Maksimalna alveolarna koncentracija (mc) inhalacionih anestetika, vol. %

INTRAOPERATIVNA INFUZIJA-TRANSFUZIJA

A.V. Sitnikov

Zadaci intraoperativne infuzijsko-transfuzijske terapije:

Održavanje adekvatnog volumena cirkulirajuće krvi;

Održavanje efektivnog nivoa transporta kiseonika;

Održavanje optimalnog koloidno-osmotskog krvnog pritiska;

Korekcija kiselinsko-baznog stanja krvi (KOS). Prilikom hirurških intervencija koje nisu povezane sa značajnim gubitkom krvi, glavni zadatak infuzione terapije je da nadoknadi intraoperativne gubitke tečnosti i ispravi BOS. Prosječna brzina infuzije tokom operacija ovog tipa trebala bi biti 5-8 ml/(kg/h). Na početku operacije, a najmanje jednom u četiri sata, vrši se studija plinskog sastava i CBS krvi.

INDIKACIJE ZA TRANSFUZIJNU TERAPIJU

Transfuzija komponenti krvi je indikovana ako je formiranje smanjeno, destrukcija ubrzana, funkcija poremećena ili dođe do gubitka specifičnih komponenti krvi (eritrociti, trombociti) ili faktora zgrušavanja krvi.

Anemija

Hematokrit. Glavna indikacija za transfuziju eritrocita je želja da se održi efikasan nivo transporta kiseonika do tkiva. Zdrave osobe ili pacijenti sa hroničnom anemijom u pravilu lako podnose smanjenje Ht (hematokrita) do 20%-25% uz normalan volumen cirkulirajuće tekućine. Smatra se da je obavezno održavanje višeg nivoa Ht kod pacijenata sa koronarnom insuficijencijom ili okluzivnom perifernom vaskularnom bolešću, iako efikasnost ove odredbe niko nije dokazao.

Ako se anemija pojavi u intraoperativnom periodu, potrebno je utvrditi njenu etiologiju; može biti rezultat nedovoljnog obrazovanja (anemija zbog nedostatka željeza), gubitka krvi ili ubrzanog razaranja (hemoliza).

Jedina indikacija za transfuziju krvi je anemija.

Gubitak krvi se u pravilu bilježi prema broju korištenih maramica, količini krvi u usisnoj posudi itd.

Možete procijeniti volumen gubitka krvi (UK) koristeći sljedeću formulu:

uredu= (Ht početni - Ht struja) BCC/ht original

gdje je Ht početni - vrijednost Ht pri prijemu pacijenta u operacijsku salu;

Ht struja - vrijednost Ht u vrijeme istraživanja;

BCC- volumen cirkulirajuće krvi (oko 7% tjelesne težine).

Količina krvi koju treba transfuzirati da bi se postigao željeni nivo Ht ( Ht F ), može se izračunati pomoću formule:

zapremina transfuzije =

= (htw - Ht original ) BCC /ht krv za transfuziju

Trombocitopenija

Spontano krvarenje se može očekivati ​​kada je broj trombocita manji od 20.000, međutim u intraoperativnom periodu poželjno je imati najmanje 50.000 trombocita.

Trombocitopenija može biti i posljedica smanjenog formiranja (kemoterapija, tumor, alkoholizam) ili pojačanog razaranja (trombocitopenična purpura, hipersplenizam, terapija specifičnim lijekovima (heparin, H2-blokatori) trombocita. Može se javiti sekundarno zbog razvoj sindroma masovne transfuzije krvi.

koagulopatija

Dijagnoza koagulopatskog krvarenja treba se temeljiti na rezultatima studije koagulacije krvi.

Vrijeme krvarenja je vrijeme do stvaranja krvnog ugruška. Tehnički, to izgleda ovako: nekoliko kapi pacijentove krvi stavlja se na čašu i stalno miješa staklenom šipkom. Zabilježite vrijeme pojave prvog ugruška. Preciznija je studija in vivo: sa naduvanom manžetnom, pravi se standardni rez (dužine 5 mm i dubine 2 mm) na poleđini šake. Zabilježite vrijeme početka stvaranja ugruška.

Povećanje vremena krvarenja je integrativni pokazatelj stanja koagulacionog sistema krvi. Obično je to 5-7 minuta.

Aktivirano vrijeme zgrušavanja(ABC) je modifikacija prethodne metode. Normalan ABC je 90-130 sekundi. Najpogodniji test za provođenje terapije heparinom u operacijskoj sali (kardiopulmonalni bajpas, na primjer, mora se izvoditi sa ABC najmanje 500 sekundi).

Ako se sumnja na bolest sistema zgrušavanja krvi, neophodna je opsežna studija koagulacije.

TERAPIJA KRVNIM KOMPONENTIMA

Opće indikacije za terapiju određenim komponentama krvi sažete su u tabeli. 18.1.

Transfuzija 250 ml eritrocitne mase (sa Ht oko 70%) povećava Ht odraslog pacijenta za 2-3%.

Neke napomene o transfuziji krvi

Krv se ne smije transfuzirati istovremeno s glukozom (hemoliza) ili Ringerovim rastvorom laktata (sadrži jone kalcija, mogu se stvoriti mikrougrušci).

Prilikom transfuzije krvi preporučljivo je koristiti filtere promjera 40 mikrona (na primjer, Pall, SAD) kako bi se spriječilo da mikroagregati uđu u krvotok.

Tabela 18.1

Indikacije za transfuziju

Zamjene za plazmu

Pored dobro poznatih kod nas poliglucina, reopoliglucina i želatinola, koji imaju niz nuspojava, preporučljivo je koristiti za korekciju hipovolemije:

- albumen(izotonični - 5%, ili hipertonični 10 - i 20% rastvori) je pasterizovana plazma; smanjen je rizik od infuzijskih i transfuzijskih komplikacija; poluživot - 10-15 dana;

Dekstran 70 (Macrodex) i dekstran 40 (Rheomacrodex), podjednako poliglucin i reopoligljukin, su polisaharidi visoke molekularne težine. Macrodex, kao lijek veće molekularne težine, ne filtrira se preko bubrega; oba lijeka prolaze kroz enzimsku i neenzimsku biorazgradnju u tijelu; poluživot - 2-8 sati; dekstrani smanjuju adhezivna svojstva trombocita i izazivaju inhibiciju aktivnosti faktora koagulacije VIII; hipokoagulacija se u pravilu opaža nakon uvođenja dekstrana u dozi od najmanje 1,5 g / kg; anafilaktoidne reakcije opažene su u približno 1% pacijenata (prilikom primjene poli- i reopoliglucina - mnogo češće);

- HAES- sterilno- koloidna zamjena za plazmu, povećava volumen plazme, čime se poboljšava minutni volumen srca i transport kisika. Kao rezultat toga, HAES-steriI poboljšava aktivnost unutrašnjih organa i ukupnu sliku hemodinamike kod pacijenata sa hipovolemijom i šokom. 6% HAES-steriI se koristi za neekspandirano, srednje dugotrajno nadopunjavanje volumena u rutinskoj hirurškoj praksi. Budući da je 6% HAES-steriI po djelotvornosti sličan 5% humanog albumina i svježe smrznute plazme, njegova upotreba kod hipovolemije i šoka značajno smanjuje potrebu za albuminom i plazmom. 10% HAES-steriI se koristi za produženu, srednje dugotrajnu, nadoknadu volumena i kod pacijenata sa hipovolemijom i šokom, ako je cilj brže i masivnije povećanje volumena i snažnije djelovanje na hemodinamiku, mikrocirkulaciju i isporuku kisika. Primjeri uključuju pacijente intenzivne nege s masivnim akutnim gubitkom krvi, kirurške pacijente s produženim šokom, poremećenom mikrocirkulacijom i/ili povećanim rizikom od plućne embolije (PTE). 10% HAES-steril također značajno štedi albumin kod pacijenata sa hipovolemijom/šokom. Dopuna volumena u slučaju gubitka krvi/plazme.

KOMPLIKACIJE HEMOTRANSFUZIJE

Poglavlje 7 Klinička farmakologija Inhalacijski anestetici

Tok opšte anestezije podeljen je u tri faze: 1) indukciona; 2) održavanje; 3) buđenje. Indukcija inhalacionom anestetikom korisna je kod djece jer ne podnose uvođenje intravenoznog infuzijskog sistema. U odraslih je, naprotiv, poželjna brza indukcija anestezije neinhalacijskim anesteticima. Kod pacijenata bilo koje dobi, inhalacijski anestetici se široko koriste za održavanje anestezije. Buđenje zavisi uglavnom od eliminacije anestetika iz organizma.

Zbog jedinstvenog načina primjene, inhalacijski anestetici pokazuju korisna farmakološka svojstva koja ne posjeduju neinhalacijski anestetici. Na primjer, isporuka inhalacionog anestetika direktno u pluća (i u plućne žile) omogućava mu da stigne do arterijske krvi brže od intravenski primijenjenog lijeka. Studija odnosa između doze lijeka, koncentracije lijeka u tkivima i trajanja djelovanja naziva se farmakokinetika. Proučavanje djelovanja lijeka, uključujući toksične reakcije, naziva se farmakodinamika.

Nakon opisa opće farmakokinetike (kako tijelo djeluje na lijek) i farmakodinamike (kako lijek utječe na tijelo) inhalacijskih anestetika, ovo će poglavlje karakterizirati kliničku farmakologiju pojedinačnih inhalacijskih anestetika.

^ Farmakokinetika inhalacijskih anestetika

Mehanizam djelovanja inhalacijskih anestetika ostaje nepoznat. Općenito je prihvaćeno da konačni učinak njihovog djelovanja ovisi o postizanju terapijskih koncentracija u moždanom tkivu. Nakon ulaska u krug disanja iz isparivača, anestetik savladava niz srednjih "barijera" prije nego što stigne do mozga (slika 7-1).

^ Faktori koji utječu na frakcijsku koncentraciju anestetika u inhaliranoj smjesi (Fi)

Svježi plin iz aparata za anesteziju miješa se s plinom u disajnom krugu i tek tada se isporučuje pacijentu. Stoga koncentracija anestetika u inhaliranoj smjesi nije uvijek jednaka koncentraciji postavljenoj na isparivaču. Stvarni sastav inhalirane mješavine ovisi o protoku svježeg plina, volumenu disajnog kruga i kapacitetu apsorpcije aparata za anesteziju i disajnog kruga. Što je veći protok svježeg plina, manji je volumen disajnog kruga i manja je apsorpcija, koncentracija anestetika u inhaliranoj mješavini više odgovara koncentraciji postavljenoj na isparivaču] klinički jeste

FSG (protok svježeg plina) ovisi o postavkama isparivača anestetika

A dozimetar medicinskih plinova F i (frakciona koncentracija anestetika u inhaliranoj smjesi) ovisi o sljedećem

Faktori:

1) PSG brzina

2) volumen disajnog kruga

3) apsorpcija anestetika u respiratornom krugu F A (frakciona alveolarna koncentracija anestetika) određena je brojnim faktorima:

1) apsorpcija anestetika krvlju [apsorpcija = λ c/g x C(A-V)]

2) ventilaciju

3) efekat koncentracije i drugi efekat gasa

A) efekat koncentracije

B) efekat povećanog priliva

F a (frakciona koncentracija anestetika u arterijskoj krvi) ovisi o stanju ventilacijsko-perfuzijskih odnosa

Rice. 7-1."Barijere" između aparata za anesteziju i mozga

Odgovor se izražava u brzoj indukciji anestezije i brzom buđenju pacijenta nakon njenog završetka.

^ Faktori koji utječu na frakcijsku alveolarnu koncentraciju anestetika ( fa )

Protok anestetika iz alveola u krv

Ako anestetik ne uđe u krv iz alveola, tada će njegova frakcijska alveolarna koncentracija (FA) brzo postati jednaka frakcijskoj koncentraciji u inhaliranoj smjesi (Fi). Budući da se tijekom indukcije anestetik uvijek u određenoj mjeri apsorbira krvlju plućnih žila, frakcijska alveolarna koncentracija anestetika uvijek je niža od frakcijske koncentracije u inhaliranoj smjesi (FA/Fi pi određuje klinički učinak. Stoga, što je veća brzina ulaska anestetika iz alveola u krv, veća je razlika između Fi ifa , što je uvođenje u anesteziju sporije.

Tri faktora utiču na brzinu ulaska anestetika iz alveola u krv: rastvorljivost anestetika u krvi, alveolarni protok krvi i razlika u parcijalnim pritiscima alveolarnog gasa i venske krvi.

Slabo topljivi anestetici (dušikov oksid) se apsorbiraju u krv mnogo sporije od rastvorljivih (halotan). U skladu s tim, frakcijska alveolarna koncentracija halotana raste sporije, a indukcija anestezije traje duže nego kod dušikovog oksida. Koeficijenti raspodjele (Tabela 7-1) karakterišu relativnu rastvorljivost anestetika u vazduhu, krvi i tkivima.

^ TABELA 7-1. Koeficijenti distribucije inhalacionih anestetika na 37 0 C

Drugi faktor koji utječe na brzinu kojom se anestetik kreće iz alveola u krv je alveolarni protok krvi, koji je (u odsustvu patološkog plućnog šanta) jednak minutnom volumenu srca. Ako minutni volumen srca padne na nulu, tada anestetik prestaje da teče u krv. Ako se srčani minutni volumen poveća, tada se brzina ulaska anestetika u krv, naprotiv, povećava, stopa povećanja alveolarnog parcijalnog tlaka usporava i indukcija anestezije traje duže. Za anestetike sa niskom topljivošću u krvi, promjene u minutnom volumenu igraju malu ulogu jer je njihova isporuka neovisna o alveolarnom protoku krvi. Nizak minutni volumen srca povećava rizik od predoziranja anesteticima s visokom topljivošću u krvi, budući da se frakciona alveolarna koncentracija povećava mnogo brže. Koncentracija anestetika premašuje očekivanu, što mehanizmom pozitivne povratne sprege dovodi do daljeg smanjenja minutnog volumena srca: mnogi inhalacijski anestetici (na primjer, halotan) smanjuju kontraktilnost miokarda.

Konačno, posljednji faktor koji utječe na brzinu ulaska anestetika iz alveola u krv je razlika između parcijalnog tlaka anestetika u alveolarnom plinu i parcijalnog tlaka u venskoj krvi. Ovaj gradijent zavisi od apsorpcije anestetika u različitim tkivima. Ako se anestetik apsolutno ne apsorbira u tkivima, tada će venski i alveolarni parcijalni tlak biti jednaki, tako da novi dio anestetika neće doći iz alveola u krv. Prenos anestetika iz krvi u tkiva zavisi od tri faktora: rastvorljivosti anestetika u tkivu (koeficijent distribucije krvi/tkiva), protoka krvi u tkivu i razlike između parcijalnog pritiska u arterijskoj krvi i onog u tkiva.

U zavisnosti od protoka krvi i rastvorljivosti anestetika, sva tkiva se mogu podeliti u 4 grupe (tabela 7-2). Mozak, srce, jetra, bubrezi i endokrini organi čine grupu visoko vaskulariziranih tkiva i tu prije svega ulazi značajna količina anestetika. Mali volumen i umjerena rastvorljivost anestetika značajno ograničavaju kapacitet tkiva ove grupe, tako da u njima brzo nastupa stanje ravnoteže (arterijski i tkivni parcijalni pritisak se izjednačavaju). Protok krvi u grupi mišićnog tkiva (mišići i koža) je manji i potrošnja anestetika je sporija. Osim toga, volumen grupe mišićnih tkiva i, shodno tome, njihov kapacitet je mnogo veći, stoga, kako bi se postigla ravnoteža

^ TABELA 7-2.Identifikovane grupe tkiva u zavisnosti od perfuzije i rastvorljivosti anestetika

Upijanje anestetika može se predstaviti kao kriva koja karakteriše porast fa tokom indukcije u anesteziju (slika 7-2). Oblik krive je određen količinom apsorpcije anestetika u različitim grupama tkiva (slika 7-3). Početni nagli porast fa objašnjava se nesmetanim punjenjem alveola tokom ventilacije. Nakon što se iscrpi kapacitet grupe tkiva sa dobrom prokrvljenošću i grupe mišićnih tkiva, brzina porasta fa se značajno usporava.

Ventilacija

Smanjenje alveolarnog parcijalnog pritiska anestetika pri ulasku u krv može se nadoknaditi povećanjem alveolarne ventilacije. Drugim riječima, uz pojačanu ventilaciju, anestetik se dovodi kontinuirano, kompenzujući apsorpciju u plućnoj cirkulaciji, koja održava frakcijsku alveolarnu koncentraciju na potrebnom nivou. Efekat hiperventilacije na brzi porast F/\/Fi posebno je evidentan kada se koriste anestetici visoke rastvorljivosti, jer se u velikoj meri apsorbuju u krv.

