8749 0

Prvi korišteni inhibitor karboanhidraze bio je acetazolamid. Glavno mjesto primjene su proksimalni tubuli. Lijek djeluje i u sabirnim kanalima, gdje je karboanhidraza uključena u lučenje titrabilnih kiselina (uz učešće H + -ATPaze).

Mehanizam djelovanja

Utjecaj na izlučivanje različitih tvari

Prilikom uzimanja inhibitora karboanhidraze, izlučivanje HCO3 u urinu naglo se povećava (do 35% filtrirane količine). Uz to, u sabirnim kanalima inhibira se lučenje titrabilnih kiselina i amonijum jona, zbog čega pH urina dostiže približno osam i razvija se metabolička acidoza. Više Na+ i Cl- ulazi u Henleovu petlju, gdje se većina njih reapsorbuje (posebno Cl-, u manjoj mjeri Na+). Tako se izlučivanje hlora gotovo ne povećava, a uglavnom se HCO3 -, Na + i K + izlučuju urinom. Izlučena frakcija Na+ (udio ukupne količine filtriranog Na+ izlučenog u urinu) dostiže 5%, a K+ - 70%. Inhibitori karboanhidraze takođe povećavaju izlučivanje fosfata (mehanizam nepoznat) i imaju mali efekat na izlučivanje Ca²+ i Mg²+.

Utjecaj na intrarenalne funkcionalne parametre

Potiskivanjem reapsorpcije u proksimalnim tubulima, inhibitori karboanhidraze povećavaju protok osmotski aktivnih supstanci. Kao rezultat toga, aktivira se glomerularno-tubularni mehanizam povratne sprege, povećava se tonus aferentnih arteriola, a bubrežni protok krvi i GFR se smanjuju.

Ekstrarenalni efekti

Karboanhidraza se nalazi u cilijarnom tijelu oka, sluznici želuca, pankreasu, centralnom nervnom sistemu, eritrocitima. Pod dejstvom karboanhidraze cilijarnih procesa, u očnoj vodici nastaje velika količina HCO3. Iz tog razloga, inhibitori karboanhidraze smanjuju brzinu stvaranja očne vodice i smanjuju intraokularni tlak. Acetazolamid često izaziva parestezije i pospanost, što ukazuje na njegovo dejstvo na centralni nervni sistem. Prilikom uzimanja visokih doza lijeka dolazi do smanjenja lučenja hlorovodonične kiseline u želucu.

Farmakokinetika

Acetazolamid ima 100% bioraspoloživost, poluvrijeme eliminacije od 6-9 sati, a izlučuje se iz tijela putem bubrega.

Indikacije za upotrebu

Acetazolamid se koristi u liječenju edema, ali je efikasnost monoterapije inhibitorima karboanhidraze niska. Posljednjih godina acetazolamid u kombinaciji s drugim diureticima petlje propisuje se pacijentima s refraktornom CHF. Kombinacija acetazolamida s diureticima koji inhibiraju reapsorpciju natrijuma u distalnom nefronu uzrokuje tešku natriurezu kod pacijenata rezistentnih na monoterapiju s inicijalno niskom izlučenom frakcijom natrijuma (<0,2%). Даже в этом случае длительное применение ацетазоламида часто ограничено из-за развития метаболического ацидоза.

DIACARB(ACETAZOLAMID, DIAMOX, FONURIT) uz pomoć sulfonamidne grupe inhibira aktivni centar karboanhidraze različitih tkiva koji sadrži cink. Za razliku od antimikrobnih sulfonamida, dijakarbova sulfonamidna grupa nije vezana za aromatični prsten, već za tiadiazinski heterocikl.

Karboanhidraza ubrzava reakcije hidratacije i dehidracije ugljične kiseline za 1000 puta. U rubu četkice apikalne membrane proksimalnih tubula, izoenzim II karboanhidraze funkcionira, a izoenzim IV smješten je u citoplazmi.

Reapsorpcija Na + uz učešće karboanhidraze odvija se u nekoliko faza:

· u apikalnoj membrani nefrocita javlja se antiport - ulazak Na+ u ćelije u zamenu za izlazak H+ u primarni urin;

ugljična kiselina se stvara u urinu:

H + + HCO 3 - → H 2 CO 3;

ugljična anhidraza s rubom četkice katalizira dehidraciju ugljične kiseline uz oslobađanje ugljičnog dioksida:

H 2 CO 3 → H 2 O + CO 2;

Ugljični dioksid kao lipofilna tvar se reapsorbuje u nefrocite iu njihovu citoplazmu, uz učešće izoenzima karboanhidraze citoplazme, dodaje vodu:

CO 2 + H 2 O → H 2 CO 3;

ugljična kiselina u stanicama disocira na ione:

H 2 CO 3 → H + + HCO 3 -;

· H + katjoni se oslobađaju u primarni urin kao antiport sa Na + ;

· HCO 3 anjoni - izlučuju se u krv kroz bazalnu membranu simportom sa Na+.

Reakcija urina postaje kisela, a alkalni pufer ulazi u krv kako bi održao acido-baznu ravnotežu.

Blokada karboanhidraze dijakarbom remeti dehidraciju ugljične kiseline u primarnom urinu i njeno stvaranje u citoplazmi nefrocita, pa se smanjuje reapsorpcija Na +, HCO 3 - i oslobađanje H + u urinu. Reakcija urina se pomera na alkalnu stranu (pH = 8,0).

Diakarb povećava izlučivanje Na + do 3 - 5%, K + - do 70%, HCO 3 - - do 35%, značajno povećava izlučivanje fosfata (u alkalnom urinu nastaju slabo reapsorbirajući disupstituirani fosfati), slabo stimuliše izlučivanje Cl-, ne utiče na izlučivanje Ca 2+ , Mg 2+, dugotrajnom upotrebom remeti lučenje mokraćne kiseline, otežava protok krvi u bubrezima.

Diakarb ima slab diuretski učinak, budući da se reapsorpcija Na+ kompenzatorno povećava u uzlaznom koljenu petlje, distalnim uvijenim tubulima i početku sabirnih kanala. Mali dio bikarbonata se reapsorbuje bez sudjelovanja karboanhidraze. NaHCO 3 , povećavajući negativni električni potencijal na apikalnoj membrani distalnog nefrona, stimuliše lučenje K + .

Diakarb povećava izlučivanje HCO 3 - više nego izlučivanje Cl - . Resursi bikarbonata se postupno iscrpljuju, što uzrokuje metaboličku hiperhloremijsku acidozu. Nakon nekoliko dana terapije nastaje ovisnost zbog hiperhloremičke acidoze i pojačane tubularno-glomerularne povratne sprege.

Diakarb blokira karboanhidrazu pored bubrega i u drugim tkivima:

U cilijarnom (cilijarnom) tijelu očne jabučice inhibira lučenje intraokularne tekućine;

U pia mater inhibira proizvodnju cerebrospinalne tečnosti (smanjuje se intrakranijalni pritisak i ekscitabilnost neurona);

U parijetalnim stanicama žlijezda želuca remeti stvaranje hlorovodonične kiseline.

Diakarb se dobro apsorbira iz crijeva. Diuretski efekat se javlja nakon 2 sata, dostiže maksimum nakon 6 sati i traje 12 sati.Ljek se izlučuje iz organizma putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije je 6-9 sati.

Diakarb se propisuje u tečajevima od 3-5 dana s pauzom od 2-3 dana kako bi se popunile alkalne rezerve krvi i eliminirala hiperkloremička acidoza.

Trenutno se dijakarb koristi za terapijsko liječenje glaukoma i ublažavanje glaukomatozne krize, liječenje hidrocefalusa, apsansnih napadaja kod epilepsije i akutne planinske bolesti. Propisuje se i kod kardiopulmonalne insuficijencije, plućnog emfizema, za korekciju hipohloremične alkaloze, hiperkalemije i hiperfosfatemije. Diakarb, koji stvara alkalnu reakciju urina, može se koristiti za rastvaranje cistinskih kamenaca u bubrezima i liječenje blagih trovanja kiselim lijekovima - salicilatima, barbituratima (u alkalnoj sredini organske kiseline disociraju, gube topljivost u lipidima i sposobnost da se reapsorbuju jednostavna difuzija).

