный уровень COX-2 сопряжен с канцерогенными процессами во многих органах и тканях, в том числе в предстательной железе (36) .B то же время снижение частоты рецидивов многих опухолей, напротив, отмечалось при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAIDs) – ингибиторов COX-2 (46) .

На сегодняшний день в клинической практике применяется достаточно большое количество NSAIDs. По механизму ингибирования СОХ-2 они подразделяются на:

1) простые конкурентные (Ибупрофен, Пироксикам),

2) конкурентные обратимые (Индометацин, Диклофенак) и

3) конкурентные необратимые (Аспирин).

Однако все эти соединения вместе с ингибированием условно “плохого” индуцибельного изозима СОХ-2 так же (или даже в большей степени) подавляют активность конститутивного “хорошего” изозима СОХ-1, а, следовательно, отрицательно влияют на реализацию физиологических процессов в организме . Отсюда нередко возникающие при их приеме (особенно длительном) нежелательные побочные эффекты: осложнения со стороны слизистой желудка вплоть до появления желудочно-кишечных кровотечений и язвенных поражений, ухудшение ранозаживления, подавление физиологического воспаления. По данным статистики 1998 г., в США осложнения, возникающие в связи с приемом NSAIDs, ежегодно являются причиной 100 тыс. случаев экстренной госпитализации и 16,5 тыс. смертельных исходов (106) .

Фармакологические свойства и проблемы безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов — селективных и специфических ингибиторов циклооксигеназы-2

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Благодаря сочетанию болеутоляющего, жаропонижающего и противовоспалительного действия нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее часто применяемыми в мире лекарствами. Достаточно упомянуть, что их получают около 20% стационарных больных с различными заболеваниями внутренних органов и суставов. Эти препараты широко (около 2/3 всех случаев применения) используются для самолечения, что делает проблему их безопасности особенно актуальной. Поэтому не прекращаются исследования в области поиска новых, более безопасных НПВП, а также постмаркетинговый мониторинг побочных эффектов известных препаратов.

Осенью 2004 г. на мировом фармацевтическом рынке произошло неординарное событие — в связи с высокой частотой осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы компания MERCK & CO объявила о прекращении производства и продажи виокса (рофекоксиба). Этот недавно созданный представитель коксибов, новейшей группы НПВП — специфических ингибиторов циклооксигеназы второго типа (ЦОГ-2), применялся в основном для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита. Запрет распространяется на более чем 20 производителей генерических препаратов рофекоксиба. Следует отметить, что подобные случаи с НПВП, которые вообще характеризуются далеко не удовлетворительным соотношением риска и пользы, имели место и раньше, еще до появления специфических ингибиторов ЦОГ-2. Так, за 10 лет применения 18 НПВП были запрещены в связи с вызываемыми ими неожиданными или опасными осложнениями (Ransford K. D., цит. по ).

В последнее время на страницах профессиональных фармацевтических изданий опубликован ряд статей , в которых затронут вопрос безопасности применения рофекоксиба. Недавний инцидент с виоксом на фоне неослабевающего интереса к НПВП диктует необходимость еще раз вернуться к обсуждению фармакологических свойств этих препаратов, их побочных эффектов и связанных с ними проблем безопасности применения НПВП с акцентом на селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2.

По химическому строению НПВП являются неоднородной группой, включающей более 100 представителей . Большинство препаратов имеет кислотное строение. Среди них выделяют производные карбоновых кислот (арилкарбоновых, арилалкановых) и производные эноловых кислот (пиразолидиндионы и оксикамы). Значительно меньше некислотных НПВП, к числу которых относятся коксибы.

В основе механизма действия всех этих препаратов лежит представленное на рисунке торможение каскада арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента ЦОГ (в англоязычной литературе СОХ — cyclooxygenase), что ограничивает синтез простагландинов. Около столетия с момента появления первых НПВП потребовалось, чтобы установить этот механизм. Его открытие, сделанное в 1971 г. и удостоенное Нобелевской премии по физиологии и медицине, принадлежит группе британских исследователей под руководством J. Vane .

Согласно современным представлениям, ЦОГ (называется также простагландинсинтетаза, рН-эндопероксидсинтетаза) представляет собой полиферментный комплекс, включающий диоксигеназу, изомеразу, редуктазу и др. компоненты. ЦОГ является гемопротеином, находится в эндоплазматической сети вблизи мест высвобождения араходоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Арахидоновая кислота образуется из фосфолипидов клеточных мембран под влиянием фермента фосфолипазы А2. ЦОГ в присутствии молекулярного кислорода и ряда кофакторов катализирует две ключевые реакции в превращениях арахидоновой кислоты, приводящие к образованию циклических эндоперекисей. Первая из этих реакций — окисление с присоединением кислорода в положениях 9, 11 и 15 молекулы арахидоновой кислоты с образованием промежуточного соединения — простагландина G2. Вторая реакция — конверсия простагландина G2 в простагландин Н2, который является предшественником других типов простагландинов (Е, F), а также простациклина и тромбоксанов А2 и В2. Ряд простагландинов (особенно серии Е) относится к числу основных медиаторов и модуляторов воспалительных реакций — расстройств микроциркуляции, развития отека, повышенной болевой чувствительности, гипертермии. Тромбоксан, в пользу которого каскад арахидоновой кислоты функционирует в тромбоцитах, является мощным фактором их агрегации. Образующийся в сосудистой стенке простациклин, напротив, ослабляет агрегацию тромбоцитов и способствует расширению сосудов. Эффекты простагландинов усиливаются свободными радикалами «гидрокси»-типа, которые образуются при ферментативном окислении арахидоновой кислоты и повреждают клеточные мембраны, способствуют высвобождению агрессивных лизосомальных ферментов.