Rice. 7-2. fa dostiže Fi brže sa azotoksidom (anestetik sa niskom rastvorljivošću u krvi) nego sa metoksifluranom (anestetik sa visokom rastvorljivošću u krvi). Objašnjenja oznaka fa i Fi data su na sl. 7-1. (Iz: Eger E. L. II. Isoflurane : Referenca i compendium. Ohio Medical Producta, 1981. Reproducirano sa modifikacijama, uz dozvolu.)

Rice. 7-3. Porast i pad alveolarnog parcijalnog tlaka prethodi sličnim promjenama parcijalnog tlaka u drugim tkivima. (Iz: Cowles A. L. et al. Unošenje i distribucija inhalacijskih anestetika u kliničkoj praksi. Anesth. Analg., 1968; 4: 404. Reprodukovano sa modifikacijama, uz dozvolu.)

Kada se koriste anestetici niske topljivosti u krvi, povećanje ventilacije ima samo mali učinak. U ovom slučaju, omjer FA/Fi brzo dostiže tražene vrijednosti bez dodatnih intervencija. Za razliku od efekta na minutni volumen srca, respiratorna depresija izazvana anestezijom (npr. halotanom) smanjuje brzinu povećanja frakcijske alveolarne koncentracije mehanizmom negativne povratne sprege.

Koncentracija

Smanjenje alveolarnog parcijalnog tlaka anestetika pri ulasku u krv može se nadoknaditi povećanjem frakcijske koncentracije anestetika u inhaliranoj smjesi. pitam se da povećanje frakcijske koncentracije anestetika u inhaliranoj smjesi ne samo da povećava frakcijsku alveolarnu koncentraciju, već i brzo povećava FA/Fi. Ovaj fenomen se naziva efekt koncentracije i rezultat je dva fenomena. Prvi od njih se pogrešno naziva efektom koncentracije. Ako 50% anestetika uđe u plućnu cirkulaciju, a frakcijska koncentracija anestetika u inhaliranoj mješavini je 20% (20 dijelova anestetika na 100 dijelova plina), tada će frakcijska alveolarna koncentracija biti 11% (10 delova anestetika na 90 delova gasa). Ako se frakcijska koncentracija anestetika u inhaliranoj smjesi podigne na 80% (80 dijelova anestetika na 100 dijelova plina), tada će frakciona alveolarna koncentracija već biti 67% (40 dijelova anestetika na 60 dijelova plina). gas). Dakle, iako u oba slučaja 50% anestetika ulazi u krv, povećanje frakcijske koncentracije anestetika u inhaliranoj smjesi dovodi do nesrazmjernog povećanja frakcijske alveolarne koncentracije anestetika. U našem primjeru, 4-struko povećanje frakcijske koncentracije u inhaliranoj smjesi uzrokuje 6-struko povećanje frakcijske alveolarne koncentracije. Ako uzmemo očito nerealan, ekstreman slučaj, kada je frakciona koncentracija anestetika u inhaliranoj smjesi 100% (100 dijelova od 100), tada, uprkos apsorpciji 50% anestetika krvlju, frakcijska alveolarna koncentracija anestetika će biti 100% (50 delova anestetika na 50 delova gasa).

Efekat povećanog priliva je druga pojava zbog koje nastaje efekat koncentracije. Vratimo se na gornji primjer. Da bi se spriječio kolaps alveola, 10 dijelova apsorbiranog plina mora se zamijeniti ekvivalentnom zapreminom udahnute 20% mješavine. Tako će frakciona alveolarna koncentracija biti jednaka 12% (10 + 2 dijela anestetika na 100 dijelova plina). Nakon što je krv apsorbirala 50% anestetika sa frakcijskom koncentracijom u inhaliranoj mješavini od 80%, potrebno je 40 dijelova plina koji nedostaju zamijeniti ekvivalentnom zapreminom od 80% mješavine. To će dovesti do povećanja frakcijske alveolarne koncentracije sa 67 na 72% (40 + 32 dijela anestetika na 100 dijelova plina).

Efekat koncentracije je najvažniji kada se koristi dušikov oksid jer se, za razliku od drugih inhalacijskih anestetika, može koristiti u vrlo visokim koncentracijama. Ako se, na pozadini visoke koncentracije dušikovog oksida, primjenjuje drugi inhalacijski anestetik, tada će se ulazak oba anestetika u plućnu cirkulaciju povećati (zbog istog mehanizma). Utjecaj koncentracije jednog plina na koncentraciju drugog naziva se djelovanjem drugog plina.

^ Faktori koji utječu na frakcijsku koncentraciju anestetika u arterijskoj krvi (Fa)

Kršenje odnosa ventilacije i perfuzije

Normalno, parcijalni pritisak anestetika u alveolama i u arterijskoj krvi nakon postizanja ravnoteže postaje isti. Povreda ventilacijsko-perfuzijskog odnosa dovodi do pojave značajnog alveolo-arterijskog gradijenta: parcijalni pritisak anestetika u alveolama raste (posebno kada se koriste visoko rastvorljivi anestetici), u arterijskoj krvi se smanjuje (posebno kada se koristi nisko-topivi anestetik). rastvorljivi anestetici). Dakle, pogrešna intubacija bronha ili intrakardijalni šant odgađa uvođenje anestezije dušikovim oksidom u većoj mjeri nego halotanom.

^ Faktori koji utiču na eliminaciju anestetika

Buđenje nakon anestezije ovisi o smanjenju koncentracije anestetika u moždanom tkivu. Eliminacija anestetika se odvija kroz pluća, kao i biotransformacijom i transkutanom difuzijom. Biotransformacija, u pravilu, samo neznatno utječe na brzinu smanjenja parcijalnog tlaka anestetika u alveolama. Najviše se metaboliziraju visoko topljivi anestetici (npr. metoksifluran). Biotransformacija halotana je veća od enflurana, pa je eliminacija halotana, uprkos njegovoj većoj rastvorljivosti, brža. Difuzija anestetika kroz kožu je mala.

Najvažniju ulogu ima eliminacija inhalacionih anestetika kroz pluća. Mnogi faktori koji ubrzavaju indukciju anestezije također ubrzavaju buđenje: uklanjanje izdisane smjese, veliki protok svježeg plina, mali volumen disajnog kruga, zanemarljiva apsorpcija anestetika u disajnom krugu i aparatu za anesteziju, niska rastvorljivost anestetika, visoka alveolarna ventilacija. Eliminacija dušikovog oksida se događa tako brzo da se alveolarna koncentracija kisika i ugljičnog dioksida smanjuje. Razvija se difuzna hipoksija, koja se može spriječiti udisanjem 100% kisika u trajanju od 5-10 minuta nakon što se isključi dovod dušikovog oksida. Buđenje obično traje kraće od indukcije jer nekim tkivima treba jako dugo da postignu ravnotežu i nastavljaju da apsorbiraju anestetik sve dok parcijalni tlak tkiva ne premaši alveolarni. Na primjer, masno tkivo nastavlja apsorbirati anestetik čak i nakon što se njegovo napajanje isključi sve dok parcijalni tlak tkiva ne pređe alveolarni, čime se ubrzava buđenje. Nakon produžene anestezije do takve preraspodjele ne dolazi (sve grupe tkiva su zasićene anestetikom), pa brzina buđenja ovisi i o trajanju upotrebe anestetika.

^ Farmakodinamika inhalacijskih anestetika

Teorije djelovanja općih anestetika

Opća anestezija je izmijenjeno fiziološko stanje koje karakterizira reverzibilni gubitak svijesti, potpuna analgezija, amnezija i određeni stepen opuštanja mišića. Postoji veliki broj supstanci koje mogu izazvati opštu anesteziju: inertni gasovi (ksenon), jednostavna anorganska jedinjenja (dušikov oksid), halogenizovani ugljovodonici (halotan), složena organska jedinjenja (barbiturati). Jedinstvena teorija djelovanja anestetika trebala bi objasniti kako takva kemijski raznolika jedinjenja uzrokuju prilično stereotipno stanje opće anestezije. U stvarnosti, anestetici najvjerovatnije ostvaruju svoje djelovanje kroz različite mehanizme (teorija specifičnosti djelovanja anestetika). Na primjer, opioidi stupaju u interakciju sa stereospecifičnim receptorima, dok inhalacijski anestetici nemaju precizan odnos između strukture i aktivnosti (opijatni receptori mogu posredovati u nekim sekundarnim efektima inhalacijskih anestetika).

Na makroskopskom nivou, ne postoji jedno područje mozga na kojem svi inhalacijski anestetici djeluju. Anestetici utiču na retikularni aktivirajući sistem, cerebralni korteks, sfenoidno jezgro, olfaktorni korteks i hipokampus. Anestetici također suzbijaju prijenos ekscitacije u kičmenoj moždini, posebno na nivou interneurona stražnjih rogova uključenih u prijem bola. Različite komponente anestezije posredovane su djelovanjem anestetika na različite razine CNS-a. Na primjer, gubitak svijesti i amnezija su posljedica djelovanja anestetika na moždanu koru, dok je supresija ciljanog odgovora na bol posljedica djelovanja na moždano stablo i kičmenu moždinu. U studiji rađenoj na štakorima, otkriveno je da uklanjanje moždane kore ne utiče na potenciju anestetika!

Na mikroskopskom nivou, opšti anestetici značajno potiskuju sinaptički prenos ekscitacije u poređenju sa aksonskim transportom, iako su aksoni malog prečnika takođe pogođeni. Anestetici uzrokuju ekscitatornu depresiju i na pre- i na postsinaptičkom nivou.

Prema unitarna hipoteza mehanizam djelovanja svih inhalacijskih anestetika na molekularnom nivou je isti. Ovakav stav potvrđuje i zapažanje, iz kojeg slijedi da snaga anestetika direktno ovisi o njegovoj topljivosti u mastima. (Meyer-Overtonovo pravilo), Prema ovoj hipotezi, anestezija nastaje zbog rastvaranja molekula u specifičnim hidrofobnim strukturama. Naravno, nisu svi molekuli rastvorljivi u mastima anestetici (neki od ovih molekula, naprotiv, izazivaju konvulzije), a korelacija između potencije i anestetika rastvorljivog u mastima je samo približna (Slika 7-4).

Bimolekularni sloj fosfolipida u ćelijskim membranama neurona sadrži mnoge hidrofobne strukture. Vezivanjem za ove strukture, anestetici proširuju fosfolipidni bimolekularni sloj do kritičnog volumena, nakon čega se mijenja funkcija membrane. (hipoteza kritičnog volumena). Uprkos očiglednoj pojednostavljenosti, ova hipoteza objašnjava zanimljiv fenomen eliminacije anestezije pod dejstvom povećanog pritiska. Kada su laboratorijske životinje bile izložene povećanom hidrostatičkom pritisku, postale su otporne na anestetike. Moguće je da povećani pritisak istiskuje neke od molekula iz membrane, povećavajući potrebu za anestetikom.

Vezivanje anestetika za membranu može značajno promijeniti njenu strukturu. Dvije teorije (teorija fluidnosti i teorija odvajanja lateralne faze) objasniti učinak anestetika djelovanjem na oblik membrane, jedna teorija je smanjenje provodljivosti. Način na koji promjena u strukturi membrane uzrokuje opću anesteziju može se objasniti s nekoliko mehanizama. Na primjer, uništavanje ionskih kanala dovodi do kršenja propusnosti membrane za elektrolite. Mogu se javiti konformacijske promjene u proteinima hidrofobne membrane. Dakle, bez obzira na mehanizam djelovanja, razvija se depresija sinaptičke transmisije. Opći anestetici mogu utjecati na jonske kanale, funkciju sekundarnog glasnika i receptore neurotransmitera. Na primjer, mnogi anestetici povećavaju depresiju CNS-a posredovanu gama-aminobutirnom kiselinom. Štaviše, agonisti GABA receptora produbljuju anesteziju, dok antagonisti eliminišu mnoge efekte anestetika. Efekti na GAMK funkciju mogu biti glavni mehanizam djelovanja mnogih anestetika. Antagonisti N-metil-D-aspartatnih receptora (NMDA receptori) mogu pojačati anesteziju.

^

Minimalna alveolarna koncentracija

(MAK) je alveolarna koncentracija inhalacionog anestetika koja sprečava 50% pacijenata da se kreću kao odgovor na standardizovani stimulus (npr. rez na koži). MAC je koristan indikator jer odražava parcijalni pritisak anestetika u mozgu, omogućava poređenje potentnosti različitih anestetika i predstavlja standard za eksperimentalne studije (Tablica 7-3). Međutim, treba imati na umu da je MAC statistički prosječna vrijednost i da je njegova vrijednost u praktičnoj anesteziologiji ograničena, posebno u fazama praćenim brzom promjenom alveolarne koncentracije (na primjer, tokom indukcije). MAC vrijednosti različitih anestetika se zbrajaju. Na primjer, mješavina 0,5 MAC azot-oksida (53%) i 0,5 MAC-a halotana (0,37%) uzrokuje depresiju CNS-a, približno uporedivu sa depresijom koja nastaje djelovanjem 1 MAC-a enflurana (1,7%). Za razliku od depresije CNS-a, stepen depresije miokarda u različitim anesteticima sa istim MAC-om nije ekvivalentan: 0,5 MAC halotana izaziva izraženiju inhibiciju pumpne funkcije srca nego 0,5 MAC azot-oksida.

Rice. 7-4. Postoji direktna, iako ne striktno linearna veza između snage anestetika i njegove topljivosti u lipidima. (Iz: Lowe H. J., Hagler K. Gas Chromatography in Biology and Medicine. Churchill, 1969. Reproducirano s modifikacijama, uz dopuštenje.)

MAC predstavlja samo jednu tačku na krivulji doza-odgovor, naime, ED 50 (ED 50%, ili 50% efektivne doze, je doza lijeka koja izaziva očekivani učinak kod 50% pacijenata. - Bilješka. per.). MAC ima kliničku vrijednost ako je poznat oblik krivulje doza-odgovor za anestetik. Otprilike, 1,3 MAC bilo kojeg inhalacionog anestetika (na primjer, za halotan 1,3 X 0,74% = 0,96%) sprečava kretanje tokom hirurške stimulacije kod 95% pacijenata (tj. 1,3 MAC - približan ekvivalent ED 95%); na 0,3-0,4 MAC dolazi do buđenja (MAC budnosti).

MAC se mijenja pod utjecajem fizioloških pi farmakoloških faktora (Tabela 7-4.). MAC praktički ne ovisi o vrsti živog bića, njegovom iolu i trajanju anestezije.

^ Klinička farmakologija inhalacijskih anestetika

Dušikov oksid

Fizička svojstva

Dušikov oksid (N 2 O, "gas za smijeh") je jedino neorgansko jedinjenje inhalacijskih anestetika koji se koriste u kliničkoj praksi (Tabela 7-3). Dušikov oksid je bezbojan, gotovo bez mirisa, ne pali se i ne eksplodira, ali podržava sagorijevanje poput kisika. Za razliku od svih ostalih inhalacijskih anestetika na sobnoj temperaturi i atmosferskom tlaku, dušikov oksid je plin (svi tekući inhalacijski anestetici se uz pomoć isparivača pretvaraju u stanje pare, pa se ponekad nazivaju isparavajućim anesteticima. - Bilješka. per.). Pod pritiskom, dušikov oksid se može skladištiti kao tečnost jer je njegova kritična temperatura iznad sobne temperature (vidi Poglavlje 2). Dušikov oksid je relativno jeftin inhalacijski anestetik.

^ Uticaj na organizam

A. Kardiovaskularni sistem. Dušikov oksid stimuliše simpatički nervni sistem, što objašnjava njegov uticaj na cirkulaciju. Iako in vitro anestetik izaziva depresiju miokarda, u praksi se krvni pritisak, minutni volumen i broj otkucaja srca ne menjaju ili blago povećavaju usled povećanja koncentracije kateholamina (tabela 7-5).

^ TABELA 7-3. Svojstva savremenih inhalacionih anestetika

1 Prikazane MAC vrijednosti izračunate su za osobe starosti 30-55 godina i izražene su kao postotak jedne atmosfere. Kada se koristi na velikim visinama, treba koristiti veću koncentraciju anestetika u inhaliranoj smjesi da bi se postigao isti parcijalni tlak. * Ako je MAC > 100%, tada su hiperbarični uslovi potrebni da bi se dostiglo 1,0 MAC.

Depresija miokarda može biti od kliničke važnosti kod koronarne arterijske bolesti i hipovolemije: rezultirajuća arterijska hipotenzija povećava rizik od ishemije miokarda.

Dušikov oksid uzrokuje suženje plućne arterije, što povećava plućni vaskularni otpor (PVR) i dovodi do povećanja pritiska u desnoj pretkomori. Uprkos vazokonstrikciji kože, ukupni periferni vaskularni otpor (OPVR) se neznatno mijenja.

