Lijekovi antagonisti gonadotropin oslobađajućeg hormona. Neki praktični aspekti upotrebe GnRH agonista u IVF ciklusima

Gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH), također poznat kao luteinizirajući hormon-oslobađajući hormon (LHRH) i LH, je trofični peptidni hormon odgovoran za oslobađanje folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i luteinizirajućeg hormona (LH) iz adenohipofize. GnRH se sintetiše i oslobađa iz GnRH neurona u hipotalamusu. Peptid pripada porodici gonadotropin-oslobađajućih hormona. Predstavlja početni stadij sistema osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda.

Struktura

Identifikacione karakteristike GnRH su 1977. godine precizirali nobelovci Roger Guillemin i Andrew W. Schally: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. Kao i obično za predstavljanje peptida, sekvenca je data od N-terminusa do C-kraja; Također je standardno izostaviti oznaku kiralnosti i pretpostaviti da su sve aminokiseline u svom L obliku. Skraćenice se odnose na standardne proteinogene aminokiseline, sa izuzetkom pyroGlu - piroglutaminske kiseline, derivata glutaminske kiseline. NH2 na C-terminusu ukazuje da umjesto da završava slobodnim karboksilatom, lanac završava u karboksamidu.

Sinteza

Prekursorski gen GnRH GNRH1 nalazi se na hromozomu 8. Kod sisara, normalni terminalni dekapeptid se sintetiše iz pre-prohormona od 92 aminokiseline u preoptičkom prednjem hipotalamusu. To je meta za različite regulatorne mehanizme hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne ose, koji se inhibiraju kada se nivo estrogena u tijelu poveća.

Funkcije

GnRH se luči u hipofizni krvotok portalne vene na srednjoj eminenciji. Krv portalne vene prenosi GnRH do hipofize, koja sadrži gonadotropne ćelije, gde GnRH aktivira sopstvene receptore, receptore za hormon koji oslobađa gonadotropin, sedam transmembranskih receptora vezanih za G protein, koji stimulišu beta izoformu fosfoinozitida C, koji nastavlja fosfolipazu. za mobilizaciju kalcijuma i protein kinaze C. To dovodi do aktivacije proteina uključenih u sintezu i izlučivanje gonadotropina LH i FSH. GnRH se razgrađuje proteolizom u roku od nekoliko minuta. Aktivnost GnRH je vrlo niska tokom djetinjstva i povećava se tokom puberteta ili adolescencije. Tokom reproduktivnog perioda, pulsirajuća aktivnost je kritična za uspješnu reproduktivnu funkciju pod kontrolom povratne petlje. Međutim, aktivnost GnRH nije potrebna tokom trudnoće. Pulsativno djelovanje može biti poremećeno kod bolesti hipotalamusa i hipofize, bilo zbog njihove disfunkcije (na primjer, potiskivanje funkcije hipotalamusa), bilo zbog organskog oštećenja (trauma, tumor). Povišeni nivoi prolaktina smanjuju aktivnost GnRH. Suprotno tome, hiperinzulinemija povećava pulsirajuću aktivnost, što dovodi do poremećene aktivnosti LH i FSH, kao što se vidi kod sindroma policističnih jajnika. Sinteza GnRH je kongenitalno odsutna u Kallmannovom sindromu.

Regulacija FSH i LH

U hipofizi, GnRH stimuliše sintezu i lučenje gonadotropina, folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i luteinizirajućeg hormona (LH). Ovi procesi su regulisani veličinom i frekvencijom impulsa oslobađanja GnRH, kao i povratnom spregom od androgena i estrogena. Niskofrekventni GnRH impulsi dovode do oslobađanja FSH, dok visokofrekventni GnRH impulsi stimulišu oslobađanje LH. Postoje razlike u lučenju GnRH između žena i muškaraca. Kod muškaraca, GnRH se luči u impulsima na konstantnoj frekvenciji, ali kod žena, frekvencija pulsa varira tokom menstrualnog ciklusa, a postoji velika pulsacija GnRH neposredno prije ovulacije. Sekrecija GnRH je pulsirajuća kod svih kralježnjaka [trenutno nema dokaza za ovu tvrdnju - samo empirijski dokazi za mali broj sisara] i neophodna je za održavanje normalne reproduktivne funkcije. Dakle, odvojeni hormon GnRH1 reguliše složeni proces rasta folikula, ovulacije i razvoja žutog tela kod žena, kao i spermatogenezu kod muškaraca.

Neurohormoni

GnRH se odnosi na neurohormone, hormone koji se proizvode u specifičnim nervnim ćelijama i oslobađaju iz njihovih neuronskih krajeva. Ključno područje proizvodnje GnRH je preoptičko područje hipotalamusa, koje sadrži većinu neurona koji luče GnRH. Neuroni koji luče GnRH nastaju u nazalnim tkivima i migriraju u mozak, gdje se raspršuju u medijalni septum i hipotalamus i povezani su vrlo dugim (>1 milimetar dugim) dendritima. Oni se spajaju kako bi primili zajednički sinaptički ulaz, što im omogućava da sinhronizuju oslobađanje GnRH. Neurone koji luče GnRH regulišu mnogi različiti aferentni neuroni preko nekoliko različitih transmitera (uključujući norepinefrin, GABA, glutamat). Na primjer, dopamin stimulira oslobađanje LH (preko GnRH) kod žena nakon primjene estrogena-progesterona; dopamin može inhibirati oslobađanje LH kod žena nakon ooforektomije. Kiss-peptin je kritičan regulator oslobađanja GnRH, koji se takođe može regulisati estrogenom. Primećeno je da postoje neuroni koji luče peptin poljupca koji takođe eksprimiraju estrogenski receptor alfa.

Uticaj na druge organe

GnRH je pronađen u drugim organima osim hipotalamusa i hipofize, ali njegova uloga u drugim životnim procesima je slabo shvaćena. Na primjer, GnRH1 vjerovatno utiče na placentu i gonade. GnRH i GnRH receptori su takođe pronađeni u ćelijama raka dojke, jajnika, prostate i endometrijuma.