Таблица 1. Характеристика изоформ циклооксигеназы (по Г. Я.Шварцу, Р. Д.Сюбаеву, 2000 )

С позиций патогенеза воспаления, механизмов действия и побочных эффектов НПВП принципиально важно, что ЦОГ существует в виде как минимум двух изоформ* — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Их роль в превращениях арахидоновой кислоты в нормальных и патологических условиях различна. Обобщенные данные об этих изоформах ЦОГ представлены в табл. 1. ЦОГ-1 является конститутивным ферментом, т. е. синтезируется под влиянием физиологических стимулов и присутствует в клетках постоянно. ЦОГ-1 катализирует синтез простагландинов, простациклина и тромбоксана, которые регулируют тонус сосудов и интенсивность микроциркуляции, деление клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, выделительную функцию почек и др.

* В последнее время появляются данные о третьей изоформе рассматриваемого фермента — ЦОГ-3, которая обнаружена в ЦНС и рассматривается как мишень действия анальгетика-антипиретика парацетамола; этим объясняется отсутствие у него противовоспалительных свойств и нетипичность гастропатий как проявлений побочного действия.

С ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли простагландинов в основном и связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта. Они обусловлены устранением гастропротекторной функции простагландина Е, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки пищеварительного тракта, ухудшением микроциркуляции в ней. Терминологически эти побочные эффекты обозначают как НПВП-гастропатии, проявления гастротоксического действия, хотя касаются они не только желудка; иногда применяются термины «раздражающее действие», «ульцерогенное действие» (от лат. ulcus — язва). Клинические проявления — боли, дискомфорт, жжение в области эпигастрия, диспепсия. Наиболее серьезны эрозии и язвы, кровотечения и перфорации, которые могут возникать не только в желудке, но и в пищеводе, двенадцатиперстной кишке и даже нижних отделах кишечника. Особенно вероятны эти побочные эффекты в пожилом возрасте. Их опасность связана и с тем, что кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта могут возникать без каких-либо предвестников. Гастротоксическое действие дозозависимо: его риск при использовании высоких доз НПВП повышается в 8 раз . Однако в многочисленных сравнительных исследованиях риска этих побочных эффектов получены сильно различающиеся разультаты. Так, для пироксикама показатель риска колеблется от 6,4 до 19,1%, а для диклофенака — от 7,9 до 23,4% .

Для уменьшения риска гастропатий, особенно при длительном применении НПВП, рекомендуется сочетать их с аналогом эндогенного простагландина Е — мизопростолом (сайтотеком), принимаемым по 200 мг 2–4 раза в сутки. Снижению риска эзофагита способствует сохранение вертикального положения тела хотя бы полчаса после приема прапарата.

В механизме кровотечений, вызываемых НПВП, играет роль снижение количества тромбоцитов (влияние на костный мозг) и их агрегационной способности (подавление синтеза тромбоксана); в случае применения салицилатов возможно и нарушение синтеза факторов свертывания в печени.

Задержка натрия и воды, отеки, повышение артериального давления объясняется нарушениями почечного кровотока и функций почечного эпителия в связи с нарушением синтеза простагландинов в условиях ингибирования ЦОГ-1. Но возможно и прямое нефротоксическое действие, приводящее к развитию интерстициального нефрита.

Менее отчетливо прослеживается связь с антипростагландиновым действием для таких побочных эффектов НПВП, как гепатотоксичность, нейротоксичность (асептический менингит, особенно у больных с системной красной волчанкой, экстрапирамидные реакции, депрессия, психозы, снижение слуха), нарушения зрения, кожные реакции, дискразии крови. Что касается бронхоспазма, то так называемая «аспириновая астма», по-видимому, обусловлена как антигенными свойствами НПВП с феноменом перекрестной чувствительности, так и прекращением циклооксигеназного пути утилизации арахидоновой кислоты с более полным ее использованием в липооксигеназном пути, ведущем к синтезу лейкотриенов, вызывающих бронхиальную обструкцию. Чаще бронхиальная обструкция как проявление побочного действия НПВП встречается у лиц с бронхиальной астмой, крапивницей, полипозом носа, синуситами.

Кроме угнетения каскада арахидоновой кислоты и торможения синтеза простагландинов, в сложный механизм действия различных НПВП вовлечены и другие звенья. Так, нимесулид тормозит свободно-радикальные процессы, уменьшая образование супероксидных анионов путем ингибирования транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа, ингибирует синтез фактора агрегации тромбоцитов, лейкотриенов, ослабляет гиперальгезию, индуцированную брадикинином, фактором некроза опухолей, снижает активность таких ферментов, как эластаза, коллагеназа, препятствует апоптозу клеток хрящевой ткани, уменьшает высвобождение гистамина из тучных клеток и из базофилов, усиливает рецепцию глюкокортикоидов . Влияние на метаболизм кининов, биогенных аминов, торможение свободно-радикальных процессов, иммунных реакций и высвобождения лизосомальных ферментов присуще также многим другим НПВП.