^ TABELA 7-4.Faktori koji utiču na MAC

^ B. Respiratorni sistem. Dušikov oksid povećava brzinu disanja (tj. uzrokuje tahipneju) i smanjuje disajni volumen kao rezultat stimulacije CNS-a i moguće aktivacije plućnih receptora za istezanje. Neto efekat je mala promjena minutnog volumena disanja i PaCO 2 u mirovanju. Hipoksični nagon, tj. povećanje ventilacije kao odgovor na arterijsku hipoksemiju, posredovano perifernim hemoreceptorima u karotidnim tijelima, značajno je inhibirano kada se koristi dušikov oksid, čak i pri niskim koncentracijama. To može dovesti do ozbiljnih komplikacija za pacijenta u sobi za oporavak, gdje nije uvijek moguće brzo otkriti hipoksemiju.

^ B. Centralni nervni sistem. Dušikov oksid povećava cerebralni protok krvi, uzrokujući određeno povećanje intrakranijalnog pritiska. Dušikov oksid također povećava potrošnju kisika u mozgu (CMRO 2). Dušikov oksid u koncentraciji ispod 1 MAC osigurava adekvatno ublažavanje boli u stomatologiji i pri izvođenju manjih hirurških intervencija.

^ D. Neuromuskularna provodljivost. Za razliku od drugih inhalacijskih anestetika, dušikov oksid ne uzrokuje primjetno opuštanje mišića. Suprotno tome, u visokim koncentracijama (kada se koristi u hiperbaričnim komorama), uzrokuje rigidnost skeletnih mišića. Čini se da dušikov oksid ne uzrokuje malignu hipertermiju.

^ D. Bubrezi. Dušikov oksid smanjuje bubrežni protok krvi zbog povećanog renalnog vaskularnog otpora. Ovo smanjuje brzinu glomerularne filtracije i diurezu.

A. Bogdanov, FRCA

Hlapljivi anestetici su grupa hemikalija koje se koriste za anesteziju. Trenutno, ova grupa lijekova - i, shodno tome, anestezija hlapljivim anesteticima - zauzimaju vodeće mjesto u modernoj anestezijskoj praksi. Postoji nekoliko razloga za to. Prije svega, radi se o lakoj kontrolisanosti anestezije: njena dubina se može mijenjati na zahtjev anesteziologa, ovisno o kliničkoj situaciji; nakon prestanka davanja anestetika, pacijent se budi nakon prilično kratkog vremena. Sa kliničke tačke gledišta, ova svojstva obezbeđuju uslove za sigurnu i lako kontrolisanu anesteziju. S druge strane, postoje neke karakteristike hlapljivih anestetika koje otežavaju njihovu upotrebu. Ovo uključuje potrebu za prilično sofisticiranim sistemima za isporuku i doziranje anestetika. Ne posljednje mjesto zauzima problem toksičnosti hlapljivih anestetika, kao i zagađenja okoliša.

Međutim, u konačnoj procjeni prednosti i nedostataka, kliničke prednosti hlapljivih anestetika nadmašuju njihove relativno male nedostatke. Osim toga, ova grupa lijekova je najviše proučavana od svih anestetika.

Raspon hlapljivih anestetika koji se koriste u modernoj anestezijskoj praksi značajno se promijenio u posljednjih 5 do 10 godina. Brojni lijekovi su trenutno samo od povijesnog interesa - etar, hloroform, metoksifluran, ciklopropan. Shodno tome, razgovor će se fokusirati na modernije anestetike - izofluran, enfluran i tako dalje. Ovi lijekovi trenutno čine osnovu anestetičkog naoružanja, ali će biti detaljno obrađen i halotan, koji, iako nije tako nov, služi kao vrlo važna referentna i usporedna tačka za druge anestetike. Posljednjih godina na tržištu su se pojavili novi anestetici neobičnih kvaliteta - desfluran i sevofluran.

Ova širina arsenala ukazuje na odsustvo idealnog lijeka, iako su mu posljednja dva anestetika najbliža.

Za adekvatno razumijevanje, a samim tim i kompetentnu primjenu ovih lijekova, nije dovoljno samo poznavati njihovu farmakologiju i karakteristike kliničke primjene. Gotovo glavno mjesto u ovoj temi zauzimaju pitanja primijenjene fiziologije, farmakologije i farmakodinamike. Stoga će se u predstavljanju ove teme ovim pitanjima posvetiti značajna pažnja.

Mjerenje anestetičke snage hlapljivih anestetika: Kao što je već spomenuto, farmakološke kampanje nude prilično širok raspon hlapljivih anestetika. Potreba za njihovim preciznim doziranjem dovela je do potrebe za sistemom međusobnog poređenja anestetika u klinici i istraživačkoj praksi. Tako se pojavio koncept MAC-a, odnosno minimalne alveolarne koncentracije, čija je definicija prevencija motoričkog odgovora kod 50% pacijenata kao odgovor na hirurški stimulus (rez na koži).

Određivanje MAC vrijednosti daje doktoru niz važnih karakteristika. Prije svega, utvrđena alveolarna koncentracija nakon nastupanja ravnoteže odražava koncentraciju lijeka u tkivima. MAC vrijednost je dovoljno konstantna za različite grupe životinja, što omogućava korištenje novih lijekova, dozirajući ih s dovoljnim stepenom pouzdanosti na osnovu njihovih fizičko-hemijskih svojstava. Koristeći MAC vrijednost, različiti anestetici se mogu uporediti u smislu jačine anestetika.

Brojčana vrijednost MAC-a usko je povezana sa rastvorljivošću anestetika u lipidima - što je veća rastvorljivost masti, to je manja vrednost MAC-a, a samim tim i snaga anestetika.

Iako je vrijednost MAC-a stabilna za određenu vrstu, ova vrijednost varira s godinama i nizom drugih okolnosti. To uključuje:

1. MAC se smanjuje s premedikacijom opijatima.
2. MAC se smanjuje dušikovim oksidom.
3. MAC se mijenja u nekim patološkim stanjima, na primjer, povećava se s tireotoksikozom i smanjuje se s miksedemom.
4. Stimulacija simpatičkog nervnog sistema, kao što je hiperkapnija, praćena je povećanjem MAC-a. Stoga je za određivanje MAC vrijednosti potrebno stabilno stanje ravnoteže pacijenta.
5. MAC se smanjuje s godinama. Njegova maksimalna vrijednost je uočena kod novorođenčadi, uz postupno smanjenje sa starenjem. Na primjer, za halotan ove vrijednosti su 1,1% za novorođenče, 0,95% za jednogodišnje dijete, postepeno se smanjuju na 0,65% do 80. godine.
6. Lijekovi koji mijenjaju oslobađanje neurotransmitera utiču na MAC. Vrijednost MAC-a se povećava upotrebom efedrina, amfetamina i smanjuje u prisustvu rezerpina, metildope, klonidina.
7. MAC se mijenja s promjenama atmosferskog tlaka, budući da je anestetička snaga direktno povezana s parcijalnim tlakom. Na primjer, za enfluran, MAC pri atmosferskom pritisku je 1,68%, a pri pritisku od 2 atmosfere - 0,84%.

Tabela 1: Fizičko-hemijska svojstva hlapljivih anestetika.

Mehanizam djelovanja hlapljivih anestetika nije sasvim jasan, kao ni mehanizam nastanka anestezije. Hlapljivi anestetici prekidaju provođenje impulsa u mnogim dijelovima nervnog sistema. Oni mogu ili pojačati ili potisnuti provodljivost na nivou aksona ili sinapsi. Pronađeni su i pre- i postsinaptički efekti hlapljivih anestetika, što dodatno komplikuje sliku. Općenito se slaže da iako opći mehanizmi još nisu jasni, krajnja tačka primjene hlapljivih anestetika je ćelijska membrana. Direktna interakcija anestetika s membranom je vrlo vjerojatna, iako se uopće ne isključuje mogućnost uključivanja sekundarnog signalnog sistema u ovaj proces. Jasna korelacija između MAC-a i rastvorljivosti u lipidima hlapljivih anestetika sugerira da su mjesto djelovanja lipofilni dijelovi membrane. Anestetici se vezuju za membranske lipide i proteine, narušavajući njihov strukturni odnos. Međutim, trenutno nije jasno koja je od komponenti najvažnija i kako promjene u strukturi membrane dovode do razvoja stanja anestezije.

Apsorpcija i distribucija hlapljivih anestetika

Da bi se u mozgu stvorila koncentracija hlapljivog anestetika dovoljna za početak anestezije, potreban je sistem za isporuku anestetika pacijentu. Istovremeno, potrebno je izbjegavati pretjeranu koncentraciju anestetika, što dovodi do inhibicije vitalnih centara. Stoga je poznavanje faktora koji određuju odnos između svojstava hlapljivog anestetika, njegove inhalacijske koncentracije, svojstava korištenog sistema za isporuku anestetika (kruga disanja) i njegove koncentracije u mozgu neophodno za razumijevanje upravljanja anestezijom ovim droge. Upravo ovi faktori čine osnovu apsorpcije i distribucije anestetika.

Odnos između inhalacijske i alveolarne koncentracije: kada se udahne hlapljivi anestetik, gradijent koncentracije se stvara na nekoliko fiziološki važnih mjesta. Ova područja, a shodno tome i mjesta parcijalne razlike tlaka, su redom: udahnuta mješavina - alveolarni plin, alveolarni plin - venska krv, koja nosi anestetik iz alveola, i na kraju - mozak. Koncentracija anestetika na ovim tačkama nije ista i utiče na brzinu anestezije na različite načine. Kao rezultat detaljnog proučavanja, ustanovljeno je da je najvažniji gradijent koncentracijski gradijent hlapljivog anestetika u inhaliranoj mješavini (Fi) i alveolarnog plina (Fa). Alveolarna koncentracija hlapljivog anestetika ključni je faktor koji utječe na njegovu koncentraciju u svim ostalim tkivima tijela i prije svega u mozgu. Stoga je važno pratiti u kakvoj su korelaciji vrijednosti Fi i Fa, jer je jasno da što se prije vrijednost Fa približi onoj Fi, odnosno vrijednosti na skali isparivača, to je brža ova koncentracija u mozak se približava Fi, odnosno što prije nastupa anestezija. Na omjer Fa/Fi utječu dva faktora: koncentracija anestetika u inhaliranom plinu (o ovom pitanju će biti riječi malo kasnije) i alveolarna ventilacija.

Uticaj ventilacije je veoma značajan. U nedostatku respiratorne depresije, alveolarna koncentracija bi se brzo približila inhaliranoj (Fa/Fi=1). Međutim, ova jednadžba mora uključiti i apsorpciju anestetika krvlju, odnosno brzinu kojom se anestetik prenosi krvlju i, shodno tome, smanjuje se njegova koncentracija u alveolama. Drugim riječima, apsorpcija anestetika ima suprotan efekat od ventilacije.

Apsorpcija anestetika sa matematičke tačke gledišta određena je proizvodom tri veličine: rastvorljivosti u krvi, minutnog volumena srca i gradijenta parcijalnih pritisaka anestetika u alveolama i venskoj krvi. Budući da je rezultirajuća apsorpcija proizvod, pri nulti vrijednosti bilo koje od uključenih veličina, cjelokupna apsorpcija postaje jednaka nuli, odnosno prestaje. To dovodi do brzog povećanja alveolarne koncentracije i njenog približavanja inhalaciji, što ubrzava početak anestezije. Dakle, ako je rastvorljivost hlapljivog anestetika u krvi blizu nule (dušikov oksid), minutni volumen srca se smanjuje na niske vrednosti ili potpuno nestaje (depresija miokarda ili srčani zastoj), ili alveolarno-venski gradijent nestaje (tj. , dolazi do ravnoteže koncentracija u alveolama i venskoj krvi), tada prestaje apsorpcija anestetika iz alveola.

Rastvorljivost: Koeficijent raspodjele plin/krv određuje relativni afinitet anestetika za ove dvije faze i njegovu distribuciju u njima. Na primjer, za enfluran ovaj koeficijent je 1,9, što znači da će u ravnoteži koncentracija enflurana u krvi biti 1,9 puta veća nego u alveolarnom plinu. Drugim riječima, 1 kubni milimetar krvi će sadržavati 1,9 puta više anestetika od iste zapremine plina.

Vrijednost koeficijenta distribucije određena je fizičko-hemijskim svojstvima hlapljivog anestetika. Visoke vrijednosti (tj. visoka rastvorljivost) dovode do brže apsorpcije anestetika iz alveole i usporavaju nastanak Fa/Fi ravnoteže. Pošto se parcijalni pritisak anestetika u tkivima približava onom u alveolama, dobijanje koncentracije u mozgu neophodne za početak anestezije može biti odloženo u slučaju visoko rastvorljivih anestetika (eter, metoksifluran). Sa kliničke tačke gledišta, to se može ilustrovati činjenicom da je indukcija inhalacione anestezije etrom (visoki koeficijent rastvorljivosti) trajala dugo; ista indukciona anestezija halotanom (komparativno mnogo niži koeficijent rastvorljivosti) traje mnogo manje vremena.

Minut srca: Učinak minutnog volumena na apsorpciju anestetika je očigledan: što se više krvi pumpa kroz pluća, to se više anestetika odvodi iz alveola, to je Fa/Fi vrijednost niža. Suprotno tome, sa smanjenjem minutnog volumena, Fa/Fi se brže približava 1.

Promjena minutnog volumena srca je u određenoj mjeri slična promjeni rastvorljivosti: povećanje rastvorljivosti za faktor 2 povećava sadržaj anestetika u jedinici zapremine krvi za faktor 2. Dvostruko povećanje minutnog volumena srca također udvostručuje količinu anestetika, ali na račun 2-strukog povećanja volumena krvi.

Alveolarno-venski gradijent: Razlika u parcijalnom pritisku hlapljivog anestetika u alveolama i venskoj krvi rezultat je preuzimanja anestetika u tkivima. Ako se apsorpcija zaustavi, tada će krv koja se vraća u pluća sadržavati onoliko anestetika koliko i alveolarni plin, odnosno gradijent će biti nula.

Faktori koji utiču na tkivnu apsorpciju anestetika su isti kao i za apsorpciju iz alveola: rastvorljivost anestetika u tkivima, protok krvi u tkivu, gradijent arteriovenskog parcijalnog pritiska.

Koeficijent raspodjele krv/gas u velikoj mjeri varira od 0,42 za desfluran do 15 za metoksifluran. S druge strane, omjer distribucije hlapljivih anestetika krv/tkivo ne varira toliko, u rasponu od 1 do 4. To znači da se različita tkiva ne razlikuju previše u svojoj sposobnosti da apsorbuju isparljive anestetike. Međutim, različita tkiva se značajno razlikuju u pogledu njihove perfuzije. Shodno tome, veći volumen tkiva ima veći volumen za apsorpciju anestetika. Iz ovoga slijede dva zaključka: veći volumen tkiva povećava unos anestetika iz krvi u tkivo; većeg volumena tkiva potrebno je duže da se zasiti, tj. veći volumen tkiva omogućava da se arteriovensko-venski gradijent održi duže vrijeme zbog apsorpcije anestetika. Mozak, karakteriziran visokim stopama perfuzije, brzo je zasićen anesteticima do stanja ravnoteže. Mišići, prokrvljeni 1/20 mozga, doći će u stanje ravnotežnih koncentracija na mnogo duže vrijeme (20 puta).

Masno tkivo ima visok koeficijent raspodjele, koji varira od 2,3 za dušikov oksid do 62 za halotan. To znači da masno tkivo ima ogroman potencijal da apsorbuje isparljive anestetike. Iako će na kraju većina anestetika preći iz krvi i drugih tkiva u masno tkivo, parcijalni pritisak anestetika u ovom tkivu se vrlo sporo približava tački ravnoteže, zbog velikog volumena i niske perfuzije.

Grupe tkanina

Ključ za razumijevanje farmakokinetike hlapljivih anestetika i farmakokinetike općenito je koncept grupa tkiva u zavisnosti od njihove perfuzije i koeficijenta distribucije, odnosno upravo onih karakteristika koje određuju trajanje postojanja arterijsko-tkivnog gradijenta. Postoje četiri grupe tkiva (vidi tabelu).