Utjecaj na ponašanje

Proizvodnja/puštanje utiče na ponašanje. Ribe ciklide koje pokazuju mehanizam društvene dominacije zauzvrat doživljavaju pojačanu regulaciju lučenja GnRH, dok ciklidi koji su društveno ovisni imaju smanjenu regulaciju GnRH sekrecije. Pored sekrecije, na veličinu neurona koji luče GnRH utiču i društveno okruženje, kao i ponašanje. Konkretno, muškarci koji su više usamljeni imaju veće neurone koji luče GnRH od muškaraca koji su manje usamljeni. Razlike su također uočene kod ženki, pri čemu ženke za razmnožavanje imaju manje neurone koji luče GnRH od kontrolnih ženki. Ovi primjeri sugeriraju da je GnRH društveno reguliran hormon.

Medicinska upotreba

Prirodni GnRH je ranije bio propisan kao gonadorelin hidroklorid (Factrel) i gonadorelin diacetat tetrahidrat (Cystorelin) za liječenje ljudskih bolesti. Modifikacije strukture GnRH dekapeptida radi produžavanja poluživota dovele su do stvaranja analoga GnRH1 koji ili stimuliraju (agonisti GnRH1) ili potiskuju (antagonisti GnRH) gonadotropine. Ovi sintetički analozi zamijenili su prirodni hormon za kliničku upotrebu. Analogni leuprorelin se koristi kao kontinuirana infuzija u liječenju karcinoma dojke, endometrioze, karcinoma prostate i nakon studija iz 1980-ih. Koristili su ga brojni istraživači, uključujući dr. Florence Comit sa Univerziteta Yale, za liječenje preranog puberteta.

Seksualno ponašanje životinja

Aktivnost GnRH utiče na razlike u seksualnom ponašanju. Povišeni nivoi GnRH povećavaju seksualno ponašanje kod žena. Primena GnRH povećava potrebu za kopulacijom (vrsta ceremonije parenja) kod beloglavih zonotrihija. Kod sisara, primjena GnRH povećava seksualno ponašanje ženki, što se vidi po smanjenoj latenciji dugorepe rovke (Džinovska rovka) u pokazivanju stražnjih nogu mužjaku i pomicanju repa prema mužjaku. Povećani nivoi GnRH povećavaju aktivnost testosterona kod muškaraca, nadmašujući aktivnost prirodnog nivoa testosterona. Davanje GnRH muškim pticama neposredno nakon agresivnog teritorijalnog susreta rezultira povećanjem nivoa testosterona iznad uočenih prirodnih nivoa tokom agresivnog teritorijalnog susreta. Kada se funkcionisanje GnRH sistema pogorša, uočava se averzivni efekat na reproduktivnu fiziologiju i ponašanje majke. U poređenju sa ženkama miševa sa normalnim GnRH sistemom, ženke miševa sa 30% smanjenjem broja neurona koji luče GnRH pružaju manje brige za svoje potomstvo. Vjerovatnije je da će ovi miševi ostaviti svoje mlade odvojeno nego zajedno, i trebat će im više vremena da pronađu mlade.

Primjena u veterinarskoj medicini

Prirodni hormon se također koristi u veterinarskoj medicini kao tretman za cistične bolesti jajnika kod goveda. Sintetički analog deslorelina koristi se u veterinarskoj reproduktivnoj kontroli pomoću implantata s produženim oslobađanjem.

:Tags

Spisak korišćene literature:

Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (jun 2009). "Dendro-dendritično povezivanje i zajedničke sinapse između neurona hormona koji oslobađa gonadotropin." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (26): 10835–40. doi:10.1073/pnas.0903463106. PMC 2705602. PMID 19541658.

Brown R. M. (1994). Uvod u neuroendokrinologiju. Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 0-521-42665-0.

Ehlers K, Halvorson L (2013). "Hormon koji oslobađa gonadotropin (GnRH) i GnRH receptor (GnRHR)". Globalna biblioteka za žensku medicinu doi:10.3843/GLOWM.10285 Preuzeto 5. novembra 2014.

Jedan od problema vantjelesne oplodnje je faktor preranog nastupa pikova oslobađanja luteinizirajućih hormona, što dovodi do preranog sazrijevanja jajnih stanica i njihove luteinizacije.

To je dovelo do prekida oko 20% programa vantjelesne oplodnje.

Danas, u okviru potpomognutih reproduktivnih tehnologija, hormonski lijekovi se široko koriste u shemama kontrolirane folikulogeneze, a posebno se GnRH-a (agonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona) koriste za induciranje ovulacije u ciklusima IVF-a. Supresija endogenog luteinizirajućeg hormona upotrebom GnRH-α (agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona) smanjila je stopu prekinutih IVF ciklusa na 2%.

U skladu sa dvofaznim mehanizmom djelovanja agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona (a-GnRH), u programima IVF-a koriste se “kratki” i “dugi” režimi. Dugi protokolarni režim s GnRH a (agonistima gonadotropin-oslobađajućeg hormona) je trenutno najpoželjniji za liječenje neplodnosti. Zahvaljujući efektu desenzibilizacije pri korištenju dugotrajne sheme protokola, proces prerane luteinizacije je izravnan, što omogućava fleksibilniji pristup izboru vremena primjene lijekova (okidača ovulacije) koji uzrokuju ovulacijski vrhunac luteinizirajućeg hormona. , što doprinosi sazrevanju jajne ćelije i njenoj spremnosti za oplodnju i kasniju ovulaciju.

U programima IVF obično se koristi nekoliko različitih agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona, čija cijena, aktivnost i način primjene variraju. Kliničke studije različitih lijekova iz ove grupe upoređujući efikasnost supresije funkcije hipofize, kao i rezultate IVF-a (stopa trudnoće), nisu otkrile nikakve razlike. Međutim, uprkos nedostatku razlika, upotreba agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona (a-GnRH) dugog djelovanja uzrokuje povećanu potrebu za gonadotropinima i potreban je duži period stimulacije.

Izbor doznog oblika agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona (a-GnRH) trenutno se odlučuje u korist deponiranih lijekova, što je uzrokovano njihovom sposobnošću da održavaju adekvatnu koncentraciju aktivne tvari u krvi dugo vremena i time eliminira potrebu za propisivanjem doza održavanja.

Na farmaceutskom tržištu agonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona (a-GnRH) trenutno su zastupljeni sa nekoliko lijekova:

• Leuprorelin (lukrinski depo), SAD – 3,75/7,5 mg IM.
• Zoladex–UK - 6/10,8 mg s.c.
• Buserelin-depot, Rusija – 3,75 mg IM, intranazalno.
• Diferelin (triptorelin), Francuska – 3,75 mg IM.
• Decapeptyl (triptorelin), Njemačka – 0,1-0,5 mg/dan IM.