Nuspojave dijakarba su sljedeće:

Teška hipokalemija

hiperhloremična acidoza;

stvaranje kamenaca u bubrezima od fosfata i kalcijum citrata;

Smanjena kiselost želudačnog soka;

alergijske reakcije, agranulocitoza.

Hipokalemija se manifestuje pospanošću, dezorijentacijom, parestezijom, paralitičkim ileusom, nefropatijom i srčanom aritmijom. Za njegovu korekciju ograničite potrošnju kuhinjske soli (2 - 2,5 g dnevno); odrediti dijetu obogaćenu kalijumom; koristite preparate kalijuma (panangin, asparkam) ili inhibitore enzima koji konvertuje angiotenzin. Kod teške hiperhloremičke acidoze, natrijum bikarbonat se ubrizgava u venu.

Diakarb je kontraindiciran kod teške respiratorne insuficijencije, uremije, dijabetes melitusa, adrenalne insuficijencije, hipokalemije, sklonosti acidozi, u prva tri mjeseca trudnoće. Kod pacijenata sa cirozom jetre, terapija dijakarbom povećava hipokalemiju, stvara rizik od hepatične encefalopatije (povećava se reapsorpcija amonijaka).

Stvoren inhibitor karboanhidraze za lokalno djelovanje na oku kod glaukoma otvorenog ugla - DORZOLAMIDE. Inhibira proizvodnju intraokularne tečnosti za 50% 2 sata nakon primjene u kapima za oči. Trajanje hipotenzivnog efekta je 12 sati. Ovisnost o dorzolamidu se ne razvija u roku od godinu dana stalne primjene. Nuspojave - kratkotrajno peckanje u oku (kod 80% ljudi), osjećaj gorčine u ustima (kod 15%), alergijski konjuktivitis, površinski punktatni keratitis, povećana osjetljivost na kontrast. Ređe se javljaju resorptivni toksični efekti - glavobolja, umor, epidermalna nekroliza, agranulocitoza, aplastična anemija. Dorzolamid je kontraindiciran kod intolerancije na sulfonamide, bolesti jetre i bubrega, trudnoće, dojenja.

acetazolamid (diakarb)- inhibitor karboanhidraze, koja je derivat sulfanilne kiseline.

Svojstvo dijakarba da blokira karboanhidrazu (karboanhidrazu), da potisne sintezu ugljične kiseline (H2CO3) uz oslobađanje ugljičnog dioksida (CO2) i vode (H20) - prvo je otkriveno u streptocidu, a potom i u drugim sulfonamidima. Utvrđeno je da uvođenje sulfanilamidne grupe u heterociklična jedinjenja značajno pojačava njihov blokirajući efekat na enzime ove klase u ćelijama tubula nefrona. Međutim, sposobnost ovih lijekova da blokiraju karboanhidrazu u drugim tkivima je također od kliničkog značaja (međutim, u drugim tkivima, bikarbonat se ne luči iz krvi, kao što je uočeno u stanicama bubrega, već posebno u cerebrospinalnu tekućinu (horoidalni pleksus) i intraokularne tečnosti (cilijarno telo).Takav efekat blokiranja smanjuje, odnosno, lučenje cerebrospinalne tečnosti (smanjenje sadržaja natrijuma i vode u njoj) i intraokularne tečnosti.

Farmakodinamika glavni klinički učinci primjene blokatora karboanhidraze su povećanje diureze i smanjenje intraokularnog i intrakranijalnog tlaka, smanjenje ekscitabilnosti neurona mozga, povećanje izlučivanja kalija u urinu; uzrokuju hiperhloremičnu acidozu. Kao što je već napomenuto, u stanicama bubrežnih tubula nastaje ugljična kiselina uz sudjelovanje karboanhidraze iz vode i ugljičnog dioksida, koja se razlaže na ione H + i HCO 3.

H2O + CO2 → H2CO3 → H + + HCO 3.

Joni vodika, koji se formiraju u ćelijama bubrežnih tubula, prolaze kroz apikalnu membranu u lumen tubula u zamjenu za jone Na+. Ćelije bubrega sadrže HCO3 anion, koji je jedan od važnih mehanizama za održavanje acido-bazne ravnoteže. Bikarbonat koji se reapsorbuje snižava pH urina (pH se pomera na kiselu stranu). Tok ove reakcije u ćelijama bubrežnih tubula dovodi do uklanjanja vodikovih jona H" iz organizma (preko apikalne membrane u zamjenu za Na+ ione) i ulaska u krv (kroz bazalnu membranu) bikarbonata. (HCO 3) U ćelijama tubula Na + zajedno sa HCO3 - reapsorbuje se kroz odgovarajuću pumpu bazalne membrane Imajte na umu da se NaH2PO4 i NH4Cl takođe formiraju u lumenu tubula.

Kada je karboanhidraza blokirana, ovi procesi su poremećeni. Smanjenje aktivnosti karboanhidraze dovodi do smanjenja produktivnosti ove reakcije sinteze ugljične kiseline, a samim tim i do smanjenja rezervi hidrokarbonata u krvi i razvoja hiperhloremične acidoze (oporavak rezerve se javlja 1-2 dana nakon lijeka povlačenje).

Uz to se povećavaju gubici K+ i zadržavaju se vodikovi joni H+ u organizmu, što dovodi do razvoja hipokalemija i acidoza. Pojavu acidoze olakšava i smanjeno stvaranje i ulazak HCO3 u krv, kao hidrogenkarbonatnog pufera. Postoji pomak u pH (vodikovom indeksu) urina na alkalnu stranu. Djelovanje ovih lijekova očituje se uglavnom u proksimalnim tubulima.

Diakarb se koristi kao diuretik, ali je njegovo diuretičko djelovanje znatno slabije u odnosu na druge lijekove. Koristi se i kod glaukoma: tako se izlučivanje intraokularne tekućine odvija uz sudjelovanje karboanhidraze, inhibicija njene aktivnosti u cilijarnom tijelu smanjuje izlučivanje tekućine, smanjujući intraokularni tlak.

Farmakokinetika dijakarb se dobro apsorbira u probavnom kanalu; nakon 0.5

1,5 sata nakon ingestije akumulira se u kortikalnoj tvari bubrega u koncentraciji koja je 2-3 puta veća od one u krvnom serumu; vezuje se za proteine ​​(albumine) 90%; učinak lijeka nakon enteralne primjene počinje nakon 1-1,5 sati, maksimalni učinak se postiže nakon 2-4 sata, trajanje djelovanja je 6-12 sati; nakon primjene, djelovanje počinje nakon 2-5 minuta, maksimalno djelovanje - nakon 10-15 minuta, trajanje djelovanja - 4-5 sati; izlučuju se bubrezima nepromijenjeni, uglavnom zbog sekrecije u proksimalnim tubulima. Poluvrijeme (T1/2) - 1,5-3 sata; takvo poluvrijeme određuje potrebnu učestalost primjene jednom dnevno (po mogućnosti svaki drugi dan, zajedno s natrijum bikarbonatom kako bi se popunila rezerva bikarbonata). Učinak lijekova se pojačava uz istovremenu primjenu kalijevih soli.

Karboanhidraza učestvuje u formiranju likvora; upravo iz tih razloga se diakarb, kao blokator njegovih proizvoda, može koristiti za smanjenje intrakranijalnog pritiska.

U slučajevima produžene primjene diakarbua moguća je hipokalemija, te je stoga potrebno provoditi preventivnu korekciju nivoa kalija u krvi preparatima kalija. Ako dođe do acidoze, dijakarb se otkazuje i propisuje intravenska primjena otopine natrijevog bikarbonata.