Tabela 2: Karakteristike različitih grupa tkiva

Prvu grupu čine bogato vaskularizirana tkiva mozga, srca, jetre, bubrega i endokrinih organa. Ova grupa čini manje od 10% ukupne tjelesne težine, ali prima oko 75% minutnog volumena srca. Veliki volumen protoka krvi omogućava ovoj grupi tkiva da apsorbira relativno veliku količinu hlapljivog anestetika u najranijim trenucima anestezije. Međutim, budući da je fizički volumen tkiva u ovoj grupi mali, ravnoteža parcijalnih pritisaka anestetika i tkiva ove grupe dolazi brzo. Na primjer, vrijeme nastupanja poluravnoteže (tj. parcijalni tlak anestetika u tkivima jednak je polovici u arterijskoj krvi) za dušikov oksid je oko minut, za halotan ili enfluran - do dva minuta. Ravnoteža parcijalnih pritisaka (do 90%) u ovoj grupi nastaje nakon oko 4 - 8 minuta, odnosno nakon 8 minuta apsorpcija anestetika iz krvi je mala (gradijent se približava 0), kako bi se značajno uticalo na alveolarna koncentracija anestetika. Nakon ovog vremena, apsorpcija anestetika se odvija uglavnom u mišićima.

Mišići i koža, koji čine sljedeću grupu, imaju slične vrijednosti perfuzije i koeficijenta distribucije. Ukupna perfuzija ove grupe tkiva je znatno niža od one prve. Ukupna masa tkiva ove grupe je otprilike polovina tjelesne mase, ali je perfuzija samo 1 l/min. Velika masa tkiva, u kombinaciji sa relativno niskom perfuzijom, rezultira potpunom apsorpcijom gotovo svih hlapljivih anestetika koji se isporučuju u krvotoku. Vrijeme nastupanja semi-ravnoteže varira od 20 - 25 minuta (dušikov oksid) do 70 - 90 minuta (halotan, enfluran). Nakon što je prva grupa tkiva već došla u ravnotežu parcijalnih pritisaka anestetika, mišići nastavljaju da apsorbuju značajnu količinu anestetika i nastanak ravnoteže traje do 4 sata.

Nakon što dođe do ravnoteže parcijalnog pritiska hlapljivog anestetika u mišićima i krvi, jedina grupa tkiva koja nastavlja da apsorbuje anestetik je masno tkivo. Normalno, masnoća zauzima oko 20% tjelesne težine i njen protok krvi je oko 300 ml/min. Međutim, masno tkivo karakterizira visoka sposobnost apsorpcije hlapljivih anestetika, što značajno produžava vrijeme za nastanak ravnotežnog stanja. Na primjer, vrijeme za postizanje poluravnoteže za dušikov oksid je 70 - 80 minuta, a za preparate kao što su halotan ili enfluran - od 19 do 37 sati. Ravnoteža parcijalnog pritiska hlapljivog anestetika u ovoj grupi ne nastaje tokom normalne anestezije.

U grupu slabo vaskulariziranih tkiva spadaju kosti, ligamenti, hrskavično tkivo. Perfuzija ovih tkiva je ili vrlo niska ili nikakva. Ova tkiva ne učestvuju u apsorpciji hlapljivih anestetika, uprkos činjenici da predstavljaju do 20% telesne težine.

Kratak sažetak faktora koji utiču na Fa/Fi

Ukratko, možemo sumirati kombinovani efekat ventilacije, rastvorljivosti lipida i distribucije krvotoka na Fa/Fi odnos. Početni brzi porast Fa/Fi je brz za sve hlapljive anestetike, bez obzira na njihovu topljivost u lipidima.

Takav brz porast povezan je s odsustvom alveolarno-venoznog gradijenta parcijalnog tlaka, budući da u početku nema anestetika u plućima koji bi stvorio ovaj gradijent. Shodno tome, ne dolazi do apsorpcije anestetika krvlju iz pluća. Dakle, u ranim trenucima anestezije ventilacija igra najvažniju ulogu u određivanju vrijednosti Fa/Fi. Vremenom se sve više anestetika isporučuje u alveole, što rezultira progresivnim povećanjem alveolarno-venskog gradijenta i odgovarajućim povećanjem apsorpcije anestetika u krv. To jest, apsorpcija u ovom kontekstu djeluje u suprotnom smjeru od ventilacije, snižavajući Fa/Fi. Na kraju, postoji relativna ravnoteža između davanja anestetika i njegove apsorpcije krvlju, što se ogleda u sve ravnijem dijelu krivulje na grafikonu. Fa/Fi odnos pri kojem se ova ravnoteža javlja zavisi od rastvorljivosti anestetika u lipidima. Veća rastvorljivost dovodi do povećane apsorpcije, tako da će nivo platoa na grafikonu biti na nižoj vrednosti. Istovremeno, pojava prvog “koljena” na krivulji (vidi grafikon) može se primijetiti na višem nivou za azot-oksid (niska rastvorljivost), nižem nivou za halotan (veća rastvorljivost).

Slika 1. Fa/Fi odnos za različite anestetike u funkciji vremena ventilacije

Postignuti balans između ventilacije na jednoj strani i apsorpcije anestetika ne ostaje konstantan. Vrijednost Fa/Fi nastavlja da raste, iako mnogo sporije nego u prvim minutama. Ovo smanjenje stope povećanja Fa/Fi omjera objašnjava se progresivnim smanjenjem unosa anestetika od strane bogato vaskularizirane grupe tkiva. Apsorpcija se smanjuje i postaje zanemarljiva nakon otprilike 8 minuta. Dakle, nakon otprilike 8 minuta, 75% volumena krvi koja se vraća u pluća (količina krvi koja opskrbljuje ovu grupu tkiva) sadrži gotovo isto toliko anestetika koliko i krv koja izlazi iz pluća. Shodno tome, dolazi do smanjenja alveolarno-venskog koeficijenta parcijalnog pritiska anestetika, što dodatno smanjuje apsorpciju; dominira učinak ventilacije, koji povećava intraalveolarnu koncentraciju anestetika.

Nakon prestanka apsorpcije anestetika od strane grupe bogato vaskulariziranih tkiva, mišićno i masno tkivo postaju glavne grupe apsorpcije. Brzina promjene gradijenta parcijalnog tlaka između arterijske krvi i ovih tkiva je spora, što rezultira ravnom fazom na Fa/Fi grafikonu. Postepeno povećanje vrijednosti Fa/Fi u ovom periodu nastaje kako se izbalansira parcijalni pritisak anestetika između krvi, mišića i, u manjoj mjeri, masnog tkiva. Ako bi se kriva nastavila nekoliko sati, onda bi se moglo naći sljedeće, manje izraženo „koleno“, koje odražava početak ravnoteže parcijalnog pritiska između krvi i mišića. Od ovog trenutka, apsorpcija anestetika zavisi samo od masnog tkiva.

Faktori koji modificiraju brzinu promjene Fa/Fi

U ovom dijelu će se uzeti u obzir faktori kao što su ventilacija i minutni volumen srca.

Ventilacija: Ubrzavanjem isporuke anestetika u pluća, povećana ventilacija dovodi do povećanja stope rasta Fa/Fi. Promena ventilacije ima najveći efekat u slučaju anestetika, sa visokom vrednošću koeficijenta rastvorljivosti krv-gas. Na primjer, povećanje ventilacije sa 2 na 8 L/min utrostručuje koncentraciju alveolarnog etera za 10 minuta i ima mali ili nikakav utjecaj na koncentraciju dušikovog oksida.

Utjecaj rastvorljivosti anestetika može se objasniti na sljedeći način: u slučaju anestetika s niskim koeficijentom raspodjele krv/gas (npr. dušikov oksid), stopa povećanja Fa/Fi vrijednosti je visoka čak iu slučaju niske vrijednosti ventilacije. Budući da Fa ne može biti veći od Fi, u praksi je efekat ventilacije na brzinu povećanja omjera mali. Međutim, ako je rastvorljivost visoka, tada se većina anestetika isporučenog u alveole apsorbira i odnese krvlju. Shodno tome, povećanje ventilacije (tj. porođaja) sa nepromijenjenim minutnim volumenom dovest će do povećanja Fa, a time i Fa/Fi.

Budući da povećanje Fa/Fi vrijednosti u praksi znači povećanje dubine anestezije, a samim tim i depresiju kardiovaskularnog sistema, potreban je oprez pri korištenju mehaničke ventilacije s anesteticima sa visokim koeficijentom krvno/gasne distribucije. U slučaju spontanog disanja, treba imati na umu da hlapljivi anestetici sami po sebi inhibiraju ventilaciju, a samim tim i vlastitu apsorpciju. Savremeni anestetici - halotan, enfluran, izofluran - su prilično izraženi respiratorni depresivi, što progresivno smanjuje njihovu isporuku u alveole.

Utjecaj promjena minutnog volumena: u raspravi o prethodnim temama uvijek se pretpostavljalo da je vrijednost minutnog volumena ostala nepromijenjena. Međutim, to često nije slučaj u kliničkom okruženju. Povećanje minutnog volumena (protok krvi kroz pluća) povećava apsorpciju anestetika u krv, odnosno usporava brzinu rasta Fa/Fi. Kao iu slučaju ventilacije, promjene u minutnom volumenu imaju mali utjecaj na alveolarnu koncentraciju slabo topljivih anestetika, ali mnogo više u slučaju visoko topivih agenasa.

Mehanizam ovog efekta sličan je onom kod ventilacije. Smanjenje minutnog volumena srca ne može imati značajan utjecaj na povećanje Fa/Fi u slučaju slabo topljivih anestetika, budući da je početni porast koncentracije Fa visok pri bilo kojoj vrijednosti minutnog volumena. Nasuprot tome, gotovo sav visoko topljivi anestetik u početnim fazama anestezije preuzima krv, tako da prepolovljenje protoka krvi kroz pluća (srčani minutni volumen) dovodi do značajnog (gotovo 2 puta) povećanja alveolarne koncentracije. .

Ovaj učinak minutnog volumena sugerira da njegovo smanjenje (šok) može dovesti do stvaranja neočekivano visoke alveolarne koncentracije. U takvim slučajevima, kako bi se izbjeglo predoziranje, potrebno je smanjiti inhaliranu koncentraciju (Fi).

Hlapljivi anestetici imaju značajan uticaj na kardiovaskularni sistem, obično dovodeći do smanjenja minutnog volumena srca. Međutim, za razliku od respiratorne depresije, ovo dovodi do smanjenja apsorpcije anestetika iz alveola i povećanja Fa, što zauzvrat povećava Fa/Fi i dodatno depresira cirkulacijski sistem. Vjerovatnoća takvog lanca događaja raste s povećanjem rastvorljivosti anestetika u krvi. Visoke inhalacijske koncentracije visoko topljivih anestetika kao što su halotan ili enfluran treba koristiti s oprezom, posebno kada se koristi mehanička ventilacija.

Period oporavka od anestezije

Gotovo svi navedeni faktori koji utiču na nastanak anestezije imaju istu ulogu prilikom njenog prestanka i izlaska iz nje. Do smanjenja alveolarne koncentracije anestetika dolazi vrlo brzo s prestankom njegove opskrbe. Kako alveolarna koncentracija opada, gradijent parcijalnog tlaka anestetika mijenja smjer i anestetik počinje teći iz krvi u alveole, čime se suprotstavlja efektu ventilacije usmjerenoj na smanjenje alveolarne koncentracije. Efikasnost veno-alveolarnog gradijenta je barem dijelom određena rastvorljivošću anestetika u krvi. Visoko rastvorljivi lijek će imati veći rezervoar (krv), tako da će pad parcijalnog tlaka biti sporiji; shodno tome, stopa opadanja Fa će biti sporija u poređenju sa manje rastvorljivim anestetikom. Sa kliničke tačke gledišta, to znači da će oporavak od anestezije biti brži kada se koriste anestetici sa niskim omjerom rastvorljivosti u krvi/gas.

Difuzijska hipoksija: Upotreba dušikovog oksida tokom anestezije je prilično uobičajena praksa. Međutim, tokom oporavka od anestezije, uklanjanje velike količine dušikovog oksida iz organizma za kratko vrijeme dovodi do razvoja tzv. difuzijske hipoksije, u kojoj dolazi do smanjenja zasićenja na 80 - 85%. Postoje dva moguća objašnjenja za ovaj fenomen. Prvo, masivno oslobađanje dušikovog oksida iz krvi u alveole jednostavno dovodi do smanjenja koncentracije kisika u potonjima, što se klinički manifestira kao hipoksija. Drugo, postoji ozbiljno razrjeđivanje alveolarnog ugljičnog dioksida zbog istog mehanizma, što dovodi do određene inhibicije respiratornog centra kao rezultat hipokapnije.

Kao što je gore spomenuto, za razvoj ovog efekta potrebna je dovoljno velika količina dušikovog oksida. Zbog niske rastvorljivosti u krvi dolazi do masovnog oslobađanja gasa iz krvi u prvih 5 - 10 minuta nakon prestanka njegovog dovoda u respiratornu mešavinu, odnosno hipoksija je realna opasnost u ovih prvih 5 - 10 minuta. Opasnost od takve hipoksije je povećana činjenicom da je potrebno neko vrijeme da se adekvatno obnovi disanje nakon anestezije, posebno u slučaju upotrebe opijata i mišićnih relaksansa. Stoga je uobičajena preventivna mjera korištenje 100% kisika u prvih 10 do 15 minuta nakon prestanka anestezije. Ovo je posebno indicirano za pacijente s bolestima respiratornog i kardiovaskularnog sistema, kada je čak i kratkotrajna hipoksija nepoželjna.

Farmakologija hlapljivih anestetika

U mnogim aspektima, farmakologija modernih hlapljivih anestetika je slična (halotan, enfluran, izofluran), pa će se ovaj dio razmatrati sa opće tačke gledišta, zadržavajući se na općim mehanizmima djelovanja i komparativnim karakteristikama lijekova.

Kratka farmakologija bronhijalnih mišića: ovaj dio je važan za razumijevanje interakcije hlapljivih anestetika i bronha. Glatki mišići disajnih puteva protežu se distalno do nivoa terminalnih bronhiola. Na njen ton utiču simpatikusi i parasimpatikusi nervnog sistema. Vagalna inervacija bronhija je dobro opisana. Simpatička inervacija, iako je strukturno manje definisana, takođe igra važnu ulogu u regulaciji bronhijalnog tonusa.

Uticaj autonomnog nervnog sistema se ostvaruje na ćelijskom nivou kroz promenu intracelularnog nivoa cikličnog adenozin monofosfata (CAMP) i cikličkog gvanozin monofosfata (CGMP) u ćelijama glatkih mišića bronhija. Acetilholin ili vagusna stimulacija povećava koncentraciju cGMP u odnosu na koncentraciju cAMP, što dovodi do kontrakcije glatkih mišića bronha. Oslobađanje histamina može dovesti do povećane aferentne vagalne aktivnosti, praćene bronhokonstrikcijom. Shodno tome, ovaj efekat se može eliminisati ili smanjiti primenom atropina.

Adrenergički receptori oba tipa (a - b -) prisutni su u ljudskom bronhijalnom sistemu. Treba napomenuti da uloga a-receptora u bronhima nije jasna, a čini se da njihova stimulacija ne igra značajnu kliničku ulogu.

Nasuprot tome, stimulacija b-receptora uzrokuje izraženu bronhodilataciju. Smatra se da se ovaj efekat ostvaruje povećanjem intracelularne koncentracije cikličkog AMP u odnosu na CGMP. Sa ove tačke gledišta, b 2 receptori su najaktivniji.

Prostaglandini su takođe uključeni u grupu supstanci koje utiču na tonus bronha. O njihovoj specifičnoj ulozi se još uvijek raspravlja, međutim, do 15% bolesnika s bronhijalnom astmom osjetljivo je na nesteroidne protuupalne lijekove (aspirin), čije se farmakološko djelovanje ostvaruje kroz blokadu ciklooksigenaze, enzima odgovornog za sinteza prostaglandina iz metabolita arahidonske kiseline.

Hlapljivi anestetici i respiratorni sistem

Utjecaj na bronhijalni tonus: Od svog uvođenja u kliničku praksu, halotan se preporučuje za primjenu kod pacijenata sa bronhijalnom astmom ili kroničnim bronhitisom (stanja sa povišenim tonusom bronha). Udisanje halotana uzrokuje i smanjenje povišenog tonusa bronhijalnih mišića i njihovo opuštanje u uslovima normalnog tonusa. Slična svojstva su inherentna enfluranu i izofluranu.

Hlapljivi anestetici imaju nekoliko točaka primjene koje vode do rješavanja bronhokonstrikcije ili njene prevencije. Mogući mehanizmi uključuju direktno djelovanje na glatke mišiće bronha, kao i centralnu blokadu impulsa koja dovodi do bronhokonstrikcije. Dugo se vjerovalo da je, barem za halotan, bronhodilatacija rezultat b-stimulacije glatkih mišića bronha. Međutim, kasniji eksperimenti su pokazali da iako halotan dovodi do povećanja intracelularne koncentracije cAMP kao rezultat stimulacije adenociklaze, ovaj efekat nije povezan sa stimulacijom b-receptora per se.