Однако именно антипростагландиновая активность НПВП имеет ведущее значение в механизмах их противовоспалительного, жаропонижающего, болеутоляющего действия, а также важнейших побочных эффектов.

В отличие от ЦОГ-1, в здоровом организме ЦОГ-2 присутствует в очень малых количествах. Ее синтез происходит в макрофагах, моноцитах, синовиоцитах, фибробластах под действием факторов, которые активируются в условиях воспаления: цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухолей), свободных радикалов кислорода, липополисахаридов, активатора тканевого плазминогена, митогенных факторов и др. Именно ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании так называемых «провоспалительных» простагландинов, поэтому с ее торможением в основном связано терапевтическое действие НПВП. Привлекательная идея избирательного подавления этой изоформы ЦОГ и прицельного торможения синтеза простагландинов в очаге воспаления с минимизацией побочных эффектов нашла свое воплощение в создании селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2.

НПВП способны ингибировать обе формы ЦОГ, но имеются значительные количественные различия в угнетающем влиянии этих лекарственных препаратов на каждую изоформу фермента. Такие препараты, как ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен, пироксикам значительно ингибируют ЦОГ-1. Коэффициент селективности этих препаратов, определяемый как IC50ЦОГ-1/IC50ЦОГ-2, при использовании различных методов анализа превышает 1, достигая для отдельных препаратов 100 и более. Этим, очевидно, и объясняется высокая частота побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта. Не случайно уже на этапе доклинических исследований тест на ульцерогенное действие, которое коррелирует с выраженностью противовоспалительного эффекта НПВП, позволяет оценить наличие или отсутствие избирательности влияния исследуемого вещества на ЦОГ-2 .

Для избирательных ингибиторов ЦОГ-2 мелоксикама (мовалис) и нимесулида (нимесил, месулид, найз, новолид, флолид, апонил) коэффициент селективности составляет 0,15–0,2. Однако при повышении дозы избирательность действия на ЦОГ-2 ослабляется. Представители коксибов, первым из которых является целекоксиб (целебрекс, целекоксиб-Авант, ранселекс), проявляют еще более высокую избирательность в отношении ЦОГ-2, причем она сохраняется в широком диапазоне доз. Поэтому иногда эти препараты обозначают как специфические ингибиторы ЦОГ-2. У рофекоксиба селективность ингибирования ЦОГ-2 на два порядка выше, чем у целекоксиба. Однако, превосходя другие НПВП по безопасности для желудочно-кишечного тракта, рофекоксиб, как показано еще пять лет назад в исследовании VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), при длительном клиническом применении значительно повышает частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению с напроксеном — соответственно 0,5% и 0,1% случаев . Впоследствии были получены также данные о том, что он повышает риск цереброваскулярных тромбозов — 0,48%, тогда как частота тромбоэмболических осложнений со стороны сердца (0,14%) зарегистрирована практически на том же уровне, что и для мелоксикама и целекоксиба (0,16%) и даже для плацебо . Рофекоксиб более выраженно влияет на артериальное давление, чем целекоксиб .

Все это диктует целесообразность обобщить данные об известных побочных эффектах и связанных с ними проблемах безопасности избирательных и специфических ингибиторов ЦОГ-2. Использованы данные справочных изданий , периодической печати и диссертационных работ. Результаты представлены в таблице 2. Нужно подчеркнуть, что побочное действие этих препаратов в целом проявляется значительно реже, чем при использовании неселективных НПВП. Частота побочных эффектов, вызываемых нимесулидом, колеблется от 6,8% до 8,7%, в том числе серьезные побочные эффекты, требующие отмены препарата, регистрируются в 0,2% случаев . При лечении целекоксибом побочные эффекты встречаются примерно в 7% случаев, т.е. на 1% чаще, чем в группе плацебо. Урежение побочных эффектов особенно касается желудочно-кишечного тракта. Так, согласно данным исследований, недавно выполненных в Украине О. Н. Залиской , нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при использовании целекоксиба встречаются в 11,25% случаев, в том числе язва — в 1,64% случаев. Это значительно реже, чем при лечении диклофенаком, когда общая частота желудочно-кишечных нарушений составляет 23,43%, в том числе язвенного поражения — 5,89%.

Таблица 2. Побочные эффекты селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2

Примечание. * ДПК — двенадцатиперстная кишка; # — частота встречаемости побочного эффекта по .

Необходимо отметить, что такой побочный эффект нимесулида, как нефротоксичность, зарегистрирован у новорожденных, матери которых принимали препарат во время беременности. Речь идет о внутриутробном развитии почечной недостаточности, риск которой возрастает при генетической предрасположенности .

Обращают на себя внимание аллергические реакции, в том числе единичные случаи анафилактоидных реакций. Возможна перекрестная аллергия. В 22% случаев пациенты, у которых целекоксиб вызывал аллергические реакции, имели в анамнезе аллергические реакции на серу . Этот факт важен в том отношении, что в химической структуре целекоксиба (как, впрочем, и нимесулида, мелоксикама) имеется серосодержащая группа.