Interakcija : dijakarb u kombinaciji sa tiazidima; ne propisivati ​​lijekove koji štede kalij (prijetnja sistemske acidoze). Diakarb smanjuje izlučivanje slabih baza: kinidina, efedrina; povećava bubrežni klirens slabih kiselina: salicilata, barbiturata; u urinarnom traktu dijakarb pojačava djelovanje sulfonamida, aminoglikozida, makrolida, linkozamina.

Indikacije za upotrebu:

Glaukom

Blago progresivna encefalopatija

epilepsija ( petit tal - mali napadi) - lijek se propisuje svakih 8:00 za pojavu metaboličke acidoze, koja smanjuje "konvulzivnu spremnost" neurona;

Edem kod kardiopulmonalne insuficijencije

Akutne manifestacije "planinske" bolesti (brzi uspon na visinu veću od 3000 m); dozvoljena je preventivna upotreba u roku od 24 sata;

Metabolička alkaloza (u stanjima praćenim mogućnošću smanjenja ukupnog nivoa kalijuma u krvi i/ili visokim nivoom mineralokortikoida - kada se ne mogu koristiti!)

Potreba za alkalizacijom urina kako bi se uklonile slabe kiseline iz organizma i smanjio proces precipitacije egzogenih (sulfonamidi kratkog djelovanja) i endogenih (hemoglobin).

Vraćanje osjetljivosti tijela na druge (petlje) diuretike.

Nuspojave:

hipokalemija

Hiperhloremijska acidoza

Formiranje kalcijumovih kamenaca;

Smanjeno lučenje hlorovodonične kiseline u želucu (posledica blokade karboanhidraze; ovaj efekat traje 3-5 dana, proteolitička aktivnost se smanjuje za 20%, velike doze izazivaju dispepsiju)

Trombocitopenija, leukopenija, agranulocitoza, hemolitička anemija, hematurija

Glukozurija.

Kontraindikacije za imenovanje inhibitora karboanhidraze: teško respiratorno zatajenje, uremija, dijabetes melitus (produbljuje acidozu), ciroza jetre, zatajenje srca, nadbubrežne žlijezde (uzrokuje hipokalemiju).

POGLAVLJE 15. DIURETICI (DIURETICI)

U širem smislu, diuretici se nazivaju lijekovima koji povećavaju stvaranje urina, međutim, značajan diuretski učinak bilježi se samo uz smanjenje reapsorpcije natrija. Diuretici uzrokuju natriurezu utječući na stanice nefrona ili promjenom sastava primarnog urina.

Istorija lečenja edematoznog sindroma počela je preparatima digitalisa, koje je opisao T. Withering 1785. Porast diureze pod uticajem živinih preparata poslužio je kao razlog za upotrebu u 19. veku. kalomel kao diuretik. Početkom XX veka. za povećanje diureze počeli su se koristiti derivati ​​ksantina (teofilin, kofein) i urea. Otkriće prve grupe antibakterijskih lijekova (sulfonamida) bio je početak razvoja gotovo svih modernih diuretičkih lijekova. Pri korištenju sulfonamida zabilježen je razvoj acidoze. Zahvaljujući proučavanju ovog učinka, bilo je moguće namjerno stvoriti prvi diuretik - acetazolamid. Hemijskom modifikacijom benzilsulfanilamida dobijeni su prvo tiazidni, a potom diuretici petlje. 60-70-ih godina prošlog stoljeća stvoreni su direktni i indirektni antagonisti aldosterona.

KLASIFIKACIJA

Postoji nekoliko klasifikacija diuretika: prema mehanizmu djelovanja, prema brzini nastanka i trajanju diuretičkog efekta, prema jačini djelovanja na izlučivanje vode i soli, prema učinku na kiselost. osnovno stanje. Praktično značajna je klasifikacija zasnovana na mehanizmu djelovanja lijekova.

inhibitori karboanhidraze.

Osmotski diuretici.

Inhibitori transporta jona natrijuma, kalija i hlora (diuretici petlje).

Inhibitori transporta jona natrijuma i hlora (tiazidni i tiazidima slični diuretici).

Antagonisti mineralokortikoidnih receptora.

Inhibitori bubrežnih epitelnih natrijumskih kanala (indirektni antagonisti aldosterona, diuretici koji štede kalijum).

Lokalizacija djelovanja diuretika prikazana je na Sl. 15-1.

Rice. 15-1. Lokalizacija djelovanja diuretika. 1 - inhibitori karboanhidraze, 2 - osmotski diuretici, 3 - inhibitori Na + -K + -2Cl - transport (diuretici petlje), 4 - inhibitori Na + -Cl - transport (tiazidi i diuretici slični tiazidima), 5 - diuretici koji štede kalijum. Reapsorpcija natrijuma se smanjuje kako filtrat prolazi kroz nefron. Najjača natriureza se postiže proksimalnom blokadom reapsorpcije natrijuma, ali to dovodi do kompenzacijskog povećanja reapsorpcije u distalnim regijama.

Podaci o uticaju diuretika na bubrežnu hemodinamiku i izlučivanje glavnih jona dati su u tabeli. 15-1.

Ova grupa diuretika uključuje acetazolamid, koji blokira karboanhidrazu u lumenu nefrona i u citosolu epitelnih ćelija proksimalnog tubula. U ovom dijelu nefrona, reapsorpcija natrijuma se odvija na dva načina: pasivna reapsorpcija jona od strane epitelnih ćelija i aktivna izmjena za jone vodonika (posljednja je povezana s razmjenom bikarbonata). Bikarbonat prisutan u primarnom urinu, u lumenu nefrona, zajedno sa vodikovim ionima stvara ugljičnu kiselinu koja se pod utjecajem karboanhidraze razlaže na vodu i ugljični dioksid.

15.1. INHIBITORI CARBOANHYDRASE

Tabela 15-1. Utjecaj diuretika na bubrežnu hemodinamiku i izlučivanje glavnih jona

hladan gas. Ugljični dioksid prodire u epitelne stanice, gdje pod djelovanjem karboanhidraze dolazi do obrnute reakcije. U tom slučaju bikarbonat se izlučuje u krv, a vodikovi ioni se aktivno prenose u lumen nefrona u zamjenu za ione natrija. Zbog povećanja sadržaja natrijuma dolazi do povećanja osmotskog tlaka u ćeliji, uslijed čega se voda reapsorbira. Iz proksimalnog dijela nefrona samo 25-30% primarnog filtrata urina ulazi u Henleovu petlju.

Kao rezultat djelovanja acetazolamida, povećava se izlučivanje bikarbonata i natrijuma, kao i pH urina (do 8). Zbog smanjenja formiranja vodikovih iona, smanjuje se aktivnost transporta natrijevih jona u zamjenu za vodikove ione, pa se smanjuje reapsorpcija natrijuma, smanjuje se osmotski gradijent, a difuzija vode i kloridnih jona smanjuje. Sa povećanjem koncentracije natrijuma i hlora u filtratu, distalna reapsorpcija ovih jona se povećava. Istovremeno, povećana reapsorpcija natrijuma u distalnom tubulu dovodi do povećanja elektrohemijskog gradijenta ćelijske membrane, što doprinosi aktivnom izlučivanju kalija. Treba napomenuti da se kao rezultat primjene diuretika ove grupe gotovo potpuno zaustavlja reapsorpcija bikarbonata, ali se zbog mehanizama neovisnih o karboanhidrazi, oko 60-70% bikarbonatnih iona apsorbira iz filtrata u distalnim dijelovima. Izlučivanje natrijuma se povećava za samo 5%, magnezijum i kalcij - se ne mijenja, a fosfat - povećava se zbog nepoznatih mehanizama.

Acetazolamid inhibira stvaranje intraokularne i cerebrospinalne tečnosti. Lijek također ima antikonvulzivnu aktivnost (mehanizam djelovanja nije preciziran).