Studije sa intracelularnim elektrodama pokazale su da halotan smanjuje nivo jona kalcijuma u citoplazmi miocita, odnosno dovodi do njihove biološke inaktivacije. Osim toga, smanjuje se transmembranski ulazak kalcija u ćeliju. Nedavno se pojavilo stanovište prema kojem se vjeruje da hlapljivi anestetici imaju direktan učinak na mišiće bronha, što se ostvaruje kroz mehanizme koji uključuju ciklički AMP. Bitan dio bronhodilatacijskog djelovanja anestetika je njihova antikalcijumska aktivnost na intracelularnom nivou. Također nije isključena mogućnost interakcije anestetika sa sistemom prostaglandina, koji igraju prilično značajnu ulogu u regulaciji bronhijalnog tonusa.

Klinički značaj ovog fenomena je prilično velik. Bronhospazam se može pojaviti ne samo kod bronhijalne astme. Bolesnici s kroničnom opstruktivnom bolešću pluća uvijek imaju element bronhospazma, koji povećava otpor disajnih puteva. Osim toga, opisan je razvoj bronhospazma kod zdravih pacijenata kao rezultat stimulacije plućne arterije, plućnog parenhima ili traheje. Slične komplikacije opisane su i kod resekcije prostate. Općenito, klinički uočljivi bronhospazam nije neuobičajen kao odgovor na stimuluse kao što je iritacija traheje endotrahealnom cijevi tijekom intubacije kada je dubina anestezije nedovoljna. Predviđanje ovakvih reakcija kod pacijenata sa povećanom bronhijalnom reaktivnošću, izbor premedikacije, sredstva za uvođenje anestezije, relaksansa i tako dalje, mogu spriječiti ili barem minimizirati takve komplikacije.

Kao što je već spomenuto, dugo se vrijeme halotan smatrao lijekom izbora za pacijente s astmom. Iako brojni autori još uvijek smatraju da je fluorotan najmoćniji bronhodilatator, nedavno je uvjerljivo pokazano da i izofluran i enfluran imaju barem istu aktivnost u odnosu na bronhodilataciju i da se mogu koristiti kao alternativni anestetici u takvim situacijama. Osim toga, treba napomenuti da bronhodilatacijski učinak anestetika treba biti dopunjen dovoljnom dubinom anestezije za suzbijanje neželjenih reakcija iz refleksogenih zona. Ovo je posebno važno kod izvođenja instrumentalnih intervencija na bronhijalnom stablu, čiji je najjednostavniji primjer trahealna intubacija.

Hlapljivi anestetici i plućna hemodinamika: iako nesumnjivo postoje sistemski aspekti utjecaja anestetika na plućnu hemodinamiku općenito, njihov utjecaj na regionalnu plućnu hemodinamiku čini se važnijim. To je uglavnom zbog fenomena koji se zove hipoksična plućna vazokonstrikcija. Gornji odnos je od interesa jer je hipoksična vazokonstrikcija važan mehanizam koji optimizira protok krvi u plućima. S praktične točke gledišta, ovaj se fenomen očituje u činjenici da sa smanjenjem parcijalnog tlaka kisika u alveoli dolazi do vazokonstrikcije žila koje dovode krv u ovu alveolu. Dakle, preraspodjela protoka krvi u plućima se događa na način da slabo ventilirana područja pluća primaju minimalnu opskrbu krvlju, a glavni protok krvi usmjerava se prema dobro ventiliranim područjima pluća.

Pretpostavlja se da su glavni mehanizam kroz koji se ovaj fenomen ostvaruje lokalni regulatorni mehanizmi, u kojima važnu ulogu igra NO, najvažniji endotelni mehanizam koji reguliše tonus mnogih krvnih žila. Simpatički nervni sistem može u određenoj mjeri naglasiti ovaj odgovor, posebno u prisustvu sistemske hipoksije.

U normalnim plućima, vazokonstrikcija se javlja kada PAO2 padne ispod 100 mm Hg, dostižući maksimum na PAO2 oko 30 mm Hg. Acidoza uvelike pojačava vazokonstrikciju u prisustvu hipoksije i može je izazvati sama.

Tokom anestezije, uočeno je i smanjenje PaO2 i povećanje gradijenta PAO2/PaO2. Mnogo je razloga za razvoj ovih poremećaja: razvoj progresivne atelektaze pluća pod utjecajem opće anestezije, smanjenje funkcionalnog rezidualnog volumena pluća i slični razlozi. Još 60-ih godina zabilježeno je da hlapljivi anestetici smanjuju razvoj plućne hipoksične vazokonstrikcije, što je dodatni faktor u smanjenju PaO2. Mehanizam ovog fenomena do danas nije jasan, međutim, sažeta analiza literature pokazuje da gotovo svi hlapljivi anestetici, uključujući eter, imaju ovo svojstvo.

Ovakav učinak hlapljivih anestetika na važan adaptivni refleks treba uzeti u obzir pri anesteziji pacijenata s pratećim plućnim oboljenjima, kao i kod razvoja hipoksije u anesteziji.

Hlapljivi anestetici i funkcija trepljastog epitela: Trepljasti epitel igra važnu ulogu kao zaštitni mehanizam u plućima. Epitel se proteže distalno do nivoa terminalnih bronhiola, iako se gustoća trepetljastih ćelija smanjuje od traheje do alveola. Ćelije sekretirajućeg epitela raspoređene su na sličan način. Kretanje cilija koordinira se u obliku vala usmjerenog u proksimalnom smjeru. Ova priroda pokreta, u kombinaciji sa tajnom koja pokriva cilije, omogućava vam da uhvatite strana tijela, mrtve stanice i uklonite ih iz bronhijalnog stabla.

Utjecaj anestezije općenito, a posebno hlapljivih anestetika na funkciju trepljastog epitela nedavno je ozbiljno proučavan, jer je uvjerljivo pokazano da je stupanj supresije mukocilijarne funkcije u korelaciji sa incidencom postoperativnih plućnih komplikacija.

Poznato je da udisanje hladnog, a posebno suvog gasa dovodi do značajnog smanjenja funkcije trepljastog epitela. Međutim, čak i kada su temperatura i vlažnost inhaliranog gasa bile kontrolisane i bile blizu fizioloških vrednosti, upotreba halotana je i dalje bila praćena supresijom mukocilijarne funkcije. Slični rezultati dobiveni su i za druge hlapljive anestetike, bez obzira da li su korišteni sa ili bez dušikovog oksida. Samo eter u koncentraciji do 2,4 MAC nije izazvao sličan efekat.

Supresija je bila najizraženija pri korištenju mehaničke ventilacije sa endotrahealnom entubacijom i trajala je do 6 sati nakon prestanka anestezije.

Sa stajališta suvremenih saznanja, može se sa dovoljnom sigurnošću tvrditi da će produžena anestezija u kombinaciji s mehaničkom ventilacijom, endotrahealnom intubacijom i upotrebom hlapljivih anestetika (osim etera) biti praćena inhibicijom mukocilijarne funkcije sa odgađanjem sekrecije. Pacijenti sa povećanim rizikom u smislu ovih komplikacija su pacijenti sa abnormalno visokim bronhijalnim sekrecijom, odnosno pacijenti sa hroničnim bronhitisom, astmom, infekcijama respiratornog trakta. Osnovano je stajalište da je primjena regionalnih tehnika kod takvih pacijenata praćena manjim brojem plućnih komplikacija u odnosu na opću anesteziju.

Hlapljivi anestetici i respiratorna kontrola: Depresija disanja hlapljivih anestetika obično se mjeri korištenjem fizioloških principa regulacije hemoreceptora. Ovi testovi uključuju mjerenje respiratorne funkcije kao odgovor na promjenu koncentracije različitih kemijskih stimulusa, a zatim ponavljanje istog testa nakon primjene anestetika (tj. tijekom anestezije).

Respiratorni pogon se može procijeniti promjenama u ventilaciji kao odgovoru na promjenu PaCO2 (PaCO2 u mirovanju, prag apneje) i na osnovu smanjenja PaO2 (hipoksija). Mjerenje PaCO2 u mirovanju je najčešće korišteni test za mjerenje respiratornog pogona. Odstupanje od normalne vrijednosti (35 - 45 mm Hg) smatra se ili kršenjem respiratornog pogona, ili kršenjem mehanike disanja. Kao što znate, hiperkapnija je jedan od najčešćih znakova respiratorne insuficijencije.

Hlapljivi anestetici su depresivi, stepen depresije varira u zavisnosti od anestetika. Brojne studije su utvrdile da se respiratorna depresija sa različitim anesteticima može izraziti sljedećim nizom: halotan = enfluran > izofluran kada se koriste ekvipotencijalne koncentracije i u odsustvu hirurške stimulacije.

Prag apneje je najviša vrijednost PaCO2 pri kojoj subjekt može dobrovoljno zadržati dah. Ovaj test se, naravno, ne može testirati u uslovima anestezije. Smatra se da je prag apneje 5 mm Hg. viši od PaCO2 u mirovanju. Indirektni test za procjenu ovog pokazatelja u općoj anesteziji je vrijeme oporavka disanja nakon anestezije mehaničkom ventilacijom, pod uslovom da su sve ostale jednake. Uvjerljivo je pokazano da je učinak anestetika na vrijednost praga apneje isti kao i na nivo PaCO2 u mirovanju za sva tri anestetika, bez obzira na primijenjenu koncentraciju.

Varijacije u ventilaciji kao odgovor na različite nivoe PaCO2 uobičajen je test za procjenu učinka različitih lijekova na respiratorni pogon. Obično se kriva zavisnosti ventilacije od PaCO2 konstruiše prije i nakon upotrebe lijeka. Strmina nagiba ove krive je indeks zavisnosti respiratornog pogona od nivoa PaCO2.

Svi hlapljivi anestetici potiskuju respiratorni pogon. Stupanj inhibicije varira ovisno o korištenom anestetiku i njegovoj koncentraciji. Aktivnost anestetika u ovom testu je ista kao u prethodnom: halotan = enfluran > izofluran. Međutim, s povećanjem inhalirane koncentracije na 2,5 MAC, nema povećanja ventilacije kao odgovora na povećanje PaCO2. Dodavanje dušikovog oksida u respiratornu smjesu dodatno pogoršava respiratornu depresiju.

Gore navedena svojstva anestetika imaju određeni klinički značaj. Akumulacija ugljičnog dioksida pod anestezijom i prateća acidoza mogu uzrokovati ili pogoršati već postojeću disfunkciju različitih organa, uključujući srce (aritmije). Osim toga, tokom anestezije, respiratorni sistem nije u stanju da nadoknadi povećanje nivoa CO2 kada se koristi neispravna oprema (apsorber, disajni krug). Upotreba kapnografa tokom anestezije izbjegava mnoge probleme povezane s akumulacijom i eliminacijom ugljičnog dioksida.

Dugo se zadržalo mišljenje da, budući da je respiratorni odgovor na hipoksiju reguliran potpuno drugačijim mehanizmima od odgovora na promjene u PaCO2, ovaj regulatorni mehanizam ostaje netaknut tijekom anestezije. Međutim, studije sprovedene 70-ih godina pokazale su da je respiratorni odgovor na hipoksiju potisnut tokom anestezije halotanom proporcionalno primenjenoj koncentraciji. Takođe je dokazan sinergistički efekat hiperkapnije i hipoksije. Dalja istraživanja su pokazala da anestezija halotanom u koncentraciji od 1,1 MAC gotovo u potpunosti eliminira ventilacijski odgovor na hipoksiju. Klinički značaj ovih podataka leži u činjenici da kod pacijenata kod kojih regulacija disanja ovisi o hipoksičnoj stimulaciji (kronična opstruktivna bolest pluća koja dovodi do kronične hiperkapnije), primjena čak i umjerenih koncentracija hlapljivih anestetika može dovesti do apneje zbog eliminacija hipoksičnog nagona.

Utjecaj hlapljivih anestetika na kardiovaskularni sistem

Neto učinak anestetika na krvožilni sistem očituje se u smanjenju krvnog pritiska. Fluorotan, enfluran i izofluran u koncentraciji od 1 MAC smanjuju srednji arterijski pritisak za 25%. Fluorotan i enfluran smanjuju minutni volumen srca; izofluran ima mali uticaj na rad srca. S druge strane, periferni vaskularni otpor se malo mijenja pod utjecajem halotana, smanjuje se s enfluranom, a značajno opada s izofluranom. Dakle, sumirajući učinak anestetika na kardiovaskularni sistem, može se tvrditi da oni smanjuju minutni volumen srca u sljedećem nizu: enfluran > ftorotan > izofluran; periferni vaskularni otpor se mijenja pod utjecajem anestetika: izofluran > enfluran > ftorotan. Oba efekta dovode do smanjenja krvnog pritiska.

Smanjenje minutnog volumena srca objašnjava se djelovanjem anestetika na srčani mišić, koji se može osigurati na nekoliko načina. Hlapljivi anestetici mogu:

1. Smanjite intracelularnu koncentraciju kalcija

• Ograničavanje protoka jona kalcijuma kroz sarkolemu
• Smanjenjem oslobađanja kalcija iz sarkoplazmatskog retikuluma.

2. Smanjite osjetljivost regulatornih i kontraktilnih proteina na jone kalcija.

Glavni mehanizam za smanjenje ulaska jona kalcijuma u ćeliju je smanjenje njegove difuzije kroz "spore" kalcijumove kanale. Efekat različitih anestetika na ove kanale varira u jačini u gore prikazanom nizu.

Smanjenje sistemskog perifernog otpora pod utjecajem anestetika nastaje kao rezultat opuštanja glatkih mišića krvnih žila. Ovaj efekat se takođe objašnjava „antikalcijumskim“ delovanjem anestetika, kao što je slučaj sa srčanim mišićem. Mogući mehanizam se naziva i promjena brzine sinteze vaskularnog endotela dušikovog peroksida, najmoćnijeg vazodilatatora.

Smanjenje krvnog tlaka u normalnom tijelu bez anestezije kompenzira se povećanjem broja otkucaja srca i perifernog vaskularnog tonusa. Svi ovi fenomeni su manifestacije baroreceptorskog refleksa, čiji se senzori nalaze u području bifurkacije karotidne arterije, a signali u vazomotorni centar se prenose kroz 1X granu para kranijalnih živaca. Ovaj refleks, koji igra važnu ulogu u održavanju normalnog krvnog pritiska, modificira se pod utjecajem anestetika. Sva tri anestetika smanjuju broj otkucaja srca kao odgovor na smanjenje krvnog pritiska. Izofluran je najmanje aktivan u tom pogledu, što objašnjava očuvanje minutnog volumena pod njegovim utjecajem.

Mehanizam depresije refleksa nije sasvim jasan. Postoje dokazi da je pod utjecajem anestetika aferentni simpatički izlaz smanjen.

S kliničkog gledišta, treba imati na umu da se kod hipovolemije krvni tlak održava pomoću barorefleksa. Upotreba hlapljivih anestetika u ovoj situaciji može dovesti do oštrog pada tlaka korištenjem svih gore navedenih mehanizama.

Toksičnost hlapljivih anestetika

Toksičnost hlapljivih anestetika je vrlo relevantna tema, posebno imajući u vidu činjenicu da su hlapljivi anestetici „jezgro“ arsenala anestetika u gotovo svim zemljama svijeta. Pokušaji da se zamijene intravenskim anesteticima su prilično učinkoviti, ali “samo” jedna prepreka stoji na putu raširenom uvođenju totalne intravenske anestezije – cijena. Do sada, hlapljivi anestetici pružaju najjeftiniji i najpouzdaniji način za pružanje anestezije za gotovo sve vrste operacija. Pitanje sigurnosti je donekle izdvojeno i usko je povezano s pitanjem toksičnosti. Ovaj odjeljak uključuje nekoliko pododjeljaka: učinak koncentracija u tragovima hlapljivih anestetika na ljudsko tijelo (ovo se uglavnom odnosi na osoblje u operacijskoj sali), biotransformacija anestetika i hepatotoksičnost.

Koncentracije u tragovima hlapljivih anestetika svakodnevna su stvarnost svakog anesteziologa i osoblja u operacijskoj sali. Bez obzira na savršenstvo sistema za čišćenje i cirkulaciju mešavine vazduha i gasa, male količine anestetika se nalaze u vazduhu operacionih sala. Učinak dugotrajnog efekta njihovih koncentracija u tragovima na ljudsko tijelo je malo proučavan, ali je potencijalni značaj takvog efekta vrlo velik. Provedene su brojne studije na životinjama, ali rezultati ovih studija ne mogu se automatski prenijeti na ljude. Stoga je korištena retrogradna epidemiološka analiza, s posebnim naglaskom na mogući utjecaj tragova koncentracija anestetika na tijelo anesteziologa.

Budući da su ove studije retrogradne po prirodi, njihove rezultate je teško protumačiti. Jedini pouzdan rezultat je da može postojati povećana stopa spontanih pobačaja u ovoj populaciji. Među anestezijskim osobljem nisu pronađeni dokazi o povezanosti između toksičnih ili bilo kojih drugih efekata.