Следовательно, в случаях непереносимости серосодержащих лекарственных препаратов следует воздерживаться от назначения рассматриваемых НПВП.

Не снимается с повестки дня вопрос о том, являются ли сердечно-сосудистые побочные эффекты тромбоэмболического происхождения особенностью действия рофекоксиба и/или его метаболитов или это класс-специфическое побочное действие коксибов. В качестве причины этих осложнений рассматривается угнетение синтеза простациклина в эндотелии, тогда как продукция тромбоксана не снижается и возникает дисбаланс в системе простациклин-тромбоксан: преобладают тромбоксан-зависимые процессы, ведущие к повышенному тромбообразованию . Авторы данного исследования считают тромбозы побочным действием, характерным для всех коксибов. Однако в другом недавнем ретроспективном исследовании , посвященном риску развития острого инфаркта миокарда у пожилых пациентов, получавших коксибы (включая рофекоксиб), напроксен и другие НПВП (более 33 тысяч человек), не установлена повышенная опасность этого осложнения. Выше уже отмечалось, что, как показано в исследовании , с приемом рофекоксиба связана повышенная частота цереброваскулярных тромбозов, тогда как тромбозы другой локализации встречаются не чаще, чем при лечении целекоксибом. Эти различия не удивительны, поскольку на результаты влияет огромное количество факторов. Тем не менее, несмотря на статистические расхождения вероятности риска тромботических осложнений при лечении различными специфическими ингибиторами ЦОГ-2, можно считать целесообразным воздерживаться от применения этих препаратов, в том числе целекоксиба, у пациентов, склонных к тромбозам, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения. Будущее покажет, насколько сказанное относится к новейшим коксибам, только появляющимся на фармацевтическим рынке, среди которых эторикоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб.

В доступных источниках информации не обнаружено сведений о повышенном риске тромботических осложнений при использовании нимесулида. Более того, в перечне показаний к его применению фигурирует тромбофлебит. Однако с учетом способности нимесулида стимулировать синтез ингибитора активатора плазминогена можно предполагать, что препараты нимесулида могут тормозить фибринолиз, препятствуя разрушению тромбов. В каждом конкретном случае конечный результат влияния рассматриваемых препаратов на тромбообразование будет зависеть от баланса между свертывающей и противосвертывающей системами. Очевидно, помочь в решении вопроса о возможности их применения может коагулологический контроль.

Обсуждаемая проблема безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 имеет еще один аспект. Анализ публикаций показывает, что, как и в случаях со многими другими лекарственными препаратами, в справочной литературе приводится неоднозначная, неодинаково полная информация о побочных эффектах НПВП, содержащих одну и ту же субстанцию и выпускаемых различными фармацевтическими фирмами под разными названиями, о противопоказаниях к их применению. Не умаляя значение биофармацевтических факторов, необходимо все же отметить, что в результате подобной подачи информации как у фармацевтических и медицинских работников, так и у пациентов может сложиться впечатление о принципиальных, качественных отличиях безопасности таких препаратов. Подобные расхождения имеются, например, для таких препаратов нимесулида, как нимесил и найз. Из описания видно, что побочное действие найза ограничивается головной болью, головокружением, изжогой, тошнотой, болями в эпигастрии, аллергическими реакциями (кожной сыпью). Закономерен вопрос: означает ли это, что при лечении найзом полностью отсутствует риск сонливости, тромбоцитопении, дегтеобразного стула, мелены, петехий, пурпуры, тяжелых аллергических реакций (синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона), олигурии, задержки жидкости, которые приведены в перечне нечасто встречающихся побочных эффектов нимесила ? С учетом того, что большинство этих эффектов обусловлено механизмом действия нимесулида, а с ними, в свою очередь, связан выбор противопоказаний, представляется правильным следующий ответ: не означает.

Кроме того, имеются расхождения и в определении противопоказаний. Например, для нимесила указаны такие противопоказания, как беременность и лактация (в случае применения необходимо прекратить грудное вскармливание), а для месулида — только третий триместр беременности; о возможности использования препарата кормящими женщинами указания отсутствуют. Что касается времени приема препаратов относительно приема пищи, то нимесулид в общей статье , флолид, апонил и большинство других препаратов обоснованно рекомендуют принимать после еды. Особенно важно это при длительном применении, причем не только в связи с уменьшением риска раздражающего действия на желудок, но и в связи со способностью нимесулида тормозить секрецию соляной кислоты за счет антигистаминных свойств , что может ухудшать пищеварение. Однако в отношении пероральных форм найза имеются рекомендации принимать до еды (при дискомфорте в области желудка — после еды), в отношении нимулида — также до еды, запивая водой.

По-видимому, в современных условиях при составлении справочной литературы необходимо более тщательно отбирать сведения, характеризующие безопасность отдельных препаратов, давать перекрестные ссылки, учитывать всю совокупность имеющихся данных и о готовом препарате, и о его действующих веществах. В этом заключается один из резервов улучшения качества информационного обеспечения фармакотерапии и повышения ее безопасности.

Рассмотрим особенности применения отдельных селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 на основе обобщения имеющейся в литературе информации.

Мелоксикам (Мовалис, Boeringer Ingelheim).