Farmakokinetika

Farmakokinetika acetazolamida prikazana je u tabeli. 15-2.

Kao diuretik, acetazolamid se ne koristi za monoterapiju. Kod zatajenja srca, lijek se može koristiti u kombinaciji s diureticima petlje za povećanje izlučivanja urina (metoda sekvencijalne blokade nefrona) ili za korekciju metaboličke hipokloremičke alkaloze. U oftalmologiji se acetazolamid propisuje za glaukom. Kao pomoćno sredstvo, lijek se koristi za epilepsiju. Lijek je efikasan i za prevenciju akutne visinske bolesti, jer acidoza koja se razvija pri uzimanju acetazolamida pomaže u obnavljanju osjetljivosti respiratornog centra na hipoksiju.

Režim doziranja acetazolamida prikazan je u tabeli. 15-3.

Tabela 15-2. Glavni farmakokinetički parametri diuretičkih lijekova

Tabela 15-3. Doze i vrijeme djelovanja diuretičkih lijekova

* Smanjen intraokularni i intrakranijalni pritisak.

** Diuretičko djelovanje.

*** Smanjen intraokularni pritisak.

Nuspojave ove grupe diuretika uključuju paresteziju lica, vrtoglavicu, dispepsiju, hipokalemiju, hiperurikemiju, groznicu, kožni osip, depresiju koštane srži, bubrežne kolike sa stvaranjem kamenca (rijetko). S cirozom jetre, zbog smanjenja izlučivanja amonijevih iona, može se razviti encefalopatija. U alkalnom okruženju urina bilježi se precipitacija soli kalcijevog fosfata s stvaranjem kamenaca. U teškim oblicima kronične opstruktivne bolesti pluća, zbog mogućnosti povećanja acidoze, lijek je kontraindiciran.

15.2. OSMOTSKI DIURETICI

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti

Mehanizam djelovanja manitola i ureje je povećanje osmotskog krvnog tlaka, povećanje bubrežnog krvotoka i osmolarnosti filtrata, smanjenje reapsorpcije vode i natrijevih jona u proksimalnom tubulu, silaznom dijelu Henleove petlje i sabirnim kanalićima.

Farmakokinetika

Farmakokinetika lijekova ove grupe diuretika prikazana je gore (vidjeti tabelu 15-2). Lijekovi se ne apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta, pa se propisuju samo intravenozno.

Indikacije za upotrebu i režim doziranja

Osmotski diuretici u neurologiji i neurokirurgiji se koriste za smanjenje cerebralnog edema, u oftalmologiji - kod akutnog napada glaukoma. Ova grupa diuretika može se koristiti jednokratno kod akutnog zatajenja bubrega zbog akutne tubularne nekroze za prelazak oligurične faze u neoligursku. Ako nema efekta, diuretike ne treba ponovo davati. Režim doziranja lijekova je dat gore (vidi tabelu 15-3).

Nuspojave i kontraindikacije

Uz imenovanje uree, moguć je razvoj flebitisa. Kod zatajenja srca, zbog početnog povećanja volumena cirkulirajuće krvi, moguće je povećanje tlaka punjenja lijeve klijetke uz pojačanu stagnaciju u plućnoj cirkulaciji (do razvoja plućnog edema).

15.3. INHIBITORI TRANSPORTA NATRIJUMA, KALIJA I HLORA (DIURETICI PETLJE)

Ova grupa diuretika uključuje furosemid, torasemid i etakrinsku kiselinu, koji djeluju u uzlaznom dijelu Henleove petlje.

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti

Pasivna difuzija vode u silaznom dijelu Henleove petlje moguća je samo ako postoji osmotski gradijent između intersticijalnog tkiva bubrega i primarnog urina. Ovaj gradijent se javlja zbog reapsorpcije natrijuma iz debelog segmenta uzlazne Henleove petlje u intersticijsko tkivo. Pritisak vode koja ulazi u uzlazni dio petlje premašuje pritisak u intersticijumu, stoga u tankom segmentu natrijum pasivno difunduje duž gradijenta u intersticijsko tkivo. U debelom segmentu počinje aktivna reapsorpcija hlora (zajedno s natrijem i kalijem). Zidovi uzlaznog dijela Henleove petlje su nepropusni za vodu. Većina reapsorbiranog kalija zajedno s natrijem i hloridom vraća se nazad u lumen nefrona. Nakon prolaska Henleove petlje, volumen primarnog urina se smanjuje za 5-10%, a tekućina postaje hipoosmolarna u odnosu na krvnu plazmu.

Diuretici petlje inhibiraju reapsorpciju hlorida (dakle natrijuma i kalijuma) u debelom segmentu Henleove uzlazne petlje (videti tabelu 15-1). Kao rezultat, osmolarnost intersticijalnog tkiva se smanjuje i difuzija vode iz silaznog dijela Henleove petlje opada. Ova grupa diuretika izaziva jaku natriurezu (do 25% filtriranog natrijuma).

Zbog povećane količine natrijevih jona koji ulaze u distalni nefron, povećava se izlučivanje iona kalija i vodika. Trenutno ne postoji jasno objašnjenje za neke od povećanih gubitaka magnezijuma i kalcijuma u urinu pod uticajem furosemida.

Furosemid blago inhibira karboanhidrazu, što je povezano s prisustvom sulfanilamidne grupe u molekulu lijeka. Ovaj efekat se primećuje kada se lekovi propisuju samo u velikim dozama, a manifestuje se povećanjem izlučivanja bikarbonata. Međutim, klinički značajne promjene CBS-a u krvi nastaju zbog povećanog izlučivanja vodikovih iona (pojavljuje se metabolička alkaloza).

Imenovanjem diuretika ove grupe dolazi do poboljšanja bubrežne perfuzije i preraspodjele bubrežnog krvotoka. Ovaj efekat se objašnjava aktivacijom kalikrein-kinin sistema i, moguće, povećanjem sinteze prostaglandina, što je indirektno potvrđeno smanjenjem diuretičkog efekta sa

kombinovana upotreba furosemida i NSAIL koji inhibiraju sintezu prostaglandina. Inhibitori transporta natrijuma, kalijuma i hlorida su efikasni pri brzinama glomerularne filtracije manjim od 20 ml/min.

Uz dugotrajnu primjenu diuretika petlje povećava se koncentracija mokraćne kiseline u krvnoj plazmi.

Furosemid direktno smanjuje tonus vena, što se posebno jasno vidi kada se daje intravenozno. Venodilatacijski efekat se javlja prije nego što se razvije diuretski efekat, što je povezano sa stimulacijom renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema, što rezultira povećanjem proizvodnje atrijalnog natriuretičkog faktora (peptida sa vazodilatacijskim svojstvima).

Furosemid ima mali uticaj na pH urina. Lijek je efikasan kod acidoze i alkaloze primarnog urina, a njegovo diuretičko djelovanje ne ovisi o CBS-u u krvi.

Farmakokinetika

Farmakokinetika diuretika petlje prikazana je gore (vidjeti tabelu 15-2). Efikasnost lijekova ovisi o mnogim faktorima, uključujući farmakokinetičke karakteristike lijekova. Smatra se da diuretike treba uzimati na prazan želudac. Međutim, studije su otkrile da se prilikom jela apsorpcija lijeka usporava, ali se ne smanjuje, tako da se bioraspoloživost lijeka ne mijenja. Diuretski efekat će se, međutim, brže razvijati i biti izraženiji pri uzimanju diuretika na prazan želudac, jer će veći dio lijeka doći do nefrona u jedinici vremena, ali će ukupna količina izlučenog urina biti ista. Što se tiče furosemida, kao najčešće korištenog lijeka, treba imati na umu da postoje značajne razlike u apsorpciji (a samim tim i u diuretičkom učinku) generičkih oblika lijekova. Zbog ove okolnosti može biti pogrešno zaključiti da pacijent ima refraktornost na lijek koji se uzima oralno. U međuvremenu, pri prelasku na drugu marku furosemida (ili etakrinske kiseline), često se opaža željeni učinak.