Međutim, vrijedno je spomenuti da postoji nekoliko izvještaja o oštećenju funkcije jetre kod anesteziologa koji su bili kronično izloženi koncentracijama ftorotana u tragovima, nakon čega je uslijedila normalizacija nakon prestanka uzimanja lijeka.

Biotransformacija hlapljivih anestetika: Sve do sredine 1960-ih vjerovalo se da se hlapljivi anestetici praktički ne metaboliziraju u ljudskom tijelu. Međutim, detaljnijim ispitivanjem ovog pitanja pokazalo se da to nije slučaj, što je odigralo važnu ulogu u rješavanju pitanja toksičnosti anestetika.

Tabela 3: Stepen biotransformacije hlapljivih anestetika u ljudskom tijelu

Stopa metabolizma anestetika (%)
Metoksifluran 75
Hloroform 50
Fluorotan 25
Eter 6.0
Enfluran 3.0
Izofluran 0.2

Svi moderni anestetici su hemijski ili halogenirani ugljikovodici (halotan) ili halogenirani eteri (izofluran, enfluran). Najstabilnija hemijska veza je ugljik-halotan, a slijede u opadajućem redoslijedu ugljik-hlor, ugljik-brom, ugljik-jod veze. Dodatnu stabilnost molekuli daje prisustvo 2 ili više atoma halogena vezanih za isti atom ugljika. Na primjer, trifluorometil grupe u molekulima halotana, izoflurana, sevoflurana su vrlo stabilne i zahtijevaju značajnu eksternu energiju da bi ih uništile. Istovremeno, konfiguracija jednog ili dva atoma klora vezana za ugljik lako se podvrgava enzimskoj dehalogenaciji (trikloretilen, metoksifluran).

Biotransformacija hlapljivih anestetika može dovesti do pojave u tijelu toksičnih metabolita i intermedijara koji mogu dovesti do oštećenja jetre i bubrega. Na primjer, metabolizam metoksiflurana rezultira oslobađanjem velikih količina jona fluora. Prilikom primjene ovog lijeka zabilježena je pojava kao komplikacija poliuričnog zatajenja bubrega. Ova komplikacija je povezana s visokom (više od 40 - 50 nmol/l) koncentracijom jona fluora.

Putevi biotransformacije hlapljivih anestetika u određenoj mjeri zavise od prisustva kisika u tkivima jetre. Glavni enzim povezan s metabolizmom anestetika je sistem citokroma P-450, koji osigurava oksidativni metabolizam mnogih lijekova. Međutim, postoji alternativni (reduktivni) metabolički put, koji rezultira stvaranjem potpuno različitih metabolita. Dakle, u normalnim uslovima, praktično ne dolazi do defluorizacije halotana; u uvjetima hipoksije jetre, kao rezultat metabolizma pojavljuje se prilično značajna količina fluoridnih jona.

Ako se anestetik metabolizira do potencijalno toksičnih proizvoda, tada indukcija jetrenih enzima može uvelike poboljšati ovaj proces. Na primjer, pokazalo se da fenobarbital, standardni induktor enzima, uvelike poboljšava biotransformaciju metoksiflurana. Shodno tome, inhibitori enzima imaju suprotan efekat. Moderniji anestetici (enfluran, izofluran, sevofluran, desfluran) se metaboliziraju u malim količinama, tako da promjene u aktivnosti jetrenih enzima nemaju značajan utjecaj na njihovu biotransformaciju. Dakle, rizik od neželjenih i toksičnih reakcija povezanih s metabolitima hlapljivih anestetika značajno se smanjuje upotrebom novih lijekova.

Hepatotoksičnost hlapljivih anestetika: jedan od prvih izvještaja o postoperativnoj žutici i smrti pacijenta nakon upotrebe halotana pojavio se 1958. S vremenom je opisan prilično značajan broj slučajeva disfunkcije jetre povezanih s fluorotanskom anestezijom. Da bi se to pitanje razjasnilo, provedeno je niz studija, od kojih je najveća i najznačajnija bila američka Nacionalna studija o fluorotanima iz 1963. godine. Ova studija testirala je podatke iz nekoliko desetina hiljada halotanskih anestezija u velikom broju američkih hirurških centara. Krajnji rezultat istraživanja bio je zaključak da je halotan bezbedan anestetik, iako su identifikovani faktori rizika vezani za nastanak disfunkcije jetre, koji su češći kod višestruke anestezije, kod pacijenata srednje i starije životne dobi, gojaznosti, češće kod ženskih pacijenata.

Sa kliničke tačke gledišta, disfunkcija jetre se manifestuje na dva načina. Najčešća reakcija, uočena kod 8-40% pacijenata 1-3 dana nakon halotanske anestezije, je prolazno povećanje nivoa amitransferaza u potpunom odsustvu kliničkih simptoma.

Druga vrsta reakcija se manifestira u obliku hepatonekroze. Obično se ova reakcija manifestira 5 dana nakon anestezije i praćena je naglim porastom aktivnosti aminotransferaze. Trajanje anestezije ne igra veliku ulogu; opisane su fatalne reakcije nakon kratkih operacija. Na sreću, ovakve reakcije su rijetke, prosječna učestalost varira u zavisnosti od citiranog izvora, ali opšte mišljenje je 1:35.000, odnosno jedna reakcija na 35.000 anestezija. Smrtnost od ove komplikacije kreće se od 50 do 80%.

Poduzet je veliki broj studija kako bi se objasnio mehanizam takvih reakcija. Trenutno prihvaćen model je imunološki. Jedan od metabolita halotana, trifluoroacetat, vezuje se za membranske proteine ​​ćelija jetre, uključujući citokrom P-450. Ova kombinacija proteina i trifluoroacetata kod određenog broja pacijenata uzrokuje proizvodnju antitijela na proteine ​​jetre, što dovodi do njene naknadne nekroze. Praktično je bilo moguće dokazati prisustvo antitijela kod 70% pacijenata sa hepatičnom nekrozom kao rezultat upotrebe halotana. Zašto se takva reakcija javlja kod ovih pacijenata, do danas ostaje nejasno. Neko vrijeme postojala je popularna hipoteza koja povezuje nekrozu jetre s viškom jona fluora. Međutim, uvođenjem sevoflurana u praksu, čiji metabolizam može uzrokovati povećanje koncentracije jona fluora iznad prihvaćenih sigurnosnih standarda, te izostanak bilo kakvih abnormalnosti kod jetrenih testova, ova hipoteza se ozbiljno dovodi u pitanje.

Godine 1986. Komitet za sigurnost lijekova izdao je smjernice koje zahtijevaju upotrebu halotana u intervalima od najmanje 3 mjeseca. Osim toga, prisutnost neobjašnjive žutice i hipertermije u anamnezi nakon upotrebe halotana je kontraindikacija za njegovu upotrebu. Pošteno radi, treba napomenuti da ako se hepatotoksičnost halotana zaista implementira kroz imunološke mehanizme, onda sam koncept sigurnog intervala gubi svaki smisao.

Hepatotoksične reakcije su opisane i za druge hlapljive anestetike, iako se njihova učestalost progresivno smanjuje upotrebom novijih lijekova. Na primjer, za enfluran se učestalost reakcija procjenjuje na 1:200.000, a za izofluran još rjeđe - do sada je opisano samo nekoliko slučajeva. Međutim, važan faktor u hepatotoksičnosti hlapljivih anestetika je količina metaboliziranog agensa. Shodno tome, što je niži stepen metabolizma, to je veći stepen sigurnosti anestetika.

Zaključujući ovaj dio, treba reći da je u proteklom vremenu došlo do velikih promjena u arsenalu hlapljivih anestetika, što omogućava izbjegavanje ozbiljnih toksičnih reakcija. Međutim, to ne znači da su novi hlapljivi anestetici apsolutno sigurni. Objavljeni su slučajevi toksičnih reakcija na izofluran, desfluran. Ove reakcije su po prirodi čisto izolirane, međutim, opisane su.

Karakteristike pojedinih lijekova

Fluorotan(2-bromo-2-kloro-1.1.1-trifluoroetan) je jedan od nekoliko halogeniranih anestetika sintetiziranih između 1950. i 1955. godine. Trenutno je ftorotan jedan od najčešće korištenih anestetika u svijetu, iako je u posljednjoj deceniji njegova upotreba ozbiljno smanjena u razvijenim zemljama zbog problema hepatotoksičnosti i pojave novih, modernijih lijekova.

Koeficijent distribucije krv/gas za halotan je relativno mali (2,3), tako da je vrijeme uvođenja anestezije i izlaska iz nje prilično brzo; dubina anestezije se lako kontroliše. Lijek nema analgetska svojstva; ponekad mu se pripisuju "anti-analgetska" svojstva, odnosno kada se koristi u niskim koncentracijama smanjuje se prag boli.

Značajna količina halotana se metabolizira (20 - 45%) i oksidira u trifluorosirćetnu kiselinu i jone hlora i broma. Potonji se prilično sporo izlučuju urinom (posebno joni broma) i mogu se otkriti u tijelu nekoliko sedmica nakon anestezije, a u početku su dovoljni da izazovu umjerenu sedaciju (joni broma).

Za razliku od oksidativnog, reduktivni metabolizam halotana je normalno prisutan u vrlo malim količinama, iako je upravo taj put značajno pojačan tokom hipoksije jetre i dovodi do stvaranja jona fluora i halogeniranih dvokarboksilnih jedinjenja, prisutnosti što je povezano sa hepatotoksičnošću halotana.

Fluorotan ne iritira respiratorni trakt i ne povećava lučenje pljuvačke niti bronho-laringealno lučenje. Međutim, kao i svi derivati ​​koji sadrže halogene, uzrokuje reverzibilno povećanje proizvodnje mucina, a također smanjuje aktivnost cilijarnog epitela bronha. Koncentracije koje se koriste u kliničkoj praksi umanjuju laringealne i faringealne reflekse. Fluorotan također smanjuje tonus mišića bronha kombinacijom b-stimulacije i direktnog djelovanja na mišiće bronha (smatra se da se to ostvaruje antagonizmom kalcija), pa je posebno indiciran za bolesnike sa astmom.

Respiratorni odgovor na hiperkarbiju je smanjen za 50% sa 1 MAC-om halotana i gotovo potpuno izostaje sa 2 MAC-a. Sličan odgovor na hipoksiju nestaje na 1 MAC. Sličan fenomen je karakterističan i za druge hlapljive anestetike - kršenje kemoregulacije respiratornog sistema.

Fluorotan ima značajan uticaj na kardiovaskularni sistem. Pojačava tonus vagusa, inhibira sinoatrijalni čvor i njegov odgovor na simpatičku stimulaciju, što zajedno dovodi do pojave nodalnog ritma. Smanjuje se i kontraktilnost miokarda (za 30% na 1 MAC), što je praćeno smanjenjem minutnog volumena srca. Treba napomenuti da se s produženom anestezijom ovaj indikator vremenom obnavlja.

Fluorotan uzrokuje relativno male promjene u perifernom vaskularnom otporu, smanjujući ga za oko 7% na 1,5 MAC. Ovo smanjenje nastaje uglavnom zbog smanjenja otpora u žilama kože, mozga, a moguće i u trbušnim organima i mišićima. Mehanizam ovog efekta nije u potpunosti razjašnjen. Tokom halotanske anestezije, nivo endogenih kateholamina se smanjuje, što barem delimično objašnjava uočeni efekat. Autoregulacija perfuzije organa nestaje u organima kao što je mozak. Dakle, tokom halotanske anestezije cerebralni protok krvi direktno zavisi od minutnog volumena, što može dovesti do neželjenih posledica u uslovima povećanog intrakranijalnog pritiska. Na primjer, kod 2 MAC dolazi do 4-strukog povećanja intrakranijalnog protoka krvi uz istovremeno smanjenje protoka krvi u jetri za 25%, iako ove brojke ovise o krvnom tlaku. Osim toga, halotan gotovo potpuno inhibira regulaciju cerebralnog krvotoka kao odgovor na promjene parcijalnog tlaka plinova u krvi, posebno ugljičnog dioksida.

Fluorotan smanjuje koronarni protok krvi, ali može imati i pozitivan učinak na oksigenaciju miokarda, jer se pod utjecajem fluotana naknadno opterećenje značajno smanjuje uz relativno malu promjenu isporuke kisika. Osim toga, smanjuje se osjetljivost miokarda na ishemiju. Stoga je učestalost ishemijskih epizoda pri upotrebi halotana niska.

Općenito, efekat halotana na kardiovaskularni sistem se manifestuje smanjenjem krvnog pritiska. Učinak ovisi o primijenjenoj dozi, koja se može koristiti za kontroliranu hipotenziju.

Kada koristite halotan, aritmije su prilično česte. Najčešći razlog za to je povećanje osjetljivosti miokarda na kateholamine. Dodatni faktori se nazivaju hipokalemija, hipokalcemija, poremećaji acido-bazne ravnoteže. Poznata je pojava senzibilizacije miokarda na kateholamine pod uticajem halotana. Nedavne studije su pokazale da je stimulacija i a1 i b receptora neophodna za razvoj senzibilizacije. Dakle, bilo koji faktori koji dovode do povećanja endogenog lučenja kateholamina (hipoksija, hiperkarbija, endotrahealna intubacija) mogu uzrokovati razvoj aritmije. Najčešće u takvim situacijama dolazi do ventrikularne bigeminije ili multifokalne ventrikularne ekstrasistole, koje u težim slučajevima mogu preći u ventrikularnu fibrilaciju. Posebnu opasnost predstavljaju injekcije lijekova koji sadrže adrenalin (lokalni anestetici). U idealnom slučaju, takvi lijekovi se ne smiju koristiti tokom halotanske anestezije. Ako je primjena apsolutno neophodna, tada treba koristiti koncentraciju od 1:100.000 (10 µg/ml), maksimalna doza ne smije prelaziti 100 µg. Ova doza se može udvostručiti sa 0,5% lidokaina. Upotreba vazokonstriktornih peptida ne utiče na ekscitabilnost miokarda i mogu se koristiti tokom anestezije halotanom bez ograničenja.

Aritmije pri upotrebi halotana obično prestaju same od sebe kada se eliminiše iritirajući faktor (na primjer, hiperkarbija). Specifična terapija je indicirana samo u slučajevima aritmija koje prijete ozbiljnim hemodinamskim poremećajima. Takve aritmije se dobro koriguju upotrebom lidokaina ili b-blokatora.

Fluorotan, kao i svi anestetici koji sadrže halogene, izaziva opuštanje glatkih mišića (sudovi, gastrointestinalni trakt, bešika, materica), kao i skeletnih mišića.

Fluorotan pojačava efekte nedepolarizirajućih relaksansa na način ovisan o dozi, iako ne u istoj mjeri kao enfluran i izofluran.

Uz depresiju centralnog nervnog sistema i presinaptičku inhibiciju oslobađanja acetilholina, halogenirani anestetici također uzrokuju desenzibilizaciju postsinaptičkih receptora. Klinički se to očituje u smanjenju potrebe za relaksantima kada se koriste zajedno sa halotanom za održavanje adekvatne relaksacije mišića. Efekat je najizraženiji kod upotrebe tubokurarina i pancuronijuma, nešto manje - kod atrakurija i vekuronija.

Sumirajući sve navedeno, možemo zaključiti da je halotan snažan hlapljiv anestetik. Ulazak u anesteziju i izlazak iz nje dolazi brzo, dubina anestezije se lako kontroliše. Lijek ne iritira respiratorni trakt, ali uzrokuje prilično izraženu depresiju kardiovaskularnog sistema, uzrokujući bradikardiju, smanjenje minutnog volumena, što se klinički manifestira smanjenjem krvnog tlaka. Pojačava učinak nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa i uzrokuje opuštanje glatkih mišića, uključujući i maternicu. Najvažniji nedostaci halotana su njegova sposobnost da izazove senzibilizaciju miokarda na kateholamine, kao i mogućnost oštećenja jetre, iako je teški oblik ove komplikacije vrlo rijedak.

Enfluran(2-hloro, 1,1,2-trifluoroetil difluorometil eter) se u poslednjih 20 godina veoma široko koristi u SAD i razvijenim evropskim zemljama, postepeno zamenjujući halotan zbog opasnosti od hepatotoksičnosti potonjeg. To je isparljiva bistra tečnost prilično prijatnog mirisa. Zapaljivo samo u koncentracijama iznad 5,7%. Enfluran ima nizak koeficijent raspodjele krv/gas (1,8), tako da se ulazak i izlazak iz anestezije lako kontrolira. Enfluran je nešto slabiji od halotana u smislu anestetičke moći, pa se za indukcijsku anesteziju koriste koncentracije do 5%, a za održavanje 1-2%. Kada se koristi u malim koncentracijama, ima analgetska svojstva, stoga se koristi u zavojima, a svojevremeno se koristio i za anesteziju porođaja. Međutim, ova potonja upotreba nije bila široko korištena zbog potrebe za dugotrajnom upotrebom, koja je obično praćena pretjeranom sedacijom.