Cijene agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona uvelike variraju. Treba samo napomenuti da je cijena agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona domaće proizvodnje (Buserelin-Depot), s jednakom djelotvornošću, znatno niža u odnosu na strane analoge. Detaljnije informacije o cijeni agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona mogu se dobiti na internetu na raznim web resursima. U pravilu, lijekovi agonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona (a-GnRH) su široko dostupni u ljekarnama na klinikama koje rade na IVF programima.

Započnite svoj put ka sreći - odmah!

U ženskom tijelu rad jajnika i glavnih čvorova reproduktivne funkcije kontrolira isključivo mozak, preko tkiva osovine hipotalamus-hipofiza. Sinteza posebnih hormona odvija se u određenom dijelu mozga uz pomoć neuronskih stanica. Ovi hormoni mogu stimulirati ili potisnuti rad drugih organa.

Djelovanje gonadotropina

U području gdje se nalazi hipotalamus nalazi se nakupina neurona, gdje se odvija sinteza gonadotropin-oslobađajućeg hormona (njihov skraćeni naziv je GnRH). Oni su prilično velika proteinska jedinjenja koja stimulišu proizvodnju supstanci kao što su:

• hormoni štitnjače;
• somatoliberini;
• oslobađanje hormona.

Ovakva hormonska jedinjenja utiču na hipofizu i njen rad, gde se javlja proizvodnja istoimenih tropskih hormona.

Djelovanjem GnRH stvaraju se folikulostimulirajući i luteinizirajući hormoni koji ulaze u krv u obliku impulsa (svakih 60 minuta). Time se osigurava određeni prag osjetljivosti na djelovanje receptora smještenih u hipofizi, kao i normalno funkcioniranje reproduktivnih organa.

Ako proizvedeni hormon ulazi u krv češće, ili čak kontinuirano, tada tijelo žene počinje raditi malo drugačije. Višak hormona kao što je gonadoliberin u krvi dovodi do gubitka osjetljivosti receptora na njegov sastav. Rezultat je neredovna menstruacija.

U slučaju kada hormon ulazi u krv malo rjeđe nego što je potrebno, lanac procesa dovodi do pojave amenoreje i prestanka manifestacija ovulacije. Proizvodnja folikula se usporava ili potpuno zaustavlja.

Proizvodnja hormona kao što je gonadotropin ovisi o djelovanju takvih supstanci:

• dopamin;
• gama-aminobuterna kiselina;
• serotonin;
• norepinefrin;
• acetilholin.

Ovo može objasniti učinak stresa, emocionalne opresije ili hroničnog nedostatka sna na tijelo. Negativno utiču na ženski organizam, proizvodnju hormona i stanje nervnog i reproduktivnog sistema.

S druge strane, održavanje zdravog načina života, svakodnevne pozitivne emocije, održavanje smirenog psihičkog stanja – sve to podržava proizvodnju potrebnih hormona i funkcioniranje organizma.

Za šta se koriste antagonisti i agonisti?

Upotreba GnRH u liječenju patologija povezanih s neplodnošću neophodna je kako bi se kontroliralo funkcioniranje jajnika. To se događa zaustavljanjem proizvodnje hormona od strane hipofize.

Danas postoje dokazani lijekovi koji se uspješno koriste kada se pojave problemi. To uključuje Burselin, Decapeptyl, Zoladex i druge lijekove.

Primjenjuju se:

• kako bi se produžio period ovulacije tokom postupaka oplodnje;
• za stimulaciju rada jajnika, svrha upotrebe lijeka je obnavljanje proizvodnje visokokvalitetnih jajnih stanica kako bi došlo do oplodnje;
• ako je potrebno, kontrolirajte proces ovulacije, uz pomoćne postupke usmjerene na smanjenje stope proizvodnje hormona od strane hipofize.

Upravo hormonski lijekovi kao što su Lucrin ili Diferelin mogu utjecati na proces ovulacije, kao i na nemenstrualne procese. Vrijedi napomenuti da se prilikom upoređivanja upotrebe agonista i antagonista preporučuje da se agonisti koriste duže u odnosu na potonje.

Kako bi se kvalitetno kontroliralo sazrijevanje jajnih stanica, liječnici mogu propisati dugotrajne kurseve agonista, što omogućava postizanje dobrih rezultata, povećavajući šanse za trudnoću i nesmetano nošenje bebe.

Hormonski lijekovi koji se danas koriste

Kada se uzme u obzir opseg primjene GnRH, možemo zaključiti da je prilično širok, sve ovisi o individualnim karakteristikama tijela, načinu primjene i patološkim procesima koji se javljaju u ženskom tijelu.

Stručnjaci propisuju Diferelin kada je potrebno liječiti:

• fibroidi materice;
• neplodnost (ovaj lijek je također propisan za umjetnu oplodnju);
• rak dojke;
• hiperplastični procesi u strukturi i tkivima endometrija;
• neplodnost kod žena.
• endometrioza različitog intenziteta;

Muškarcima je propisana upotreba takvih hormonskih lijekova za rak prostate. Djeci se prepisuju lijekovi kada prerano dožive pubertet. Lijek se primjenjuje supkutano.

Upotreba Buserelin spreja za nos je efikasna u liječenju bolesti kao što su:

• rak dojke;
• hiperplazija endometrija;
• fibroidi materice.

Lijek se primjenjuje intramuskularno i djeluje efikasnije nakon blagog otpuštanja mišića. Uglavnom se propisuje prije i poslije operacija. Na primjer, u liječenju endometrioze. Upotreba lijeka se događa s ciljem smanjenja žarišta razvoja bolesti. Buserelin se koristi u IVF.

Zoladex se proizvodi u obliku kapsula i koristi se za liječenje raka prostate i raznih patologija kod žena. Određene kapsule se moraju implantirati pod kožu na mjestu gdje se nalazi prednji trbušni zid.

Tako se potrebni hormoni mogu snabdjeti stalno, u potrebnoj dozi. Djelovanje lijeka usmjereno je na smanjenje nivoa estrogena kod žena i testosterona u muškom tijelu.

Kada koristiti lijek:

• sa fibroidima materice;
• sa endometriozom;
• za tumore prostate kod muškaraca i njihovu regresiju;
• Kako rak napreduje, hormoni koji oslobađaju gonadotropin smanjuju veličinu tumora.

U svakom slučaju, propisivanje lijekova treba da obavlja isključivo specijalista.