Budući da lijekovi imaju kratko poluvrijeme, indiciran je frakcijski unos dnevne doze, međutim, večernji unos diuretika u većini slučajeva nije moguć, stoga se ova grupa lijekova propisuje jednokratno. Ponekad kod teškog zatajenja srca sa pojačanim simptomima bolesti noću, pacijenti uzimaju 35% dnevne doze lijeka tokom dana.

Diuretici petlje su visoko vezani za proteine ​​plazme i ne prolaze u primarni urin kroz glomerularni filter, tako da ovi lijekovi do mjesta djelovanja dolaze spolnim putem.

relacije u lumen nefrona u proksimalnom tubulu. Kod zatajenja bubrega, zbog nakupljanja organskih kiselina, koje luče iste transportne sisteme kao i diuretici petlje, diuretički učinak ovih potonjih se smanjuje.

Indikacije za upotrebu i režim doziranja

Indikacije za primjenu ove grupe diuretika su arterijska hipertenzija, hipertenzivna kriza, akutna (plućni edem i kardiogeni šok) i kronična srčana insuficijencija, edematozni sindrom kod ciroze jetre, hiperkalcemija, hiperkalijemija, akutna i kronična bubrežna insuficijencija, forsirana diureza u slučaju intoksikacija. Režim doziranja diuretika petlje prikazan je gore (vidjeti tabelu 15-3).

Nuspojave

Nuspojave diuretika petlje uključuju hipokalemiju, hiponatremiju, hipokloremijsku alkalozu, hiperurikemiju, dispepsiju, osip na koži, akutnu hipovolemiju (uz intravensku primjenu), ototoksičnost (uz intravensku primjenu ili visoke doze). Nespecifične nuspojave (osip na koži, svrab, dijareja) su rijetke. Nuspojave ne ovise o dozi lijeka, već o veličini i brzini diuretičkog učinka.

Prilikom propisivanja diuretika petlje moguće su neželjene promjene ravnoteže vode i elektrolita. Ovo je posebno važno u liječenju stanja praćenih stagnacijom u plućnoj i/ili sistemskoj cirkulaciji, čija geneza nije sasvim jasna zbog složenosti diferencijalne dijagnoze ili hitnosti situacije. Na primjer, primjena diuretika kod teške dispneje zbog nedijagnostikovanog eksudativnog ili konstriktivnog perikarditisa može dovesti do teške hipotenzije. Na početku terapije diureticima treba procijeniti glavne faktore koji utiču na efikasnost i sigurnost liječenja.

Nakupljanje tečnosti u pleuralnim ili perikardijalnim šupljinama.

Lokalni uzroci simptoma stagnacije (tromboflebitis s oticanjem nogu).

Kontraindikacije

Kontraindikacije za imenovanje diuretika petlje su alergijske reakcije na sulfonamide (za furosemid), anu-

rija kod akutnog zatajenja bubrega u odsustvu efekta na probnu dozu lijeka i hiponatremije. Po koncentraciji natrijuma u krvnoj plazmi nemoguće je suditi o sadržaju ovog elementa u organizmu. Na primjer, kod hipervolemije (zatajenje srca koje uključuje obje cirkulacije, anasarka kod ciroze jetre) moguća je diluciona hiponatremija, koja se ne smatra kontraindikacijom za imenovanje diuretika petlje. Hiponatremija, koja se razvija pod utjecajem diuretika, obično je praćena hipokloremičnom alkalozom i hipokalemijom.

15.4. INHIBITORI TRANSPORTA NATRIJUMA I KALIJUMA (DIURETICI SLIKI TIAZIDIMA I TIAZIDIMA)

Ova grupa lijekova uključuje hidroklorotiazid, hlortalidon i indapamid.

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti

Opći mehanizam djelovanja lijekova ove grupe je blokada reapsorpcije natrijuma i hlora u distalnim tubulima nefrona, gdje se natrijum i klor aktivno reapsorbuju, a ioni kalija i vodika se luče u lumen nefrona uz elektrohemijsku reakciju. gradijent. Osmolarnost filtrata se smanjuje. U ovom dijelu nefrona, kalcij se aktivno razmjenjuje.

Tiazidni i tiazidima slični diuretici dijele se prema hemijskoj strukturi molekula, koja se zasniva na sulfanilamidnoj grupi i benzotiadiazinskom prstenu. Tiazidni diuretici su analozi benzotiadiazina, a tiazidima slični diuretici su različite heterociklične varijante benzotiadiazinskog prstena. Tiazidni diuretici uzrokuju umjerenu natriurezu, jer se većina natrijuma (do 90%) reapsorbira u proksimalnom nefronu. Povećani sadržaj natrijevih jona u filtratu dovodi do kompenzacijskog povećanja reapsorpcije u sabirnim kanalima i povećanja sekrecije kalija u lumen nefrona. Samo tiazidni (ali ne i tiazidni) diuretici slabo inhibiraju karboanhidrazu, pa njihova primjena povećava izlučivanje fosfata i bikarbonata. Imenovanjem tiazidnih diuretika povećava se izlučivanje magnezija, a smanjuje izlučivanje kalcija zbog povećanja reapsorpcije potonjeg. Uz dugotrajnu primjenu lijekova, koncentracija mokraćne kiseline u krvnoj plazmi se povećava zbog smanjenja njenog lučenja. Diuretski učinak lijekova ove grupe smanjuje se sa padom brzine glomerularne filtracije i prestaje kada

vrijednost ovog indikatora je manja od 20 ml/min. Izlučivanje tiazidnih diuretika bubrezima i, shodno tome, njihova efikasnost, smanjuje se alkalnom reakcijom urina.

Ekstrarenalni efekti tiazidnih diuretika uključuju opuštajući učinak na mišićna vlakna otpornih krvnih žila i hiperglikemiju. Razlozi ovih promjena nisu jasni, ali se sugerira da lijekovi aktiviraju kalijumove kanale, što rezultira hiperpolarizacijom ćelije. U mišićnim vlaknima arteriola tijekom hiperpolarizacije dolazi do smanjenja unosa kalcija u ćeliju i posljedično toga dolazi do opuštanja mišića, au β-ćelijama gušterače smanjuje se lučenje inzulina. Postoje dokazi da je "dijabetogeni" učinak tiazidnih diuretika posljedica hipokalemije. Tiazidni diuretici također uzrokuju hiperholesterolemiju i hipertrigliceridemiju.

Farmakokinetika

Farmakokinetika lijekova iz ove grupe lijekova je data gore (vidi tabelu 15-2). Kao i diuretici petlje, tiazidi se izlučuju u lumen nefrona u proksimalnom tubulu. Lijekovi ove grupe imaju razlike u poluživotu.

Indikacije za upotrebu i režim doziranja

Indikacije za primjenu tiazidnih diuretika su arterijska hipertenzija, kronična srčana insuficijencija, kalcijum nefrolitijaza, dijabetes insipidus. Režim doziranja za ovu grupu lijekova je naveden gore (vidjeti tabelu 15-3).

Nuspojave

Za vrijeme uzimanja tiazidnih diuretika mogu se razviti sljedeće nuspojave: hipokalijemija, hiperurikemija, dispepsija, poremećeni metabolizam glukoze, kožni osip, fotosenzibilnost, parestezija, pojačana slabost i umor, trombocitopenična purpura, žutica, pankreatitis, nekrotični vaskulitis). Kao i kod diuretika petlje, neravnoteža tečnosti i elektrolita se smatra najozbiljnijim nuspojavama.

Kontraindikacije

Grupa povećanog rizika od razvoja nuspojava uključuje pacijente koji uzimaju antiaritmičke lijekove klase I i III, kao i srčane glikozide, jer moguća hipokalemija može izazvati razvoj ventrikularnih aritmija opasnih po život.