Za razliku od halotana, enfluran se metabolizira u tijelu u relativno malim količinama, tako da se više od 90% lijeka izlučuje nepromijenjeno. Glavni metabolički put je oksidacija u ugljični dioksid, difluorometoksidifluoroacetilnu kiselinu, ione fluora i hlora. Induktori i inhibitori enzima praktično nemaju efekta na brzinu metabolizma enflurana u jetri. Toksične i preosjetljive reakcije s oštećenjem jetre vrlo su rijetke, a čak i nakon duže anestezije enfluranom primjećuju se samo vrlo blage promjene u funkciji jetre koje se ubrzo vraćaju u normalu.

Fluoridni joni, kojima se pripisuje nefrotoksična uloga, nemaju značajnu ulogu pri upotrebi enflurana, jer njihov nivo blago raste, iako takvo povećanje može trajati dugo - 24-48 sati.

Enfluran ne iritira respiratorni trakt i uzrokuje određenu bronhodilataciju, iako je u tom pogledu inferiorniji od halotana. Tokom spontane ventilacije, enfluran uzrokuje pojačano disanje sa smanjenjem disajnog volumena. U ovom slučaju dolazi do inhibicije respiratornog odgovora na promjene PaCO2 u većoj mjeri nego kod primjene halotana, što enfluran čini najmoćnijim respiratornim depresivom od svih hlapljivih anestetika.

Respiratorni odgovor na hipoksiju i plućna hipoksična vazokonstrikcija su potisnuti na način ovisan o dozi sa enfluranom u približno istoj mjeri kao i kod drugih hlapljivih anestetika.

Enfluran uzrokuje smanjenje svih parametara kardiovaskularnog sistema. Ovaj efekat je izraženiji nego kod halotana, osim za najpovršnije nivoe anestezije (0,5 MAC). Štaviše, ekvivalentna promjena u inhaliranoj koncentraciji enflurana uzrokuje najveću depresiju kardiovaskularnog sistema nego kod bilo kojeg drugog hlapljivog anestetika. Stoga je sigurnosni prag enflurana niži od praga sigurnosti drugih sličnih lijekova. Tokom površinske anestezije (0,5 MAC), udarni volumen i minutni volumen srca se ne mijenjaju; do smanjenja krvnog tlaka dolazi zbog nekog smanjenja perifernog vaskularnog otpora. U višim koncentracijama, enfluran značajno smanjuje minutni volumen srca; pri koncentraciji većoj od 1,5 MAC, minutni volumen srca se smanjuje na 50% početne razine. Negativni inotropni učinak može se pojačati istovremenom primjenom b-blokatora i blokatora kalcijumskih kanala.

Brzina otkucaja srca se ne mijenja na 0,5 MAC, ali s povećanjem koncentracije, primjećuje se njegovo povećanje, što donekle smanjuje učinak smanjenja minutnog volumena srca. Periferni vaskularni otpor je smanjen za 25% bez obzira na dubinu anestezije, što u kombinaciji sa smanjenjem minutnog volumena dovodi do izraženije hipotenzije nego kod upotrebe halotana.

Koronarni protok krvi tokom primjene enflurana ili se ne mijenja ili se neznatno povećava.

Svi halogenirani anestetici imaju potencijal da izazovu srčane aritmije tako što senzibiliziraju miokard na adrenalin. Tokom anestezije enfluranom, izlučivanje biološki aktivnih amina je smanjeno, pa je s ove tačke gledišta enfluran poželjniji od halotana. Za razliku od halotana, enfluran uzrokuje vrlo male promjene u vremenu provođenja AV čvora, osim u situacijama kada se istovremeno koriste blokatori kalcijumskih kanala, kada je vrijeme provođenja produženo. Klinički se ova pojava može izraziti u obliku aritmija, posebno nodalnih. Međutim, u praksi su aritmije s enfluranom rijetke, čak i kada se koristi tkivna infiltracija lokalnim anesteticima koji sadrže epinefrin. Stoga je enfluran poželjniji od halotana u situacijama koje prijete razvojem aritmija.

Koncentracija enflurana od 0,5 MAC narušava autoregulaciju cerebralnog krvotoka, a povećanje na 1 MAC je potpuno eliminira, tako da cerebralni protok krvi direktno ovisi o fluktuacijama krvnog tlaka. Ove promjene su pojačane hiperkarbijom i inhibirane hipokarbijom. Shodno tome, enfluran povećava intrakranijalni pritisak u TBI, smanjujući mogućnost njegove regulacije. Enfluran se ne koristi u neurohirurgiji.

Upotreba visokih (do 3%) koncentracija enflurana uzrokuje promjene u EEG-u, posebno kod hipokarbije (na primjer, tijekom hiperventilacije), što ukazuje na prisutnost fokalne konvulzivne aktivnosti uočene tijekom epileptičkih napada. Takva abnormalna aktivnost na EEG-u može se smanjiti ili potpuno zaustaviti smanjenjem koncentracije enflurana i uspostavljanjem normalnog PaCO2. Međutim, takvi EEG poremećaji mogu trajati dosta dugo (do 30 dana) nakon anestezije. Iako su takve promjene rijetko povezane s perifernim manifestacijama, preporučuje se da se enfluran ne koristi kod pacijenata s epilepsijom ili bilo kojim drugim konvulzivnim sindromom.

Kao i drugi halogenirani anestetici, enfluran ima indirektna svojstva opuštanja mišića, pojačavajući učinak nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa. U skladu s tim, preporučuje se smanjenje doze potonjeg kada se koriste visoke koncentracije enflurana.

Kao i halotan, enfluran uzrokuje opuštanje mišića maternice u približno istoj mjeri.

Ukratko, enfluran je inhalacijski anestetik sa karakteristikama zajedničkim za sve halogenirane anestetike. U poređenju sa halotanom, on je oko 2 puta slabiji, iako se vrijeme uvođenja u anesteziju za oba lijeka značajno ne razlikuje. Enfluran ne senzibilizira miokard na adrenalin, te stoga uzrokuje mnogo manje aritmija od halotana. Enfluran ima izraženija svojstva opuštanja mišića od halotana. Lijek može uzrokovati epileptiformne promjene u EEG-u i ne preporučuje se primjena kod pacijenata s epilepsijom. Enfluran se relativno malo metabolizira i praktički ne uzrokuje poremećaje u funkcijama jetre i bubrega.

Izofluran- 1-hlor, 2.2.2 trifluoroetil difluorometil etar - je izomer enflurana, ali se od njega razlikuje po nizu kvaliteta. Upravo su te razlike učinile izofluran najčešće korištenim anestetikom u razvijenim zemljama.

Izofluran se ne raspada u prisustvu svjetlosti i ne zahtijeva konzervans za skladištenje. Nije zapaljiv u klinički korištenim koncentracijama i vrlo je stabilan kada se koristi s apsorbentom.

Odnos distribucije gasa i krvi je nizak, tako da su ulazak i izlazak iz anestezije brzi, a nivo anestezije se lako kontroliše. U smislu anestetičke moći, izofluran zauzima srednju poziciju između halotana i enflurana (MAC - 1,2). Za indukcijsku anesteziju koriste se koncentracije do 4%, za održavanje, u pravilu, 1 - 1,5%. Kao i enfluran, izofluran ima analgetska svojstva kada se koristi u malim (do 0,5 MAC) koncentracijama.

Od svih rasprostranjenih hlapljivih anestetika, izofluran se najmanje metabolizira (0,2%), odnosno gotovo sav lijek se izlučuje iz organizma nepromijenjen. Glavni metabolit izoflurana je trifluorosirćetna kiselina, joni fluora i mala količina organofluornih jedinjenja, od kojih nijedan nije povezan sa toksičnim reakcijama. Nivo jona fluora raste vrlo blago i to povećanje se brzo vraća u normalu nakon anestezije; nema izvještaja o oštećenju funkcije bubrega pri primjeni izoflurana.

Izofluran iritira gornje respiratorne puteve, ali ne izaziva bronhokonstrikciju. Broj komplikacija u njegovoj upotrebi ne prelazi onaj za halotan. Bronhodilatirajući efekat je slab, iako je u novije vrijeme ovaj postulat ozbiljno doveden u pitanje, jer je utvrđeno da je izofluran barem jednako efikasan u liječenju astmatičnog statusa kao i halotan.

Izofluran uzrokuje respiratornu depresiju zavisnu od doze tokom spontane ventilacije. Stepen inhibicije je srednji između halotana i enflurana. Depresija plućne hipoksične visoke konstrikcije izražena je na isti način kao i kod halotana. Glavna razlika između izoflurana, ftorotana i enflurana je njihov učinak na kardiovaskularni sistem. Svi hlapljivi anestetici uzrokuju smanjenje udarnog volumena i minutnog volumena srca. Smanjenje minutnog volumena srca može se donekle nadoknaditi povećanjem srčane frekvencije. Anestetička koncentracija izoflurana (1,0 - 1,5 MAC) uzrokuje relativno malo smanjenje udarnog volumena (10 - 20%), a minutni volumen se mijenja relativno malo. Istovremeno, dolazi do blagog povećanja srčane frekvencije; osim toga, izofluran ima mali učinak na baroreceptorski sistem.

Izofluran ne uzrokuje srčane aritmije i, čak manje od enflurana, senzibilizira miokard na kateholamine. Međutim, treba napomenuti da je indukcijska anestezija s tiopentalom skoro prepolovila prag aritmije za sve anestetike. Vrijeme provođenja impulsa kroz atrioventrikularni čvor se ne mijenja primjenom izoflurana, osim u slučajevima zajedničke primjene blokatora kalcijevih kanala.

Karakteristična karakteristika djelovanja izoflurana na kardiovaskularni sistem je njegovo snažno vazodilatacijsko djelovanje, posebno izraženo pri primjeni visokih koncentracija. Kada se koristi, povećava se protok krvi u jetri i miokardu, što poboljšava oksigenaciju ovih organa.

Vazodilatacija cerebralnih sudova pod uticajem izoflurana javlja se u koncentracijama većim od 1 MAC. Prije ove granične koncentracije, protok krvi se ne mijenja i nema povećanja intrakranijalnog tlaka, što je vrlo važno u neuroanesteziologiji. Štaviše, izofluran u naznačenoj koncentraciji ne utiče na autoregulaciju cerebralnog krvotoka, ostavljajući prostor za njegovu regulaciju u zavisnosti od nivoa PaCO2. ova svojstva čine izofluran lijekom izbora u neuroanesteziologiji.

Sigurnost izoflurana kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću je bila upitna već duže vrijeme. Vjerovalo se da izražena vazodilatatorna svojstva lijeka kod pacijenata s koronarnom arterijskom bolešću mogu dovesti do razvoja sindroma krađe, što će dodatno pogoršati opskrbu krvlju zahvaćenih područja miokarda. Međutim, rezultati nedavne studije provedene na grupi pacijenata anesteziranih za premosnicu koronarne arterije pokazali su da se ni broj ishemijskih epizoda ni tok neposrednog postoperativnog perioda nisu razlikovali s upotrebom sva tri hlapljiva anestetika. Sada se izofluran prilično široko koristi u kardiohirurgiji. Treba imati na umu da postoji niz faktora koji utiču na koronarni protok krvi. Hipotenzija, posebno u kombinaciji s tahikardijom, može značajno narušiti opskrbu miokarda krvlju. Teoretski, ovakva stanja su vjerovatnija kod primjene izoflurana, snažnog vazodilatatora. Stoga se kod pacijenata s teškom ili nestabilnom koronarnom bolešću preporučuje korištenje maksimalnog praćenja.

Postoji mišljenje da izofluran i halotan mogu čak biti korisni kod sindroma "okamenjenog" miokarda. Ovo stanje karakterizira privremeno (sati - dani) kršenje kontraktilnih svojstava miokarda, uključujući njegovo opuštanje nakon sistole, u kombinaciji s depresijom biokemijskih procesa u miofibrilima kao rezultat kratkotrajne okluzije koronarne arterije. Pokazalo se da izofluran i halotan ubrzavaju oporavak normalne kontraktilnosti miokarda.

Sa teorijske tačke gledišta, postoji ozbiljan potencijal za interakciju između halogeniranih isparljivih anestetika i antagonista kalcijumskih kanala, uglavnom u smislu njihovog djelovanja na kardiovaskularni sistem. Postoje mnoge sličnosti u mehanizmu djelovanja obje grupe lijekova: halotan i enfluran imaju antikalcijumsku aktivnost u odnosu na miokard, nalik na verapamil i diltiazem; izofluran uglavnom utiče na intracelularni metabolizam kalcija, slično kao nifedipin i nakardipin. Uz istovremenu primjenu hlapljivih anestetika i antagonista kalcijumskih kanala, treba biti svjestan rizika od razvoja ozbiljne hipotenzije kao rezultat inhibicije kontraktilnosti miokarda, srčanih aritmija i vazodilatacije. Situaciju može dodatno pogoršati istovremena upotreba b-blokatora. Korekcija hipotenzije koja je rezultat ove interakcije može biti vrlo problematična. Upotreba kateholamina ne daje željeni efekat, jer je intracelularni unos kalcijuma praktično blokiran. Unošenje kalcijuma ima samo kratkoročni efekat. Više obećavajuća je bila upotreba inhibitora glukagona i fosfodiesteraze.

Za razliku od enflurana, izofluran uzrokuje depresiju EEG aktivnosti u mozgu bez izazivanja konvulzivnih promjena.

Izofluran je manje aktivan od halotana u potenciranju djelovanja nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa.

Kontraktilnost materice pod uticajem izoflurana je inhibirana u istoj meri kao i pod dejstvom halotana. Međutim, nije se pokazalo da niske koncentracije izoflurana (otprilike 1-1,2%) utiču na gubitak krvi tokom carskog reza, pa se ovaj lijek široko koristi u akušerstvu.

Ukratko, izofluran se na mnogo načina razlikuje od halotana i enflurana. Iako snižava krvni pritisak, to je uglavnom zbog vazodilatacije, dok ftorotan i enfluran uzrokuju značajno smanjenje minutnog volumena srca.

Sa biohemijske tačke gledišta, izofluran je vrlo stabilan, samo minimalna količina prolazi kroz biotransformaciju.

Po svom djelovanju na cerebralni protok krvi, izofluran je značajno bolji od ftorotana i enflurana kao lijeka za neuroanesteziju po tome što ne povećava moždani protok krvi, ne remeti njegovu autoregulaciju i ne utječe značajno na intrakranijalni tlak.

Navedena svojstva dovela su do toga da je izofluran praktično zamijenio halotan i enfluran iz arsenala anesteziologa u razvijenim zemljama.

Novi hlapljivi anestetici

S takvim naizgled dovoljnim arsenalom sredstava za anesteziju, početkom 90-ih na tržištu su se pojavila još dva lijeka, koji predstavljaju novu generaciju hlapljivih anestetika. To uključuje sevofluran i desfluran. Njihov izgled diktiraju novi zahtjevi za anestezijom - veća sigurnost za pacijenta, brži ulazak i izlazak iz anestezije, veći stepen kontrole nad nivoom anestezije, brže i potpunije buđenje nakon prestanka davanja hlapljivog anestetika.

Sevofluran je prvi put sintetiziran 1969. godine tokom proučavanja svojstava halogeniranih spojeva u Sjedinjenim Državama. Istovremeno su uočena anestetička svojstva ovog spoja. Prvi eksperimenti na ljudima izvedeni su 1981. godine u Majamiju. Iz više razloga, sevofluran se najviše koristi u Japanu, gdje se široko koristi od 1991. godine.

Tačka ključanja sevoflurana nalazi se na oko 58,5°C, pritisak zasićene pare na 20°C je 21,33 kPa. Sa ove tačke gledišta, karakteristike lijeka su manje-više slične onima drugih hlapljivih anestetika. U principu, to znači da se za doziranje sevoflurana može koristiti isparivač konvencionalnog dizajna.

Koeficijent raspodjele krv/gas za sevofluran je 0,60, što je mnogo niže od ostalih hlapljivih anestetika, približavajući se vrijednostima dobivenim za dušikov oksid (0,42) i desfluran (0,46). Ova niska vrijednost koeficijenta distribucije sugerira da brzina apsorpcije anestetika iz kruga i njegovog izlučivanja iz tijela mora biti visoka.