Химически представляет собой 4–гидрокси–2–метил–N–(5–метил–2–тиазолил)–2Н–1,2–бензотиазин–3–карбоксамид 1,1–диоксид. Препарат группы оксикамов, избирательный ингибитор ЦОГ-2. Применяется преимущественно при ревматоидном артрите, остеоартрите, артрозе, анкилозирующем спондилите.

Рекомендуемая дозировка — внутрь (в таблетках во время еды, не разжевывая, запивая водой) или ректально (в суппозиториях) по 7,5–15 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза 15 мг. При повышенном риске возникновения побочных эффектов, в условиях нарушения выделительной функции почек доза составляет 7,5 мг.

Признаки передозировки. Усиление проявлений побочных эффектов.

Противопоказания. Гиперчувствительность, в том числе к другим НПВП, в том числе в анамнезе; язва желудка в стадии обострения; тяжелая печеночная и почечная недостаточность; беременность; кормление грудью; возраст до 15 лет.

Другие НПВП повышают риск ульцерогенного действия и желудочно-кишечных кровотечений, поэтому комбинации с ними следует считать нерациональными. Вероятность геморрагий увеличивается при сочетании с антикоагулянтами прямого и непрямого действия, антиагрегантами, фибринолитиками. Мелоксикам повышает уровень лития в крови, усиливает гемотоксичность метотрексата. Возможно ослабление эффекта гипотензивных препаратов.

Нимесулид (Месулид, Sanofi-Synthelabo; Нимесил, Berlin-Chemie / Menarini Group; Флолид, Italfarmaco; Найз, Dr.Reddy’s Laboratories; Новолид, Micro Labs; Апонил, Medochemie Ltd).

Химически представляет собой N-(4-Нитро-2-феноксифенил)-метансульфонамид. Избирательный ингибитор ЦОГ-2. Применяется при ревматоидном артрите, остеоартрите, остеоартрозе, тендините, бурсите, миозите, болевом синдроме и воспалительных процессах (в т.ч. при травмах опорно-двигательного аппарата, в послеоперационном периоде, гинекологических и инфекционно-воспалительных заболеваниях), тромбофлебите, воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, лихорадке различного генеза.

Рекомендуемая дозировка — внутрь (в таблетках, диспергируемых таблетках, суспензии, растворе, приготовляемом ex tempore из гранулята) взрослым в большинстве случаев по 100 мг (от 50 мг при дисменорее до 200 мг при выраженном болевом синдроме) 2 раза в сутки, детям 1,5 мг/кг 2–3 раза в сутки после еды; накожно (гель) — столбик длиной 3 см, тонким слоем на чистую и сухую кожу в области пораженного участка 2–3 раза в день не более 10 дней.

Признаки передозировки. Усиление выраженности побочных эффектов. Для лечения применяется промывание желудка, назначаются адсорбенты.

Противопоказания. Гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, выраженные нарушения функций печени и почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), беременность, лактация (при необходимости приема препарата грудное вскармливание должно быть прекращено).

Предостережения. В связи с возможной сонливостью, иногда вызываемой препаратами нимесулида, следует предупреждать пациента об ограничениях, связанных с вождением автомобиля и выполнением других видов деятельности, требующей высокой концентрации внимания. Кроме того, нужно соблюдать осторожность при назначении нимесулида пациентам с повышенным артериальным давлением и другой сердечно-сосудистой патологией, поскольку возможна задержка жидкости, а также пациентам с сахарным диабетом II типа, системной красной волчанкой. В случае появления любых нарушений зрения необходима немедленная отмена нимесулида и консультация окулиста. Гель нимесулида нельзя применять под воздухонепроницаемые повязки, нельзя допускать его попадание в глаза.

Лекарственные взаимодействия. Нимесулид способен усиливать эффекты (в том числе токсические) многих лекарственных средств, поскольку вытесняет другие соединения из мест связывания с белками плазмы крови и повышает их свободную фракцию в крови. По этой причине необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов лития, дигоксина, фенитоина, антимикробных сульфаниламидных препаратов, диуретиков, гипотензивных и пероральных противодиабетических средств, метотрексата, циклоспорина, а также других НПВП (последнюю комбинацию многие авторы справедливо считают опасной). В связи с частичной способностью к ингибированию ЦОГ-1 не исключено снижение эффективности гипотензивных препаратов.

Целекоксиб (Целебрекс, Pharmacia; Целекоксиб-Авант, Seda Pharma, ООО Авант; Ранселекс, Ranbaxy).

Химически представляет собой 4--бензилсульфонамид. Показаниями к применению являются остеоартрит, ревматоидный артрит. Обсуждаются перспективы применения препарата и по нетрадиционным для НПВП показаниям — для профилактики рака толстой кишки у пациентов группы риска и для предупреждения рецидивов опухоли, для повышения эффективности химиотерапии рака легких, для предупреждения преждевременных родов. Подробно эти аспекты рассмотрены в публикации .

Признаки передозировки. Усиление выраженности побочных эффектов.

Противопоказания. Повышенная чувствительность, в том числе к другим НПВП, к сульфаниламидам и другим серосодержащим соединениям, беременность, кормление грудью. В связи с недостаточной изученностью безопасности не следует назначать детям.

Предостережение. Лицам пожилого возраста, ослабленным больным следует назначать целекоксиб в наименьших эффективных дозах короткими курсами .