15.5. ANTAGONISTI MINERALOKORTIKOIDNIH RECEPTORA (ANTAGONISTI ALDOSTERONA, DIURETICI KOJI ŠTEDE KALIJA)

Antagonisti mineralokortikoidnih receptora uključuju spironolakton i kalijum kanrenoat*. Eplerenon je trenutno u kliničkim ispitivanjima.

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti

Karakteristika sabirnih kanala u kojima djeluju lijekovi ove grupe je odvojeni transport vode i jona. Reapsorpcija vode u ovom dijelu nefrona je pod kontrolom antidiuretičkog hormona, a jona natrijuma - aldosterona. Ulazak natrija u ćeliju kroz posebne kanale uzrokuje depolarizaciju membrane, što je praćeno pojavom elektrohemijskog gradijenta, a ioni kalija i vodika pasivno izlaze iz ćelije u lumen sabirnog kanala. U osnovi, gubitak kalijuma u urinu (40-80 meq/dan) nastaje upravo zbog procesa lučenja ovog jona u sabirnim kanalima. S obzirom da se joni kalijuma ne reapsorbuju u ovom delu nefrona, izvor intracelularnog kalijuma je K+, Na+-zavisna ATPaza, koja razmenjuje ćelijski natrijum za kalijum iz intersticijalnog tkiva. Joni hlora prodiru u epitelne ćelije, a zatim pasivno u krv. U ovom dijelu nefrona, glavna koncentracija urina nastaje zbog pasivne reapsorpcije vode.

U epitelnim ćelijama nefrona, aldosteron se vezuje za mineralokortikoidne receptore. Dobijeni kompleks stupa u interakciju s DNK, čime se povećava sinteza aldosteronom stimuliranih proteina. Ovi proteini aktiviraju natrijeve kanale i potiču stvaranje novih kanala, tako da se natrij počinje aktivno reapsorbirati, vanjski naboj membrane se smanjuje, elektrokemijski transmembranski gradijent se povećava, a ioni kalija i vodika se izlučuju u lumen nefrona. Antagonisti aldosterona se vezuju za aldosteronske receptore i ometaju dalje korake u lancu opisanom gore.

Pod uticajem antagonista aldosterona dolazi do pada lučenja kalijuma, magnezijuma i kalcijuma. Ozbiljnost ovog efekta zavisi od sadržaja aldosterona.

Ekstrarenalni efekti spironolaktona uključuju supresiju aldosteronom stimulirane fibroze u miokardu.

Farmakokinetika

Farmakokinetika antagonista mineralokortikoidnih receptora je navedena gore (vidjeti tabelu 15-2). Djelovanje spironolaktona i kalijum kanrenoata je zbog jednog aktivnog metabolita, kanrenona. Kalijum kanreonat se primenjuje samo intravenozno, dok se spironolakton primenjuje oralno. Potonji se gotovo u potpunosti metabolizira tijekom prvog prolaska kroz jetru u kanrenon, koji je, zapravo, odgovoran za antimineralokortikoidnu aktivnost spironolaktona. Ostatak lijeka prolazi kroz enterohepatičnu cirkulaciju.

Indikacije za upotrebu i režim doziranja

Spironolakton, predložen kao diuretik koji ne uzrokuje hipokalemiju za liječenje arterijske hipertenzije i zatajenja srca, nije zamijenio tiazidne diuretike i diuretike petlje zbog nedovoljne djelotvornosti. Dugo je vremena lijek bio široko propisivan za zatajenje srca kako bi se spriječila hipokalemija, međutim, nakon širokog uvođenja ACE inhibitora u kliničku praksu, koji također doprinose očuvanju kalija u tijelu, upotreba spironolaktona je ograničena. Lijek je ponovo naširoko propisivan krajem 90-ih godina prošlog stoljeća, kada je dokazano da spironolakton u malim dozama (12,5-50 mg/dan) pomaže u produžavanju životnog vijeka kod teškog zatajenja srca. Spironolakton ostaje lijek izbora za primarni hiperaldosteronizam i cirozu jetre s edematoznim ascitičnim sindromom.

Režim doziranja lijeka je dat gore (vidjeti Tabelu 15-3).

Nuspojave

Na pozadini uzimanja antagonista mineralokortikoidnih receptora, moguće su sljedeće nuspojave: hiperkalijemija, ginekomastija, hirzutizam, menstrualna disfunkcija, mučnina, povraćanje, dijareja, gastritis, čir na želucu.

Kontraindikacije

Antagonisti mineralokortikoidnih receptora su kontraindicirani kod hiperkalemije. Uz zatajenje bubrega i istovremenu primjenu s ACE inhibitorima povećava se rizik od hiperkalemije.

15.6. BUBREŽNI EPITELNI INHIBITORI NATRIJUMA

KANALI (INDIREKTNI ANTAGONISTI ALDOSTERONA, DIURETICI KOJI ŠTEDE KALIJA)

Ova grupa diuretika uključuje triamteren i amilorid, koji blokiraju natrijeve kanale u distalnom dijelu distalnih tubula i sabirnih kanala.

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti

Triamteren i amilorid blokiraju natrijeve kanale, smanjuju reapsorpciju natrija, zbog čega se smanjuje transport iona kalija i vodika u lumen nefrona. Lijekovi pomažu u smanjenju izlučivanja magnezija i kalcija. Ozbiljnost učinka amilorida i triamterena koji štede kalij ne ovisi o koncentraciji aldosterona u krvnoj plazmi.

Farmakokinetika

Farmakokinetika inhibitora bubrežnih epitelnih natrijumskih kanala prikazana je gore (videti tabelu 15-2). Za razliku od amilorida, triamteren se metabolizira u jetri i formira aktivni metabolit hidroksitriamteren, koji se izlučuje bubrezima.

Indikacije za upotrebu i režim doziranja

Glavni cilj propisivanja triamterena i amilorida je prevencija hipokalijemije pri primjeni diuretika petlje i tiazidnih diuretika. Iz tog razloga, inhibitori bubrežnih epitelnih natrijumskih kanala ne koriste se kao monoterapija. Razvijen je niz kombiniranih preparata, na primjer, furosemid + spironolakton, hidroklorotiazid + amilorid, hidroklorotiazid + triamteren.

Režim doziranja za ovu grupu diuretika dat je gore (vidjeti tabelu 15-3).

Nuspojave

Razlikuju se sljedeće nuspojave inhibitora bubrežnih epitelnih natrijumskih kanala: hiperkalemija, mučnina, povraćanje, glavobolja, megaloblastična anemija (triamteren), intersticijski nefritis (triamteren).

Kontraindikacije

Kontraindikacija za imenovanje ove grupe diuretika je hiperkalijemija. Uz zatajenje bubrega i istovremenu primjenu s ACE inhibitorima povećava se rizik od hiperkalemije.

15.7. IZBOR DIURETIKA

Tiazidni i tiazidima slični diuretici su najefikasniji lijekovi za arterijsku hipertenziju, uprkos manje izraženoj natriurezi u odnosu na diuretike petlje. Djelomično se to može objasniti činjenicom da je reapsorpcija natrija kod imenovanja tiazidnih i tiazidnih diuretika oslabljena duže vrijeme u odnosu na diuretike petlje. Nije isključen direktan vazodilatacijski efekat. Svi tiazidni diuretici su podjednako efikasni u liječenju visokog krvnog pritiska, tako da nema smisla mijenjati lijek unutar ove grupe. Indapamid u manjoj mjeri povećava koncentraciju triglicerida i kolesterola u krvnoj plazmi. Diuretici petlje se obično koriste kod istovremenog zatajenja srca ili bubrega.