Budući da je cijena sevoflurana prilično visoka, njegova upotreba, iz čisto ekonomskih razloga, treba biti što ekonomičnija. Takvi uvjeti su osigurani kada se koristi anestezija niskog protoka u zatvorenom krugu, čija je važna komponenta adsorber. Otuda problem kliničke stabilnosti sevoflurana kada se koristi sa apsorberom. Sada je sasvim jasno da kada se lijek koristi u zatvorenom krugu, dio se raspada. Opće pravilo za sve anestetike je da njihova stabilnost opada s povećanjem temperature. Za sve hlapljive anestetike, stupanj stabilnosti pri upotrebi adsorbera je sljedeći: desfluran > izofluran > ftorotan > sevofluran.

Sevofluran se razgrađuje pomoću adsorbera sa povećanjem temperature, a posebno u prisustvu kalijum hidroksida. Jedan od proizvoda ove razgradnje je takozvano jedinjenje (ili komponenta) A, koje je u eksperimentu na štakorima izazvalo oštećenje bubrega sve do razvoja akutnog zatajenja bubrega. Naravno, takvi podaci su izazvali uzbunu među kliničarima. Dodatne studije su pokazale da toksično oštećenje bubrega kod štakora nije uzrokovano samim spojem A, već produktima njegovog metabolizma kada se cijepaju enzimima specifičnim za tubularni epitel štakora. Samo po sebi, jedinjenje A nije toksično za ljude, što je u potpunosti potvrđeno dugogodišnjim iskustvom upotrebe ovog lijeka u Japanu (nekoliko miliona anestezija) kod kojih nije bilo bubrežnih disfunkcija povezanih sa sevofluranom.

Anestetička snaga sevoflurana je niska u poređenju sa halotanom - MAC je 2,0.

Učinak lijeka na kardiovaskularni i respiratorni sistem uporediv je s učincima drugih hlapljivih anestetika. Postoji dozno zavisna respiratorna depresija, koja se manifestuje povećanjem PaCO2. respiratorni odgovor na hipoksiju i hiperkarbiju je inhibiran. Brzina disanja se obično povećava kako se disajni volumen smanjuje.

Učinak sevoflurana na kardiovaskularni sistem sličan je onom izoflurana; sevofluran takođe ne senzibilizira miokard na kateholamine. Eksperimenti na dobrovoljcima su pokazali smanjenje krvnog pritiska pod uticajem sevoflurana, dok je dijastolni pritisak smanjen više od sistolnog. Broj otkucaja srca ostao je praktično nepromijenjen. Dalje istraživanje lijeka pokazalo je da se sevofluran razlikuje od izoflurana po tome što uzrokuje manji porast srčane frekvencije na 1,2 MAC.

Ne može se reći da je sevofluran vrlo stabilno jedinjenje. Dio se raspada pri interakciji sa adsorbentom (vidi gore); prilično veliki dio prolazi kroz biotransformaciju u tijelu - prema različitim izvorima, od 2 do 6%. Jedan od njegovih metabolita je neorganski ion fluorida, čije povećanje u kliničkim uslovima ne dostiže 50 nmol/l (procijenjeni toksični prag). Zanimljivo je da su u eksperimentu sa veoma produženom anestezijom sa sevvofluranom dobijene i veće vrednosti nivoa fluora, što ipak nije praćeno oštećenom funkcijom bubrega, što dovodi u sumnju celokupnu hipotezu o fluoro-zavisnoj renopatiji. .

Rezultati ranih studija sevoflurana ukazali su na određenu sklonost hepatotoksičnosti, kasnije se pokazalo da je određeno smanjenje funkcije jetre uglavnom uzrokovano smanjenjem protoka krvi u jetri, a ne svojstvima lijeka.

Tako je do kraja 90-ih arsenal anesteziologa dopunjen novim, prilično skupim anestetikom. Njegovi nedostaci uključuju nestabilnost kada se koristi u zatvorenom krugu, prilično visok nivo metabolizma sa stvaranjem potencijalno toksičnih proizvoda. Treba naglasiti da je pitanje toksičnosti sevoflurana sada praktično zatvoreno – unatoč teoretski mogućim efektima, u stvarnosti nisu opisane nikakve toksične reakcije.

Razlog za uvođenje (i veliku popularnost unatoč visokoj cijeni) sevoflurana u kliničku praksu bile su njegove prednosti u odnosu na druge lijekove. To uključuje njegov prilično prijatan miris i nedostatak iritacije respiratornog trakta. Nizak omjer distribucije krv/gas znači da je ulazak u anesteziju i izlazak iz nje brz. Same ove dvije kvalitete čine sevofluran vrlo pogodnim za upotrebu u pedijatriji, gdje izbjegava bolne injekcije. Upotreba visokih (8%) koncentracija uzrokuje gubitak svijesti kod djece u roku od 60 sekundi, što je vremenski prilično uporedivo sa intravenskom primjenom propofola. Inhalaciona indukciona anestezija se može uspešno koristiti kod odraslih.

Sevofluran vam omogućava da kontrolišete dubinu anestezije vrlo lako i brzo, što anesteziju čini lakšom za upravljanje i samim tim sigurnijom. Kardiovaskularni i respiratorni profil sevoflurana je sličan onom izoflurana. Brz početak buđenja s manjim anestetičkim repom pruža jasne prednosti u ambulantnoj anesteziologiji. Sigurnost lijeka trenutno nije upitna, jer nisu opisane toksične reakcije povezane s njegovom primjenom.

Desfluran sintetiziran je i u SAD u sklopu već spomenutog programa, što je dovelo do pojave enflurana, izoflurana, a nešto kasnije i sevoflurana.

Iako je u početku uočeno da desfluran ima anestetička svojstva, njegovo proučavanje je odgođeno do kasnih 1980-ih iz više razloga. Prije svega, ozbiljne poteškoće s njegovom sintezom učinile su trošak ovog lijeka prilično visokim za kliničku upotrebu pri korištenju prilično jeftinih alternativnih anestetika. Pored toga, pritisak pare zasićenja desflurana je 88,53 kPa na 20°C (atmosferski pritisak je 101,3 kPa). U praktičnom smislu, to znači da desfluran izuzetno brzo isparava na sobnoj temperaturi, do te mjere da, ako se nenamjerno prolije, isparava brzinom munje uz zvuk poput pamuka. Tačka ključanja lijeka je 23,5 ° C, odnosno vrlo blizu sobnoj temperaturi. Kombinacija tako niske tačke ključanja sa veoma visokim pritiskom pare zahteva potpuno novi dizajn isparivača.

Krajem 80-ih i ranih 90-ih, pod vodstvom profesora Jonesa, završena je klinička studija desflurana, i što je još važnije, stvaranje posebnog isparivača.

Faktor koji je prisilio povratak na prilično dugo sintetiziran lijek bila su njegova fizičko-hemijska svojstva, koja su obećavala niz pozitivnih anestetičkih svojstava. Desfluran je derivat fluora metil etil etera, halogeniran je samo sa fluorom, što znači da je molekul vrlo stabilan. Anestetička snaga desflurana je niska, MAC je 6%. Jedan od najvažnijih faktora koji je privukao pažnju istraživača je veoma nizak koeficijent raspodjele krv/gas od 0,42, što je čak niže od koeficijenta azot-oksida. Kao i kod sevoflurana, ova niska vrijednost ukazuje na vrlo brzu apsorpciju lijeka iz pluća, sa sličnom brzom naknadnom eliminacijom.

Iako je MAC desflurana prilično visok, njegova anestetička snaga je dovoljna za upotrebu s visokim (do 80%) koncentracijama kisika.

Trenutno se desfluran smatra najpostojanijim od korištenih hlapljivih anestetika u interakciji s adsorbensom. Ovo je važno jer se desfluran, zbog svoje visoke cijene, koristi isključivo za anesteziju niskog protoka u zatvorenom krugu.

Učinak lijeka na kardiovaskularni sistem sličan je drugim hlapljivim anesteticima, posebno izofluranu. Postoji dozno-ovisno smanjenje krvnog tlaka, dok miokard nije osjetljiv na kateholamine.

Desfluran također uzrokuje dozno-ovisno smanjenje cerebralnog vaskularnog otpora uz vrlo malo povećanje cerebralnog krvotoka (a time i intrakranijalnog tlaka). U koncentracijama do 1,5 MAC. Istovremeno, EEG aktivnost se smanjuje, kao i kod upotrebe izoflurana.

Kao što je već spomenuto, desfluran je izuzetno stabilan molekul. Na primjer, kada se koristi desfluran 1 MAC/sat, nivo jona fluorida u plazmi nije premašio vrijednosti dobijene nedelju dana nakon prestanka anestezije. Količina lijeka koji prolazi kroz biotransformaciju je 0,02%. Induktori i inhibitori enzima ne utiču na metabolizam desflurana. U eksperimentu, čak i nakon veoma duge upotrebe desflurana. Slični rezultati dobiveni su i uz ponovljenu i višestruku anesteziju.

Desfluran ima prilično neprijatan miris i izaziva iritaciju respiratornog trakta (kašalj, zadržavanje daha). Uz indukciju inhalacione anestezije desfluranom, 60% pacijenata razvija kašalj i laringospazam. Treba napomenuti da ni u jednom slučaju nije zabilježen bronhospazam. Zapravo, lijek se ne koristi za inhalacionu indukcijsku anesteziju. Iritacija gornjih dišnih puteva dovodi do još jednog neželjenog efekta: kod malog broja pacijenata (1-2%), oštra promjena inhalirane koncentracije desflurana za više od 1 MAC (tj. 6%) uzrokuje stimulaciju simpatičkog nervnog sustava. sistema kao rezultat stimulacije gornjih disajnih puteva. Klinički se to manifestira u obliku tahikardije, povišenog krvnog tlaka. Iako je takva epizoda obično kratkotrajna (do 3-5 minuta), ipak, kod pacijenata sa poremećajima kardiovaskularnog sistema čak i tako kratkotrajna epizoda može dovesti do neželjenih posljedica. Stoga, iako desfluran nije kontraindiciran kod pacijenata sa koronarnom bolešću, ipak se preporučuje da se u takvim slučajevima koristi s oprezom.

Književnost

1. Burnell R. et al "Biodegradacija i organska toksičnost novih hlapljivih anestetika" Current Opinion in Anaesthesiology, 1993, 6:644-647
2. Kharash ED "Biotransformacija sevoflurana" Anestezija - Analgezija 1995, Dec 81 (6 suppl) s27 - 38
3. Kazuyuki I et al "Farmakokinetika i farmakodinamika novih hlapljivih anestetika" Current Opinion in Anaesthesiology 1993, 6:639-643
4. Ewart I.A. et al "Hlapljivi anestetici: nedavni razvoj" Current Anesthesia and Critical Care, 1991, 2, 243 - 250
5. Mladi C.J. "Inhalacijski anestetici: desfluran i sevofluran" J. Clin. Anesth. 1995, novembar 7(7), 564-577
6. Calvey N.T., Williams N.E. "Principi i praksa farmakologije za anesteziologe" Blackwell Scientific Publications, 1991.
7. Miller R.D. "Anesthesia", Churchill Livingstone, 1990

Minimalna alveolarna koncentracija (MAC) se koristi za procjenu dubine anestezije, kao i za poređenje snage hlapljivih anestetika; 1,0 MAC je minimalna alveolarna koncentracija inhalacionog anestetika koja sprječava motorički odgovor na standardni stimulus (rez na koži) kod 50% pacijenata.

Podsjetimo da se pod alveolarnom koncentracijom (Cd) podrazumijeva koncentracija (parcijalni pritisak) anestetika u završnom dijelu mješavine izdahnutih plinova na 37 °C i 760 mm Hg. Art. U stvari, MAC vrijednost odražava parcijalni pritisak anestetika u mozgu. Konceptualno, koncept MAC je blizak KONCEPTU prosječne efektivne doze (EO50) ili efektivne koncentracije koncentracije (EC30), koji je prihvaćen za intravenske anestetike. Prosječne vrijednosti MAC-a različitih anestetika u atmosferi čistog 02 prikazane su u tabeli. 2.1.

MAC se može mijenjati pod utjecajem različitih fizioloških i farmakoloških faktora (starost, konstitucijska svojstva organizma, volemični status, tjelesna temperatura, prateće bolesti, uzimanje drugih lijekova i dr.). Dakle, MAC je najveći kod djece mlađe dobne grupe, nakon čega se postepeno smanjuje, dostižući minimum kod starijih osoba.

Uz istovremenu upotrebu dva inhalaciona anestetika, MAC vrijednosti ​​svakog od lijekova se sumiraju. Dakle, mješavina 0,6 MAC20 (66%) i 0,4 MAC sevoflurana (0,8%) ima isti narkotički efekat kao 1,0 MAC svakog od ovih agenasa posebno, ili kao 1,0 MAC bilo kojeg drugog anestetika.

Za razliku od 1,0 MAC, vrijednost 1,3 MAC osigurava adekvatan nivo opće anestezije kod velike većine pacijenata (nedostatak motoričkog odgovora na standardni rez kože kod 95% pacijenata). Dakle, 1,3 MAC je približan ekvivalent EBd5 ili EC95 i, u poređenju sa 1,0 MAC, je informativniji kriterijum za depresiju CNS-a kod velike većine pacijenata.

Važno je zapamtiti da vrijednosti ekvipotencijala MAC-a omogućavaju usporedbu točno dubine anestezije, ali ne i pratećih fizioloških efekata. Dakle, 1,3 MAC halotana izaziva izraženiju depresiju miokarda od 1,3 MAC sevoflurana.

Inhalacijski anestetici najvećim dijelom izlaze nepromijenjeni, tj. njihova eliminacija prvenstveno zavisi od veličine alveolarne ventilacije. Supstanca sa visokom rastvorljivošću u krvi zbog manje razlike u parcijalnom pritisku se sporije izlučuje u plućima od supstanci sa niskom rastvorljivošću.

Takođe je važno da sa povećanjem trajanje anestezija, uklanjanje anestetika, a samim tim i buđenje pacijenta, kasni, jer se velike količine anestetika moraju mobilizirati iz depoa tkiva. Metabolizacija u jetri (biotransformacija) igra sporednu ulogu u eliminaciji inhalacijskih anestetika (ne računajući halotan).

Minimalna alveolarna koncentracija anestetika

Minimalna alveolarna koncentracija(MAC) karakterizira mjeru efekta inhalacionog anestetika ovisnog o dozi. Pod MAK5o se podrazumijeva koncentracija (kada se postigne ravnotežno stanje!), pri kojoj kod 50% pacijenata rez na koži ne izaziva zaštitnu reakciju. Takođe omogućava grubo poređenje efikasnosti različitih anestetika (relativna klinička efikasnost).

Trajanje anestezija, dimenzije i tjelesna težina pacijenta ne utiču na MAC vrijednost. Međutim, na MAC značajno utječe temperatura: sa padom tjelesne temperature potrošnja anestetika se smanjuje, dok se na pozadini groznice povećava količina inhalacijskog anestetika potrebna za postizanje željene razine anestezije. Važnu ulogu igra i starost pacijenta.

MAC vrijednost najveća kod dojenčadi uzrasta od 1 do 6 mjeseci, s porastom starosti postepeno se smanjuje. Hronična zloupotreba alkohola povećava potrebu za inhalacijskim anesteticima, dok se smanjuje kod akutne alkoholne intoksikacije. U kasnoj trudnoći, za anesteziju je potrebno manje inhalacijskih anestetika.

Neurotropni lijekovi, kao što su hipnotici i opioidni analgetici, kao i α2-adrenergički agonisti, također smanjuju potrebu za inhalacijskim anesteticima.
Klinički značaj inhalacijske anestezije

Inhalaciona anestezija ima nekoliko prednosti u odnosu na intravensku anesteziju. Dubina anestezije pri upotrebi inhalacionih anestetika lakše je regulisati. Eliminacija inhalacionog anestetika samo malo ovisi o funkciji jetre i bubrega. Osim toga, respiratorna depresija u postoperativnom periodu uz primjenu inhalacijskih anestetika je rjeđa.

Nedostaci inhalacijske anestezije uključuju duži period uvođenja u anesteziju i, posljedično, opasan stadij ekscitacije i nedovoljno efikasnu postoperativnu anesteziju zbog brže eliminacije inhalacionog anestetika. Osim toga, nakon "čiste" ili pretežno inhalacijske anestezije, često se primjećuju mišićni tremori, čiji prolaz još nije jasan. Zbog uočenih nedostataka, inhalacijski anestetici u svom čistom obliku se ne koriste ili se koriste u vrlo ograničenim slučajevima (na primjer, kod djece prvih godina života).

Aspekt životne sredine takođe treba uzeti u obzir. upotreba inhalacionih anestetika, poznato je da dušikov oksid, kao i brom, hlor i fluor, koji se oslobađaju iz isparljivih anestetika u vazduh, uništavaju ozon. Međutim, u poređenju sa industrijskim ili kućnim zagađenjem vazduha freonima, ekološke posledice upotrebe inhalacionih anestetika su beznačajne i još uvek se ne uzimaju u obzir.