Savremena tehnologija i trudnoća

Danas postoje metode za stimulaciju procesa ovulacije uz pomoć lijekova, moguće je postići efekat sazrijevanja čak i dvije kvalitetne jajne stanice u isto vrijeme. Ovo se zove superovulacija. Da bi se postigao ovaj efekat, agonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona moraju se koristiti prema specifičnom režimu.

Lijekovi kao što su Firmagon, Orgalutran, Cetrotide su antagonisti hormona koji oslobađaju gonadotropin. Njihovo djelovanje je usmjereno na inhibiciju proizvodnje latinizirajućih i folikulostimulirajućih hormona. Ovi lijekovi se koriste u praksi prilikom izvođenja IVF programa.

Antagonisti gonadotropin-oslobađajućeg hormona mogu se vezati za specifičnu vrstu GnRH receptora. Djelovanja se javljaju neko vrijeme nakon primjene lijekova.

Trajanje upotrebe treba biti takvo da folikuli završe svoj razvoj i ovulacija ne dođe prije vremena - to povećava vjerojatnost pozitivnog učinka oplodnje.

Nivo estradiola se povećava u tijelu. Ovo pomaže da se postigne vrhunsko oslobađanje latinizirajućih hormona prije vremena. Ispada da se zbog toga proces ovulacije događa prije vremena. Takve metode se koriste u medicinskoj praksi.

Upotreba takvih režima pripreme ne dopušta razvoj sindroma hiperstimulacije u jajnicima. Često se javlja pri dugotrajnoj primjeni hormona (povećavaju se u veličini, može doći do ascitesa ili izljeva u pleuralnu šupljinu ili se može razviti pojava formacija u obliku krvnih ugrušaka).

Koje nuspojave mogu nastati prilikom upotrebe lijekova?

Gotovo svi hormonski lijekovi imaju nuspojave. Sve ovisi o individualnim karakteristikama tijela. Dešava se da nema nikakvih nuspojava od upotrebe GnRH-a, ali se dešava sasvim suprotno.

O vjerovatnoći pojave neželjenog procesa može se razgovarati sa specijalistom prije zakazivanja. Često su moguće nuspojave opisane u uputama datim pri kupovini lijeka.

Kada razmatrate prednosti upotrebe hormonskog lijeka, možete zažmiriti na pojavu nuspojava. Oni uvijek nestanu nakon prestanka uzimanja lijeka. U svakom slučaju, sve hormonske lijekove treba nadzirati ljekar koji prisustvuje.

Nuspojave hormonskih lijekova uključuju:

• pojava nepredvidivog krvarenja između menstruacije;
• pojava anksioznosti, depresije i drugih mentalnih promjena;
• pojava jakih bolova u zglobovima i mišićima;
• pojava ubrzanog pulsa.

Postoje i druge nuspojave koje se mogu javiti u tijelu kada se koristi hormonski lijek. Sve ovisi o individualnim karakteristikama.

Posljednjih godina mogućnosti hormonske terapije raka su se proširile zbog kliničke upotrebe analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona. A. Schally je 1971. godine uspio ustanoviti da stimulaciju proizvodnje gonadotropnih hormona hipofize - luteinizirajućeg i folikulostimulirajućeg hormona - vrši hipotalamski neurotransmiter - dekapeptid - gonadotropin-oslobađajući hormon. Njegovo ritmično lučenje, koje osigurava sintezu i oslobađanje luteinizirajućeg i folikulostimulirajućeg hormona, neophodan je uvjet za održavanje hormonske aktivnosti testisa - proizvodnju testosterona. Otkriće strukture gonadotropin-oslobađajućeg hormona dovelo je do sinteze njegovih analoga (oko 700) sa agonističkim svojstvima koja značajno nadmašuju biološku aktivnost prirodnog hormona i karakteriziraju ih produženo djelovanje. Biološki potencijal sintetičkih derivata gonadotropin-oslobađajućeg hormona određen je njihovom izraženom enzimskom stabilnošću i povećanim afinitetom za gonadotropinske receptore adenohipofize. U početku su sintetički analozi gonadotropin-oslobađajućeg hormona našli primjenu u slučajevima nedostatka endogenog gonadotropin-oslobađajućeg hormona kod pacijenata sa hipogonadotropnim hipogonadizmom, odgođenim seksualnim razvojem, kriptorhizmom i oligoazoospermijom. Međutim, primjenom sintetičkih analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona u fiziološkim dozama nije bilo moguće postići pozitivan učinak zbog kratkog biološkog poluživota ovog hormona.

Učinak superfizioloških doza analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona bio je potpuno neočekivan - zabilježen je paradoksalan učinak: inhibicija lučenja gonadotropina i supresija hormonske aktivnosti testisa. Mehanizam djelovanja superfizioloških doza analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona uključuje: 1) primarnu kratkotrajnu stimulaciju luteinizirajućeg hormona s naknadnim razvojem refraktornosti gonadotropinskih receptora na utjecaj gonadotropin-oslobađajućeg hormona (fenomen desenzibilizacije), kao zbog čega se luteinizirajući hormon smanjuje; 2) direktan inhibitorni efekat agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona na proizvodnju androgena u testisima blokiranjem specifičnih receptora gonadotropin-oslobađajućeg hormona na membranama Leydigovih ćelija; 3) iscrpljivanje prolaktinskih receptora u testisima i smanjenje nivoa estrogena u krvnoj plazmi. Uz dugotrajnu primjenu superfizioloških doza analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona, koncentracija testosterona u krvi stalno opada na vrijednosti uočene nakon orhiektomije (0,2 -0,4 μg/l). Uvođenju analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona u praksu liječenja raka prostate prethodila su eksperimentalna istraživanja na mužjacima kopenhagenskih F-1 štakora. Kada je štakorima dat superaktivni agonist hormona koji oslobađa gonadotropin - DTrp6 - LH-RH (dekapeptil), došlo je do regresije primarnog fokusa raka prostate - Dunning-R-3327H adenokarcinom prostate transplantiran u tijelo životinje, što je zgodan model karcinoma prostate kod ljudi zbog očuvanja njegovih androgenih zavisnih kvaliteta i histološke strukture tumora visoko diferenciranog tipa. Zbog sposobnosti analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona da potisnu lučenje androgena testisa do nivoa kastracije i nedostatka nuspojava ovih lijekova tokom dugotrajnog liječenja, u posljednje vrijeme postoji tendencija da se oni koriste u liječenju raka prostate umjesto estrogenska terapija i orhiektomija. Istovremeno je smanjena efikasnost monoterapije analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona, jer oni blokiraju lučenje androgena testisa bez utjecaja na proizvodnju androgena u korteksu nadbubrežne žlijezde. Osim toga, tokom monoterapije analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona, nivoi testosterona u krvi se nakratko povećavaju tokom prvih 5-10 dana, što povećava rizik od pogoršanja tumorskog procesa.