Лекарственные взаимодействия. Усиливается действие непрямых антикоагулянтов, в том числе варфарина, что повышает риск кровотечений. Следует избегать сочетания с другими НПВП, в том числе с ацетилсалициловой кислотой, а также с глюкокортикоидами. Нерациональны комбинации с препаратами, ингибирующими цитохром Р450. Что касается возможного снижения эффективности гипотензивных препаратов, то у целекоксиба, по данным , эта способность выражена незначительно.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что для повышения безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 необходимо тщательно оценивать соотношение возможной пользы и риска побочных эффектов, учитывать противопоказания и соблюдать особую осторожность при решении вопроса о назначении этих препаратов пациентам с патологией сердечно-сосудистой системы и почек.

Литература

1. Астахова А. В. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): спектр побочных реакций // Безопасность лекарств.— 2000.— № 1.— С. 26–30.
2. Барсукова Е. Эффективность и безопасность современных НПВС // Еженедельник «Аптека».— 2004.— № 46 (467).— С. 7.
3. Заліська О. М. Теоретичні основи та практичне використання фармакоекономіки в Україні: автореф. дис. … докт. фарм. наук.— Львів, 2004.— 33 с.
4. Компендиум 2003 — лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова.— К., 2001–2003.
5. Насонов Е. Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные // Российский медицинский журнал.— 2001.— Т. 9, № 15.
6. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств.— М., 2000–2002.
7. Свинцицкий А. С., Пузанова О. Г. Отдельные клинические аспекты применения НПВП // Провизор.— 2004.— № 23.
8. Справочник Видаль.— М., 2000–2004.
9. Трофимов М. Коксибы — революция или эволюция? // Провизор.— 2004.— № 10.
10. Целекоксиб (целебрекс): спектр побочных реакций // Безопасность лекарств.— 2000.— № 2.— С. 16–18.
11. Шварц Г. Я., Сюбаев Р. Д. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.— М., 2000.— С. 234–241.
12. Benini D., Fanos V., Cuzzolin L., Tato L. In utero exposure to nonsteroidal antiinflommatory drugs: neonatal renal failure // Pediatr. Nephrol.— 2003.— Nov. 25.
13. Bombardier C., Lane L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid artritis // New Engl. J. Med.— 2000.— Vol. 343.— P. 1520–1528.
14. Layton D. et al. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using Prescription-Event Monitoring (PEM) data // Reumatology (Oxford).— 2003.— Vol. 42, № 11.— P. 1354–1364.
15. Mamdani M. et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen on short-term risk of acute myocardial infarction in the elderly // Arch. Intern. Med.— 2003.— Vol. 163, № 4.— P. 481–486.
16. Mukherjee D., Nissen S. E., Topol E. L. Risk of cardiovascular events associated with selecive COX2 inhibitors // JAMA.— 2001.— Vol. 286.— P. 954–959/
17. Vane J. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature.— 1971.— Vol. 231.— P. 232–253.
18. Whelton A. et al. Renal safety and tolerability of celecoxib, a novel COX-2 inhibitor // Am. J.Ther.— 2000.— Vol. 7.— P. 159–175.
19. Whelton A., Fort J. G., Puma J. A. et al. Cyclooxygenase-2 specific inhibitors and cardiorenal functions: a randomized, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoartritis patients // Ibid.— 2001.— Vol. 8.— P. 85–89.

Нестероидные противовоспалительные препараты нового поколения без преувеличения являются самыми ходовыми лекарственными средствами во всем мире.

Нет ни одной медицинской отрасли, где бы при том или ином заболевании в стандарте лечения не был бы прописан представитель данной группы.

Они обладают большой эффективностью, но при этом их применение в большинстве стран ограничено выпиской рецептов, так как самостоятельный прием данной группы лекарственных средств может принести вред.

Какие средства относятся к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП)

Представителей данной группы чуть более 30, однако, широко используются около 10 лекарственных средств.

К группе НПВП относятся лекарственные средства, которые ингибируют фермент циклооксигеназу, она участвует в синтезе маркеров воспаления: простагландины, тромбоксаны и простациклины. Эти вещества участвуют в процессе повышения температуры и болевого синдрома. Существуют три вида фермента (изоформы) циклооксигеназы, которые имеют различные функции.

Циклооксигеназа 1 типа – постоянно присутствует в организме, она задействована в синтезе простагландинов и подобных веществ, защищающих желудок, почки, а также регулирующие процессы микроциркуляции.

Циклооксигеназа 2 типа – образуется в организме при воспалении, присутствует непостоянно. Синтезирует вещества, участвующие в процессах воспаления и деления клеток.

Циклооксигеназа 3 типа – рецепторы данного фермента преимущественно находятся в нервной системе, третья изоформа участвует в процессах повышения температуры и играет роль в появлении болевого синдрома.

В соответствии с тем, что имеется 3 типа фермента, существуют 3 группы НПВП.

1. Селективные (избирательные) блокаторы ЦОГ 1 – самый популярный представитель всех НПВП – аспирин.
2. Неселективные (неизбирательные) блокаторы ЦОГ 1 и ЦОГ 2 – большинство НПВП: диклофенак, индометацин, кетопрофен, кеторолак, пироксикам.
3. Селективные ингибиторы ЦОГ 2 –нимесулид, мелоксикам, рофекоксиб, целекоксиб.
4. Селективные ингибиторы ЦОГ 3 – парацетамол, анальгин.