Kod zatajenja srca, izbor lijeka i doze ovisi o težini simptoma kongestije. U početnim fazama dovoljna je upotreba tiazidnih diuretika. Diuretski učinak raste proporcionalno povećanju doze u malom rasponu (na primjer, hidroklorotiazid se koristi u dozama od 12,5 do 100 mg / dan), stoga se ovi diuretici nazivaju diureticima s "niskim plafonom djelovanja". Diuretici petlje se dodaju kada su tiazidni neefikasni. U slučaju teške srčane insuficijencije odmah se započinje terapija furosemidom ili etakrinskom kiselinom. Diuretici su lijekovi za simptomatsku terapiju, pa njihov režim doziranja ovisi o kliničkoj slici bolesti (znakovi stagnacije u maloj i/ili velikoj cirkulaciji) i mogu biti prilično fleksibilni, npr. lijek se može propisivati ​​svaki drugi dan ili 2 puta sedmično. Ponekad pacijent svakodnevno uzima tiazidne lijekove, kojima se redovno (na primjer, jednom sedmično) dodaje diuretik petlje. Diuretici petlje su efikasni u širokom rasponu doza. Na primjer, furosemid se može koristiti u dozi od 20-1000 mg/dan, zbog čega se diuretici petlje nazivaju diureticima "visokog stropa".

Kod akutnog zatajenja srca (plućni edem) daju se samo diuretici petlje i to samo intravenozno. Smanjenje kratkoće daha bilježi se nakon 10-15 minuta (venodilatacijski učinak), a diuretski učinak se razvija nakon 30-40 minuta. Odgođeni razvoj kliničkih efekata ili progresija simptoma indikacija je za ponovljeno davanje lijekova, obično u dvostrukoj dozi.

U liječenju dekompenzacije srčane insuficijencije postoji faza aktivne diuretičke terapije, koja se provodi radi uklanjanja viška tekućine, i diuretička terapija održavanja, čija je svrha održavanje postignute ravnoteže vode. Kod pacijenata s dispnejom u mirovanju ili uz minimalni napor, aktivna faza u pravilu počinje intravenskom primjenom diuretika petlje. Doza zavisi od tri faktora: prethodnog uzimanja diuretika (farmakološka anamneza), stanja funkcije bubrega i vrednosti sistolnog krvnog pritiska. Učestalost primjene diuretičkih lijekova određuje se na osnovu veličine diureze i dinamike kliničkog stanja pacijenta nakon prve doze. U lakšim situacijama moguće je liječiti pacijenta oralnim diureticima. U fazi terapije održavanja doza diuretika se smanjuje, a adekvatnost odabrane doze provjerava se promjenama tjelesne težine.

Spironolakton je indiciran za sve pacijente sa teškim oblicima srčane insuficijencije, jer ima pozitivan učinak na prognozu bolesti za cijeli život. Spironolakton se preporučuje da se propisuje u stanju cirkulatorne dekompenzacije, čak iu odsustvu izraženog edematoznog sindroma, jer sa smanjenim minutnim volumenom srca pati metabolizam jetre i smanjuje se brzina razgradnje aldosterona. Dakle, hiperaldosteronizam nije uzrokovan samo aktivacijom renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema, već i poremećenim metabolizmom aldosterona. Kod umjerene srčane insuficijencije, spironolakton se može koristiti za korekciju hipokalijemije dok se uzimaju tiazidni i diuretici petlje kada su ACE inhibitori kontraindicirani ili je doza potonjih nedovoljna.

Glavni patogenetski faktori u nastanku ascitesa kod ciroze jetre su povećan hidrostatički pritisak u sistemu portalne vene, smanjenje onkotskog pritiska plazme, aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema usled smanjenja BCC-a i poremećeni metabolizam aldosterona u jetra. Spironolakton se kod ove bolesti smatra lijekom izbora. Lijek počinje djelovati nakon 3-5 dana, pa se titracija doze provodi uzimajući u obzir ovaj interval. Diuretici petlje se dodaju spironolaktonu kada je potonji neučinkovit i sadržaj albumina u krvnoj plazmi se normalizira. Prilikom propisivanja furosemida bez spironolaktona, adekvatna diureza se bilježi samo u 50% pacijenata.

15.8. KONTROLA EFIKASNOSTI I SIGURNOSTI

Arterijska hipertenzija

Uz monoterapiju arterijske hipertenzije tiazidnim diureticima, hipotenzivni učinak se razvija polako, ponekad nakon 2-3 mjeseca. Titraciju doze lijeka treba provoditi uzimajući u obzir ovu osobinu. Prilikom dodavanja tiazidnih diuretika već u tijeku liječenja, već u prvim danima moguć je prekomjeran hipotenzivni učinak, stoga se u početku obično propisuju minimalne doze. Ako se prekorači prosječna terapijska doza lijekova, rizik od razvoja glavnih nuspojava tiazida (povećane koncentracije triglicerida i kolesterola u krvi, hipokalemija, hiperurikemija) raste u većoj mjeri od očekivanog dodatnog hipotenzivnog učinka. Hipokalijemija se javlja, prema različitim izvorima, kod 5-60% pacijenata. U većini slučajeva, sadržaj kalija je smanjen za 0,1-0,6 mg/dL. Hipokalemija je nuspojava zavisna od doze koja se obično javlja tokom prvog mjeseca terapije, međutim, u nekim slučajevima može doći do smanjenja koncentracije kalija u krvi u bilo kojem trenutku, tako da sve pacijente treba periodično kontrolirati na kalij u krv (1 put u 3-4 mjeseca).

Dekompenzovana srčana insuficijencija

Cilj terapije u fazi aktivne diuretičke terapije je eliminisanje viška tečnosti kako bi se olakšalo stanje pacijenta i poboljšala funkcija srca. Nakon stabilizacije stanja pacijenta, provodi se tretman za održavanje euvolemijskog stanja. Ublažavanje edematoznog sindroma ne smatra se kriterijem za prijelaz iz jedne faze u drugu, jer pacijent zadržava takozvani "skriveni" edem, čiji volumen varira od 2 do 4 litre. Sa terapijom diureticima održavanja treba započeti tek nakon što pacijent dostigne tjelesnu težinu koja je bila prije dekompenzacije bolesti. Druga česta greška je da se intravenska diuretička terapija smatra fazom aktivne diureze, a prelazak pacijenta na oralne diuretike u ovom slučaju se smatra početkom terapije održavanja.

Efikasnost terapije kontroliše se dinamikom simptoma srčane insuficijencije (otežano disanje, piskanje u plućima, periferni edem, stepen otoka cervikalnih vena) i tjelesnom težinom pacijenta. U ovoj fazi, dnevni gubitak težine trebao bi biti 0,5-1,5 kg, jer je veća stopa prepuna razvoja nuspojava. Monitoring urina se smatra manje tačnim metodom evaluacije liječenja,

budući da se u ovom slučaju ne uzima u obzir stvaranje endogene vode, a može biti i teško izračunati uzetu vodu, uključujući i onu primljenu hranom. Osim toga, moguće su greške u određivanju volumena izlučenog urina. U pravilu ne uzimaju u obzir gubitak vode pri disanju, koji iznosi 300-400 ml / dan, a pri brzini disanja većoj od 26 u minuti, ova vrijednost se udvostručuje.

Radi sigurnosti terapije, krvni pritisak i puls se mjere u ležećem i ortostatskom položaju. Smanjen sistolni krvni pritisak za više od 15 mm Hg. i povećanje broja otkucaja srca od 15 u minuti smatraju se znakovima hipovolemije.