Trenutno su u kliničku praksu uvedeni brojni lijekovi iz grupe analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona za liječenje pacijenata sa karcinomom prostate. Lijekovi se razlikuju po načinu djelovanja, ali svi imaju slične endokrine i kliničke učinke, koji su u velikoj mjeri determinirani dozom lijeka i načinom primjene. Jedan od najčešćih agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona u liječenju raka prostate je buserelin (Hoe 766, Hoechst, Njemačka). Lijek pripada sintetičkim analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona sa produženim djelovanjem i nonapeptid je. Mehanizam njegovog djelovanja povezan je s blokadom gonadotropinskih receptora na nivou adenohipofize. Nakon kratkotrajne početne stimulacije luteinizirajućeg i folikulostimulirajućeg hormona, inhibira se njihova sinteza i potiskuje se hormonska aktivnost testisa sa smanjenjem nivoa testosterona u krvi. Lijek nema toksično djelovanje. Njegova efikasnost u inhibiciji steroidogeneze testisa je ista kada se daje subkutano, u mišić ili venu. Buserelin se koristi u dozi od 2 mg/dan subkutano tokom 3-6 dana, a zatim intranazalno u dozi od 0,4-1,2 mg/dan tokom 24 nedelje. Tokom liječenja pacijenata sa diseminiranim karcinomom prostate po ovom režimu, nakon početnog povećanja nivoa luteinizirajućeg hormona i testosterona u krvnoj plazmi (u prva 3 dana liječenja), oni se smanjuju do 6. dana primjene lijeka; Nizak nivo ovih hormona traje 24 nedelje. Terapija održavanja uz dugotrajnu intranazalno primjenu lijeka osigurava efikasnu i održivu inhibiciju lučenja testosterona testisima (do 6 mjeseci), čiji nivo u krvi dostiže vrijednosti ​​opažene nakon orhiektomije (ispod 1 μg /l). Histološke studije biopsije prostate 3 do 6 mjeseci nakon početka liječenja lijekom pokazuju značajnu regresiju znakova maligniteta u tkivu raka prostate. Buserelin se može koristiti u liječenju novodijagnostikovanog metastatskog karcinoma prostate. Kod intranazalne primjene, najveći stepen inhibicije androgene sekrecije testisa postiže se dozom od 1 mg/dan (0,2 mg 3-5 puta dnevno). To potvrđuje i dugi period očuvanja objektivnih znakova regresije karcinoma prostate (do 16 mjeseci) prema CT, scintigrafiji kostiju i aktivnosti prostatične frakcije kisele fosfataze u krvi. Treba napomenuti da se parenteralnom primjenom lijeka postiže izraženije smanjenje razine testosterona u krvi nego intranazalnom primjenom. Efikasnost buserelina određena je dozom i načinom primjene. U visokim dozama kada se daje parenteralno (1,5 mg/dan), dovodi do izraženog i dugotrajnog smanjenja nivoa testosterona u krvi do nivoa ispod 1 μg/l; doza od 0,05 mg/dan je manje efikasna u postizanju kastracionih nivoa testosterona u krvi. Intranazalna doza od 1,2 mg/dan je efikasnija od 0,4 mg/dan. Istovremeno, intranazalna primjena bez prethodne parenteralne primjene lijeka nije optimalan način za postizanje medicinske kastracije, što je posljedica apsorpcije manje od 10% lijeka. Trajno smanjenje nivoa testosterona u krvnoj plazmi na nivo ispod 1 mcg/l postiže se inicijalnom primenom buserelina supkutano u dozi od 1,5 mg/dan tokom 7 dana, nakon čega sledi terapija održavanja - intranazalna primena u dozi od 1,2 mg/dan tokom 4 - 29 meseci Sa ovim režimom liječenja, nivoi testosterona se smanjuju do nivoa u tragovima (0,5 mcg/l) do kraja 1. mjeseca liječenja i ostaju unutar ovih granica 12 sedmica. Uz to, do 14. dana liječenja opada nivo luteinizirajućeg hormona u krvnoj plazmi. Kada se liječi buserelinom, smanjenje veličine prostate prema digitalnom rektnom pregledu i ehografiji može se uočiti tokom 24 mjeseca. Dugotrajna primjena lijeka (24 mjeseca) u nekim slučajevima daje dobar rezultat kod diseminiranog karcinoma prostate sa metastazama u plućima, što potvrđuje nestanak metastatskog tumora prema rendgenskim studijama i CT-u. Pozitivan terapijski odgovor metastatskog tumora na analog gonadotropin-oslobađajućeg hormona može se objasniti očuvanjem hormonski osjetljive ćelijske subpopulacije u njegovoj strukturi. Nedostatak terapijskog efekta povezan je s gubitkom ovisnosti o androgenu karcinoma prostate i može poslužiti kao test za rano otkrivanje hormonske rezistencije tumora. Uz dugotrajno liječenje buserelinom, nije bilo znakova iritacije gastrointestinalnog trakta, ginekomastije, tromboembolijskih komplikacija, promjena u biohemiji krvi ili krvnog tlaka; njegove nuspojave („valunge“, osjećaj vrućine) uočene su kod 65 - 80% pacijenata. Posljednjih godina sintetiziran je Depo-buserelin, koji omogućava eliminaciju ponovljenih intranazalnih aplikacija lijeka ili njegove parenteralne primjene nekoliko puta dnevno. Depobuserelin u obliku tableta promjera 5 mm unosi se kroz mali rez u prednje potkožno tkivo; abdominalni bol. Tableta sadrži 5 mg lijeka; Da li se rade implantacije? u intervalima od 1 mjeseca. Liječenje se provodi od 1 do 8 mjeseci (u prosjeku 4 mjeseca) pod kontrolom nivoa testosterona u krvi, luteinizirajućeg hormona, folikulostimulirajućeg hormona. Depobuserelin je efikasan kao primarni tretman novodijagnostikovanog karcinoma prostate kod starijih pacijenata, a njegova prednost je uporno i dugotrajno smanjenje nivoa testosterona, luteinizirajućeg hormona i folikulostimulirajućeg hormona u plazmi, koji se ne povećavaju ponovljenim implantacijama.