Селективные ингибиторы ЦОГ 1 и неселективные ингибиторы ЦОГ 1, 2 являются «старым» поколением данной группы лекарственных средств. Аспирин широко применяется в небольших дозах в качестве антиагрегантного средства (кроверазжижающего средства) в профилактике сердечно-сосудистых катастроф.

Ингибиторы ЦОГ 3 являются отдельной группой, причем следует отметить, что анальгин (метамизол натрия) не разрешен к применению в большинстве стран, в нашей стране разрешен к применению. А парацетамол широко применяется в качестве обезболивающего препарата в Европе и США.

Новое поколение ингибиторов ЦОГ, механизм действия

Ингибиторы ЦОГ 2 – это нестероидные препараты так называемого «нового» поколения, они в основном и используются в практике современного врача.

Ингибиторы ЦОГ 2 делятся на:

• Препараты с преимущественным ингибированием ЦОГ 2 – нимесулид, мелоксикам. Они все же оказывают незначительное ингибирующее действие на ЦОГ 1, особенно при длительном приеме.
• Высокоселективные ингибиторы ЦОГ 2 — целекоксиб, рофекоксиб.

Механизм действия ингибиторов ЦОГ 2 (нимесулид, мелоксикам)

В процессе воспаления образуется изоформа циклооксигеназы 2, при приеме ингибитора ЦОГ 2, он быстро всасывается из пищеварительного тракта, 89% действующего вещества попадает в кровь. Попадая в кровоток, препарат замещает рецепторы, которые являются рецепторами для ЦОГ 2, таким образом уменьшается количество воспалительных маркеров (простагландинов).

Помимо блокады данных рецепторов, также частично происходит конкурентное замещение рецепторов ЦОГ 1, особенно оно увеличивается при длительном приеме препаратов данной группы или при превышении терапевтической дозировки.

Особенность этой группы — снижение селективности при длительном применении или применении препарата в больших дозах. Что соответственно увеличивает частоту побочных эффектов, так как в данных условиях могут проявляться ЦОГ 1 – зависимые нежелательные действия лекарств.

Механизм действия высокоизбирательных ингибиторов ЦОГ 2 (целекоксиб, рофекоксиб)

При попадании в организм, препарат всасывается из пищеварительного тракта, попадая в системный кровоток, конкурентно блокирует рецепторы ЦОГ 2. В стандартных терапевтических концентрациях не действует на ЦОГ 1.

Чем отличаются ингибиторы «старые» от «новых» препаратов?

В отличие от селективных ингибиторов ЦОГ 1 и неселективных ингибиторов ЦОГ 1 и 2, селективные и высокоселективные ингибиторы изоформы циклооксигеназы 2 в процессе лечения не уступают по эффективности «старому» поколению, а частота поражения пищеварительной системы в четыре раза ниже по сравнению с неселективными ингибиторами, у некоторых, например, целекоксиба, в семь раз.

Также отличием от ингибиторов ЦОГ 1 является отсутствие действия на свертывающую систему крови (это ЦОГ 1 – зависимый эффект), поэтому частота побочного эффекта – в виде повышения свертывания крови встречается у препаратов этой группы гораздо реже.

При применении ингибиторов ЦОГ 2 реже возникают эффекты бронхоспазма, ухудшение бронхиальной астмы или сердечной недостаточности. Также отмечен более безопасный прием у лиц пожилого возраста.

Современные исследования открывают НПВП ингибиторы ЦОГ 2 с другой стороны – в роли возможных противоопухолевых средств. В лабораторных исследованиях целекоксиб показал антипролеферативный и противоопухолевый эффект.

Общие противопоказания и показания для использования селективных ингибиторов ЦОГ 2

Показания для приема ингибиторов НПВП очень обширны. В официальных инструкциях для применения этой группы препаратов в основном превалируют различные заболевания суставов и позвоночного столба, так как подавляющее большинство исследований выполнено именно в этой сфере и это самая частая причина болевого синдрома.

Показания

• Болевой синдром.
• Заболевания суставов: ревматоидный артрит, артриты, остеоартроз, последствия травм, подагра и т. д.
• Болевой синдром в неврологической практике.
• Зубная боль.
• Менструальная боль.
• Головная боль.
• В качестве обезболивающего в послеоперационный период.

Противопоказания

Совмещены все противопоказания лекарственных препаратов данной группы:

• «аспириновая триада»: бронхиальная астма, непереносимость аспирина, полипоз носа и околоносовых пазух;
• язвенное поражение пищеварительного тракта в обострении;
• кровоизлияние в головной мозг;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность;
• гемофилия;
• период после операции аорто-коронарного шунтирования;
• беременность и лактация;
• наркомания и алкоголизм.

Особенности использования ингибиторов ЦОГ 2

Хоть побочный эффект от данной группы препаратов значительно менее выражен, чем при применении неселективных ингибиторов ЦОГ, все же большинство побочных эффектов блокады ЦОГ 2 имеются. Поэтому прием ингибитора ЦОГ 2 должен быть через, минимум, полчаса после приема пищи, если имеется язвенный дефект в каком-либо отделе желудочно-кишечного тракта, то прием ингибитора ЦОГ 2 сочетают с профилактическим приемом блокатора протонной помпы (омепразол, пантопразол и т. д.), причем прием в сутки должен быть двух кратный.