Krvni testovi za dekompenzaciju se preporučuju svaka 3-4 dana. Prije svega, ispituje se sadržaj kalija, kreatinina i uree u krvi. Uz pretjeranu stopu diuretske terapije, BCC se smanjuje, a reapsorpcija uree se povećava, razvija se prerenalna azotemija. Za dijagnosticiranje ovog stanja izračunava se omjer urea/kreatinin (u mg/dl). Kod hipovolemije ova brojka prelazi 20. Ove promjene su najraniji i najtačniji znak prekomjerne diureze, kada još nema kliničkih manifestacija smanjenja BCC-a. U teškom stanju, dozvoljeno je umjereno (dvostruko) povećanje koncentracije uree u krvi pod uvjetom da je krvni tlak stabilan, međutim, uz daljnje povećanje sadržaja ove tvari u krvi, potrebno je smanjiti brzinu diureze. Nivo hematokrita i koncentracija hemoglobina u krvi nisu važni u praćenju terapije diureticima. Često se kod pacijenata s dekompenziranim zatajenjem srca primjećuje povećanje sadržaja uree i kreatinina u krvi nakon prijema u bolnicu, što se može pogrešno protumačiti kao manifestacija patologije bubrega. Ovi poremećaji su uzrokovani smanjenjem minutnog volumena i bubrežne perfuzije (lažna hipovolemija), što je praćeno kompenzacijskim povećanjem reapsorpcije uree radi povećanja osmolalnosti krvne plazme. S niskim bubrežnim protokom krvi, filtracija je poremećena, a koncentracija kreatinina u krvnoj plazmi se povećava. Za vrijeme terapije (uključujući diuretike), srčani minutni volumen i dotok krvi u bubrege se povećavaju i ovi laboratorijski parametri se normaliziraju.

Uz aktivnu diuretičku terapiju moguće je formiranje takozvane rane refraktornosti. Ovo stanje, karakterizirano brzim smanjenjem diuretičkog učinka, u pravilu se bilježi kod teških pacijenata. Osnova rane refraktornosti je smanjenje bubrežnog krvotoka, koje se razvija pri imenovanju visokih doza diuretika i/ili vazodilatatora, što u kombinaciji sa smanjenjem osmolarnosti plazme uslijed gubitka natrijevih iona

dovodi do aktivacije renin-angiotenzin-aldosteron sistema i povećanja sadržaja antidiuretskog hormona u krvi. Kao rezultat, povećava se reapsorpcija natrijuma, a smanjuje se izlučivanje vode. Refraktornost se može prevladati povećanjem doze diuretika ili dodavanjem druge klase diuretika koji blokira reapsorpciju natrijuma na drugom mjestu na nefronu. Ovaj pristup se naziva "metoda sekvencijalne blokade nefrona". Obično se diureticima petlje dodaju tiazidni diuretici. Moguća je kombinacija lijekova koji koriste spironolakton i/ili acetazolamid. Kasna refraktornost se formira u fazi terapije održavanja, a njen uzrok leži u hipertrofiji stanica distalnih tubula nefrona pod utjecajem aldosterona i posljedično povećanoj reapsorpciji natrija. Pristupi liječenju su isti kao i kod ranih refraktora.

Mora se naglasiti da u bilo kojoj fazi liječenja niz faktora može dovesti do smanjenja djelotvornosti diuretske terapije. Glavne su nepridržavanje dijete s malo soli, hiponatremija i hipokalemija, te upotreba nesteroidnih protuupalnih lijekova.

Edemsko-ascitični sindrom kod ciroze jetre

Cilj terapije edematozno-ascitičnog sindroma kod ciroze jetre je smanjenje tjelesne težine za 0,5-1,5 kg dnevno dnevno. Agresivniji pristup povezan je s rizikom od hipovolemije, jer se reverzna reapsorpcija ascitične tekućine odvija sporo (oko 700 ml/dan). U prisustvu perifernog edema gubitak težine može biti veći (do 2 kg dnevno). Drugi važan pokazatelj efikasnosti liječenja je volumen trbuha (može se koristiti za direktnu procjenu smanjenja ascitesa). Potrebno je precizno izmjeriti ovaj indikator, tj. nanesite mjernu traku na istom nivou.

Kalij u plazmi također treba pratiti, jer je najčešća nuspojava spironolaktona hiperkalemija (antialdosteronsko djelovanje). Hiponatremija se često pojavljuje uz upotrebu diuretika petlje (da bi se ispravilo kršenje, ovi lijekovi se privremeno ukidaju). Dijagnoza prerenalne azotemije provodi se prema gore navedenim principima. U svakom slučaju, treba procijeniti prednosti agresivne primjene diuretika i rizik od komplikacija (koje je teže liječiti od ascitesa). Encefalopatija je česta komplikacija hipovolemije, kod koje postoji rizik od razvoja kome, te je iz tog razloga neophodno pratiti koncentraciju uree i kreatinina u krvi.

15.9. PRINCIPI SUPSTITUCIJSKE TERAPIJE

SA HIPOKALEMIJOM

Praćenje koncentracije kalija u krvnoj plazmi je bitna komponenta procjene sigurnosti terapije diureticima. U organizmu se 98% kalijuma nalazi unutar ćelija, a samo 2% je izvan ćelija, tako da sadržaj ovog elementa u krvnoj plazmi služi kao prilično grub vodič za sve rezerve kalijuma u telu. Dokazano je da sa smanjenjem koncentracije kalija u krvnoj plazmi za 1 mmol/l (na primjer, od 5 do 4 mmol/l), dolazi do nedostatka ovog elementa za 100-200 meq, a sa pad sadržaja kalijuma u krvi sa 3 mmol/l na 2 mmol/l manjak je već 200-400 meq. Na osnovu toga izračunajte količinu kalija potrebnu za popunjavanje deficita:

meq = mg molekulske težine elementa (molekularna težina kalijuma je 39).

Na primjer, 10 ml 3% rastvora kalijum hlorida sadrži približno 9 meq kalijuma (za poređenje, 100 g suvih kajsija sadrži oko 25 meq ovog elementa). Preporučuje se ograničiti dnevnu količinu kalijuma koja se primjenjuje u svrhu zamjene na 100-150 meq, a brzina infuzije za intravensku primjenu ne smije prelaziti 40 meq/h.

DIACARB (Diacarb)

Sinonimi: Acetazolamid, Phonurite, Acetamok, Ani-car, Dehydratin, Dilamox, Diluran, Diuramid, Ederen, Eumicton, Glaucomide, Glauconox, Glaupax, Ladyamox, Natrionex, Neframid, Renamid, Sulfadiurin itd.

Farmakološki efekat. Aktivni diuretik (diuretik) koji inhibira aktivnost karboanhidraze. Inhibicija karboanhidraze dovodi do smanjenja stvaranja ugljične kiseline i smanjenja reapsorpcije (reapsorpcije) bikarbonata i Na+ od strane epitela bubrežnih tubula (tkiva koje oblaže šupljinu tubula); povećava se izlučivanje Na+, HCO3 urinom, a samim tim i izlučivanje vode značajno povećava, pH (smanjuje se kiselost urina) urina. Ioni kalija pod uticajem dijakarba se takođe izlučuju u većim količinama. Nema povećanja izlučivanje hlorida.Tijelo bikarbonata može razviti acidozu (acidifikacija).

Indikacije za upotrebu. Edem srčanog porekla, nefroza (bolest bubrega), ciroza jetre,

glaukom (za snižavanje intraokularnog pritiska), epilepsija.

Način primjene i doza. Unutra, 0,125-0,25 g uzima se kao diuretik 1 put dnevno svaki dan ili svaki drugi dan u kursevima od 2-4 dana sa razmakom od nekoliko dana.

Za glaukom, dijakarb se propisuje u dozi od 0,125-0,25 g po dozi od 1 do 3 puta dnevno, ponekad 2 puta dnevno (ujutro i uveče) svaki drugi dan. Nakon svakih 5 dana uzimanja diakarba, napravite pauzu od 2 dana.

Trajanje upotrebe dijakarba kod glaukoma zavisi od prirode bolesti i efikasnosti lečenja.

Nuspojava. Kod produžene primjene, pospanost, parestezije (utrnulost) udova, koji nestaju kada se doza smanji ili se lijek prekine.

Kontraindikacije. Addisonova bolest (nedovoljna funkcija nadbubrežnih žlijezda), pojačano izlučivanje jona natrijuma i kalija iz organizma, sklonost acidozi (acidifikacija), akutna oboljenja jetre i bubrega.