Medicinska kastracija pacijenata sa karcinomom prostate može se postići kombinovanom terapijom sa dva sintetička analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona - buserelinom i dekapeptilom (DTrp6-LH-RH). Decapeptyl je dekapeptid sa svojstvima analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona koji su podržani brojnim eksperimentalnim studijama. Lijek se pokazao visoko učinkovitim u suzbijanju lučenja testosterona kod pacijenata s karcinomom prostate, kao i svojom niskom toksičnošću i nedostatkom nuspojava. Kombinacija buserelina i dekapeptila efikasna je u liječenju metastatskog karcinoma prostate. Kao rezultat kombinovane terapije, kontinuirano se održava nizak nivo testosterona (6-48 nedelja), normalizuje se aktivnost prostatične frakcije kisele fosfataze u krvi i smanjuje aktivnost alkalne fosfataze, poboljšava se prolaz urina kod pacijenata. s prethodnim simptomima opstrukcije donjeg urinarnog trakta, a veličina prostate smanjuje podatke ehografije; kod pacijenata s difuznim metastazama u kostima, intenzitet sindroma boli značajno se smanjuje i regresija žarišta metastaza se uočava prema scintigrafiji.

Liječenje se provodi prema sljedećem režimu: dekapeptil u dozi od 0,1 mg subkutano + buserelin u dozi od 0,05 mg/dan subkutano ili 0,5 mg 2 puta dnevno intranazalno. Monoterapija dekapeptila koristi se za liječenje pacijenata s novodijagnostikovanim stadijumima raka prostate T2NxM0, T3 -4Nx-1M0-1. Lijek se primjenjuje intramuskularno mjesečno u dozi od 3 mg do 6 mjeseci. Liječenje dekapeptilom, u poređenju sa orhiektomijom, efikasnije je u smislu trajanja remisije i upornog smanjenja nivoa testosterona u krvi.

Grupa sintetičkih analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona koji se koriste u liječenju pacijenata s karcinomom prostate uključuje ICI-118630 ​​(zoladex). Lijek je sintetički dekapeptidni analog prirodnog LH-RH, koji se primjenjuje dnevno supkutano po 0,25 ml 2 puta dnevno tokom 1. sedmice liječenja, nakon čega slijedi smanjenje doze na 0,25 mg/dan tokom 12 sedmica. Do kraja 2. sedmice liječenja značajno se smanjuje sadržaj luteinizirajućeg hormona, folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u krvnoj plazmi. Lijek je efikasan u liječenju novodijagnostikovanog diseminiranog karcinoma prostate i kod pacijenata sa karcinomom prostate koji su primali standardnu ​​hormonsku terapiju uz naknadni razvoj relapsa bolesti. Kliničko poboljšanje se manifestuje smanjenjem veličine primarnog žarišta raka prostate, značajnim smanjenjem boli, regresijom koštanih metastaza ili njihovom stabilizacijom. Posljednjih godina depo lijek ICI-118630 ​​postao je široko rasprostranjen u liječenju pacijenata s novodijagnosticiranim metastatskim karcinomom prostate. Primjenjuje se subkutano u dozi od 3,6 mg jednom mjesečno; Trajanje liječenja je određeno objektivnim i subjektivnim znacima poboljšanja i može se kretati od 5 do 19 mjeseci. Da bi se otklonilo moguće pogoršanje bolesti u početnom periodu liječenja ovim lijekom, preporučuje se provođenje kratkog ciklusa liječenja dietilstilbestrolom 1 mg 3 puta dnevno tjedno prije prve injekcije i u roku od tjedan dana nakon nje. Lijek je vrlo efikasan u liječenju pacijenata sa diseminiranim karcinomom prostate. Njegovom upotrebom se poboljšava opšte stanje pacijenata, dolazi do regresije ili stabilizacije koštanih metastaza.

Leuprolid je sintetički analog gonadotropin-oslobađajućeg hormona visoke biološke aktivnosti. Njegova biološka aktivnost je 12-20 puta veća od nativnog gonadotropin-oslobađajućeg hormona. Lijek je vrlo efikasan u suzbijanju lutenja testosterona, luteinizirajućeg hormona, smanjenju koncentracije receptora luteinizirajućeg hormona u testisima, što je praćeno značajnim smanjenjem težine prostate, sjemenih mjehurića i testisa. Rezultati eksperimentalnih studija, koji su pokazali dozno ovisan učinak lijeka i odsustvo toksičnih svojstava, činili su osnovu za odabir optimalne doze za liječenje bolesnika s karcinomom prostate, a to je 1 - 10 mg/dan. Ova doza je u suprotnosti s nižim dozama drugih sintetičkih analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona koji se koriste u liječenju pacijenata s rakom prostate. Inhibicija sinteze i oslobađanja luteinizirajućeg hormona je najizraženija tijekom liječenja visokim dozama leuprolida (10 mg/dan), koji se primjenjuje subkutano. Uz to, lijek u dozi od 20 mg/dan pokazuje visoku efikasnost i minimalnu toksičnost u liječenju pacijenata sa stadijumima raka prostate T2N0M0, T3 - 4Nx - 1M0-1, koji prethodno nisu primali endokrinu terapiju. U ovom slučaju, tokom 2-nedeljnog perioda lečenja, dolazi do značajnog smanjenja nivoa testosterona, estradiola, luteinizirajućeg hormona i folikulostimulirajućeg hormona u krvi. Do 3 sedmice liječenja, nivoi testosterona u krvi su manji od 1 mcg/l i ostaju na ovim vrijednostima tokom 48 sedmica liječenja. Učinkovitost dugotrajne primjene leuprolida kod prethodno neliječenih pacijenata sa karcinomom prostate, koja se manifestuje umjerenom ili značajnom regresijom primarnog mjesta raka prostate, metastazama, smanjenjem boli, smanjenjem aktivnosti prostatične frakcije kisele fosfataze u krvi, odgovara terapijskom odgovoru na terapiju estrogenom ili orhiektomiju. Izuzetno je važno napomenuti da povećanje nivoa prolaktina i dehidroepiandrosterona u krvi povezano s relapsom raka prostate nije uočeno kod pacijenata koji primaju leuprolid. To daje osnov da se ovaj lijek preporuči kao primarna metoda liječenja pacijenata sa karcinomom prostate sa pridruženim oboljenjima kardiovaskularnog sistema, kod kojih terapija estrogenom povećava rizik od tromboembolijskih komplikacija. Za razliku od drugih sintetičkih analoga GN-RH, leuprolid u visokim dozama ima sposobnost da značajnije potisne proizvodnju luteinizirajućeg hormona i snizi njegov nivo u krvi do nivoa u tragovima, a u urinu do vrijednosti koje su uočene u prethodnom periodu. pubertet. Ova zapažanja su važna pri odabiru lijeka iz grupe analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona za liječenje pacijenata sa karcinomom prostate, uzimajući u obzir prethodnu endokrinu terapiju.