Допустим длительный прием данной группы препаратов, однако следует помнить, что в этом случае повышается риск развития нежелательных эффектов прямо пропорционально продолжительности терапии.

Некоторые представители «новых» нестероидных препаратов

Целекоксиб

Это высокоизбирательный ингибитор ЦОГ 2. При приеме внутрь легко всасывается, доходя до максимальной концентрации через 3 часа в крови. Препарат применяется после еды, при приеме совместно с жирной пищей существенно замедляется всасывания лекарства.

Согласно официальной инструкции, целекоксиб применяется при ревматоидном артрите, остеопорозе, псориатическом артрите, болезни Бехтерева. Самый частый побочный эффект – головная боль, диспепсия. Целекоксиб принимается внутрь в дозе 200 мг х 2 раза в сутки, максимально допустимая доза 400 мг х 2 раза в день.

Мелоксикам

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, максимальный уровень достигается через 5 часов, при этом в плазме оказывается 89% препарата. Согласно инструкции, мелоксикам применяется при воспалительных процессах в суставах, артритах, артрозах, неуточненных болезнях суставов.

Препарат выпускается в виде таблетированной формы, инъекционного препарата, ректальных свечей. Мелоксикам назначается один раз в день. Рекомендуется прием препарата во время еды. Самый частый нежелательный эффект от приема Мелоксикама – диспепсические явления, головная боль. При длительном приеме мелоксикама или применении выше терапевтических доз его селективность уменьшается.

Нимесулид

Самый частый селективный ингибитор ЦОГ 2. Максимальное значение достигается в плазме крови через 1.5 – 2 часа от приема, при одновременном приеме пищи время всасывания значительно увеличивается. В показаниях к применению данного препарата, в отличие от остальных представителей, входит боль, вызванная различными причинами.

Самые частые нежелательные эффекты: диарея, тошнота, рвота, повышение печеночных трансаминаз. Препарат принимается внутрь, существуют водорастворимые формы, максимально в сутки возможен прием 200 мг нимесулида.

Почему эти препараты выписывают по рецепту?

Казалось бы, побочных эффектов меньше, принимать можно долго и по любому поводу, так почему же в некоторых аптеках эта группа отпускается по рецепту врача? Для каждого лекарства существуют определенные показания, которые может выставить только врач.

Принимать НПВП нового поколения по незначительному поводу нельзя, так как у этой группы есть множество тяжелых индивидуальных побочных эффектов, например – внезапная острая почечная недостаточность, лекарственный гепатит и т. д. которые могут возникнуть внезапно у молодого, здорового человека и привести к его гибели.

Также у большого количества людей низкий порог болевой чувствительности, и они склонны принимать обезболивающие по любому незначительному болевому синдрому, а на группу НПВП возникает со временем привыкание, организм уже не может нормально функционировать без очередной дозы лекарства, это происходит из-за адаптации рецепторов циклооксигеназы к ингибированию НПВП.

Также обыватель, не связанный с медициной, не сможет оценить все риски одновременного приема препарата с другими лекарствами. Например, прием блокаторов ЦОГ 2 уменьшает действие от некоторых препаратов, снижающих давление. Поэтому самостоятельное использование данных лекарств не может быть оправдано ни в одном случае.

Механизм действия всех НПВП заключается в подавлении активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), который вырабатывает простагландины и тромбоксан из арахидоновой кислоты. В организме человека присутствуют два изофермента циклооксигеназы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ 1 содержится в нормальных условиях в кровеносных сосудах, желудке, почках и катализирует синтез простагландинов, которые участвуют в регуляции физиологических процессов организма. ЦОГ-2 образуется в периферических тканях только при воспалении. Традиционные НПВП, такие как индометацин и диклофенак, действуют неизбирательно, ингибируя в равной степени «полезную» ЦОГ-1 и ЦОГ-2, вызывающую боль и воспаление. При длительном приеме такие НПВП поражают слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки с образованием язв и кровотечений. Недостатки неселективных НПВП послужили причиной создания НПВП нового поколения, обладающих селективность по отношению к ЦОГ-2.

Самым селективным ЦОГ-2 ингибитором в России является препарат « » (эторикоксиб), которому был посвящен симпозиум «Новый препарат для лечения боли: первый год в России», проходивший в рамках XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Он ингибирует в 106 раз больше циклооксигеназы-2, чем циклооксигеназы-1, т. е. практически не оказывает воздействия на ЦОГ-1, а значит, не должен вызывать большого количества осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Это подтверждают и данные клинических исследований: метаанализ 10 клинических исследований, в которые были включены пациенты с остоартрозами, остеоартритами, ревматоидным артритом и хронической болью в спине показал, что риск желудочно-кишечных перфораций, изъявлений и кровотечений на 50% ниже при приёме Аркоксиа, чем при приёме неселективных НПВП. Частота отмены терапии из-за симптомов со стороны ЖКТ и нежелательных явлений также ниже при приёме Аркоксиа, чем при приёме неселективных НПВП.