Prilikom liječenja pacijenata s karcinomom prostate analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona koji prethodno nisu bili podvrgnuti orhiektomiji, nema potrebe da se u potpunosti isključi proizvodnja luteinizirajućeg hormona kako bi se postigla medicinska kastracija; u ovim slučajevima, buserelin i dekapeptil su efikasni, obezbeđujući direktnu inhibiciju steroidogeneze na nivou testisa. Kod pacijenata sa karcinomom prostate koji su prethodno bili podvrgnuti orhiektomiji, gonadotropna aktivnost adenohipofize je dezinhibirana, što utiče na aktivaciju rasta tumora; u takvim slučajevima, liječenje visokim dozama leuprolida je racionalno. Liječenje leuprolidom pacijenti dobro podnose, lijek nema nuspojave estrogena i nema bolova na mjestima potkožnih injekcija. Nuspojava lijeka se manifestuje „valungima“, koji su mnogo manjeg intenziteta nego nakon orhiektomije. Tokom prvih dana liječenja leuprolidom, zbog kratkotrajnog povećanja nivoa testosterona u krvi, uočeno je prolazno pojačanje boli kod pacijenata sa metastazama u kostima. Međutim, to nije praćeno objektivnim znacima pogoršanja bolesti, a nakon tjedan dana liječenja javljaju se znaci poboljšanja. Istovremeno, prolazna stimulacija karcinoma prostate je nepoželjna kod pothranjenih pacijenata s intoksikacijom karcinoma i teškim neurološkim komplikacijama, te im je stoga liječenje leiprolidom kontraindicirano. Interesantni su uporedni podaci o efikasnosti lečenja leuprolidom 1 mg/dan (supkutano) i dietilstilbestrolom u dozi od 3 mg/dan kod pacijenata sa D2 stadijumom raka prostate. Od 98 pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate koji su primali leuprolid, objektivni znaci potpune ili djelomične regresije bolesti uočeni su u 86% slučajeva u poređenju sa 85% u grupi pacijenata koji su primali dietilstilbestrol. Preživljavanje u jednoj godini liječenja iznosilo je 87% kada su primali leuprolid i 78% u grupi pacijenata koji su primali dietilstilbestrol. Dok se efikasnost lečenja leiprolidom i dietilstilbestrolom tokom 12 nedelja nije značajno razlikovala, stepen nuspojava dietilstilbestrola bio je izraženiji. Ginekomastija je uočena kod 50% pacijenata koji su primali terapiju estrogenom; mučnina, povraćanje i oticanje donjih ekstremiteta javili su se u 16%. Istovremeno, tokom liječenja leuprolidom ovi simptomi su se javili u 2-3% slučajeva. Tromboembolijske komplikacije tokom liječenja dietilstilbestrolom razvile su se u 7% slučajeva i bile su manje od 1% tokom liječenja leuprolidom. Vazomotorne reakcije u obliku "valunga" uglavnom su se javljale kada je propisan leuprolid. Tako je poređenje rezultata liječenja diseminiranog karcinoma prostate s 3 mg dietilstilbestrola i 1 mg/dan leuprolida pokazalo njihov identičan klinički učinak, smanjenje testosterona u krvi do nivoa kastracije, smanjenje aktivnosti frakcije prostate. kisela fosfataza u krvi, smanjenje boli i poboljšanje općeg stanja pacijenata. Istovremeno, postojala je značajna razlika u ispoljavanju nuspojava lijekova. U tom smislu, leuprolid predstavlja vrijednu alternativu u liječenju pacijenata s karcinomom prostate s visokim rizikom od tromboembolijskih komplikacija. Dugotrajnim liječenjem ovim lijekom ne razvija se androgena rezistencija tumora, što je njegova vrijedna prednost. Dugotrajno liječenje njime dovodi do izraženih morfoloških promjena u testisima, koje podsjećaju na histološku sliku uočenu nakon terapije estrogenom. Histomorfološka slika testisa nakon dugotrajnog liječenja leuprolidom karakterizira poremećaj procesa spermatogeneze u tubulima. Uporedo s tim, smanjuje se broj Leydigovih stanica i razvija se peritubularna fibroza i boranje staničnih membrana.

U procjeni učinkovitosti liječenja karcinoma prostate analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona, važnu ulogu ima transrektalna ehografija, koja omogućava utvrđivanje promjena volumena prostate tijekom vremena i upoređivanje dobivenih podataka s promjenama testosterona. nivoa u krvnoj plazmi. Dinamika promjena volumena prostate kod pacijenata s karcinomom prostate tijekom liječenja analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona usko ovisi o fluktuacijama nivoa testosterona u krvi. Nakon orhiektomije, volumen žlijezde se kod pacijenata s karcinomom prostate smanjuje mnogo brže nego tijekom liječenja analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona, što je određeno naglim padom razine testosterona u krvi prvih dana nakon operacije. Kada se liječi analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona, prolazno povećanje nivoa testosterona u krvi tokom prve sedmice primjene ovih lijekova je praćeno početnim povećanjem volumena žlijezde i naknadnim smanjenjem tokom 4-mjesečnog perioda liječenja (tip A ). Uz ovu prirodu dinamike promjena volumena žlijezde, u nekim slučajevima dolazi do sporog smanjenja volumena žlijezde bez njenog početnog kratkotrajnog povećanja (tip B). Promjene u volumenu žlijezde tipa A odražavaju povećanu osjetljivost tumora na testosteron i stoga sugeriraju bolju prognozu nego kod tipa B.

Tokom dugotrajnog liječenja pacijenata s karcinomom prostate analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona, oko 10% cirkulirajućih androgena koje luči kora nadbubrežne žlijezde ostaje u krvi. Nakon isključenja funkcije testisa kod pacijenata s karcinomom prostate, povećava se proizvodnja adrenalnih androgena pod utjecajem različitih faktora – stresa, boli, pratećih bolesti, metaboličkih promjena. Ovo daje androgene stimulanse za populacije ćelija raka prostate koje su zadržale hormonsku osjetljivost. Biološki značaj nadbubrežnih androgena u aktiviranju rasta karcinoma prostate povezan je sa njihovom mogućom transformacijom na ćelijskom nivou prostate u biološki aktivne metabolite. Ovo objašnjava pozitivan terapijski učinak estrogenske terapije i orhiektomije samo u 60-70% slučajeva. Želja za poboljšanjem rezultata hormonskog liječenja pacijenata oboljelih od raka prostate dovela je do ideje o korištenju kombinirane terapije analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona i antiandrogenima za suzbijanje proizvodnje androgena testisa i neutralizaciju adrenalnih androgena. Čisti antiandrogeni (flutamid, anandron) ne ometaju inhibiciju androgena testisa analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona. Čisti antiandrogeni ne inhibiraju gonadotropnu i nadbubrežnu aktivnost, što sprečava razvoj adrenalne insuficijencije, ali istovremeno aktivno sprečavaju uzimanje testosterona i dihidrotestosterona u stanicama raka prostate. Važan argument za preporučljivost upotrebe analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona u kombinaciji s antiandrogenom je supresija prolazne stimulacije biosinteze testisa androgena, što
javlja se u prvim danima primjene analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona, što pomaže u sprječavanju moguće aktivacije tumorskog procesa. Kombinirana terapija koristi jedan od analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona (buserelin u dozi od 0,5 mg/dan subkutano ili leuprolid u dozi od 10 mg/dan subkutano) u kombinaciji s flutamidom (250 mg oralno 3 puta dnevno) ili anandronom ( 100 mg 3 puta dnevno) jednom dnevno). Liječenje se provodi 17 - 20 mjeseci. Liječenje antiandrogenom počinje dan prije prve primjene analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona. Iskustvo sa kombinovanom terapijom analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona i antiandrogenima ukazuje na njenu veću efikasnost u primarnom lečenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate u poređenju sa onima koji su prethodno lečeni estrogenskom terapijom ili nakon orhiektomije. Visoka učestalost objektivnih znakova poboljšanja (95,4%) pri primjeni kombinirane terapije analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona i antiandrogenima kod prethodno neliječenih pacijenata ukazuje da čak iu fazi diseminacije raka prostate ostaje osjetljivost na androgene. Nasuprot tome, uz prethodnu terapiju estrogenom ili orhiektomiju, izlaganje raka prostate niskim razinama adrenalnih androgena uz eliminaciju utjecaja androgena testisa potiče razvoj autonomnog rasta tumorskih stanica. Ovo objašnjava nezadovoljavajuće rezultate kombinovane terapije analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona i antiandrogenima, koji iznose oko 60% kod pacijenata sa karcinomom prostate koji su prethodno primali terapiju estrogenom ili su bili podvrgnuti orhiektomiji. Hormonska rezistencija raka prostate na terapiju estrogenom razvija se u prilično kratkom vremenskom periodu (od 2 sedmice do 1 mjeseca). Čisti antiandrogeni sprječavaju gubitak androgene osjetljivosti raka prostate u prisustvu niskih razina androgena, što dijelom objašnjava pozitivne rezultate primarne kombinirane terapije. Antiandrogeni ne samo da blokiraju stimulativno djelovanje androgena nadbubrežne žlijezde na rast karcinoma prostate, čiji metaboliti ostaju u tumorskom tkivu nakon medicinske ili hirurške kastracije, već i inhibiraju spontano djelovanje slobodnih androgenih receptora i na taj način sprječavaju ili usporavaju razvoj otpornosti tumora na androgene. Većina karcinoma prostate postaje autonomno rastuća ili otporna na liječenje u vrijeme relapsa nakon terapije estrogenom ili orhiektomije. U tom smislu, odgođena kombinovana terapija RN-RH analozima i antiandrogenima će biti manje efikasna u smislu preživljavanja i trajanja remisije u poređenju sa njenom primjenom u vrijeme inicijalne dijagnoze. Kombinirana terapija s analozima gonadotropin-oslobađajućeg hormona i čistim antiandrogenom najbolji je alternativni tretman za rekurentni karcinom prostate nakon početne standardne endokrine terapije. Kombinirano liječenje analogom RN-RH i antiandrogenom, zasnovano na klasičnoj hipotezi o inhibiciji lučenja androgena, obećavajuća je metoda koja ima nesumnjive prednosti u odnosu na terapiju estrogenom i orhiektomiju u većoj efikasnosti i odsustvu nuspojava.

Za citat: Tikhomirov A.L. Agonisti gonadotropnog oslobađajućeg hormona u liječenju fibroida maternice // Rak dojke. Majka i dijete. 2010. br. 4. P. 188

Prema modernim konceptima, fibroidi maternice su monoklonska hormon osjetljiva proliferacija koja se sastoji od fenotipski izmijenjenih glatkih mišićnih ćelija miometrija.

Monoklonske karakteristike mioma maternice omogućile su pobijanje teorije da se fibroidi maternice razvijaju kao rezultat sistemskih hormonalnih promjena, označavajući ovu formaciju kao lokalnu patologiju miometrija.
Postoje dvije teorije o poreklu ćelije prekursora mioma materice: jedna implicira pojavu ćelijskog defekta tokom ontogenetskog razvoja materice, zbog dugog nestabilnog perioda formiranja embrionalnih glatkih mišićnih ćelija, druga sugerira mogućnost oštećenja ćelija u zreloj materici. Činjenica da, prema patološkim studijama, prevalencija fibroida maternice dostiže 85%, omogućava nam da drugu teoriju porijekla matične ćelije smatramo očiglednijom.
Formiranje "pupoljka rasta" miomatoznog čvora najvjerovatnije se događa na sljedeći način. Tokom svakog ovulatornog menstrualnog ciklusa tokom prve faze, pod uticajem estrogena, na površini ćelija miometrijuma se akumuliraju receptori za polne hormone i različiti faktori rasta (EGF, TGF beta, bFGF itd.). Nakon ovulacije, pod utjecajem progesterona koji proizvodi žuto tijelo, dolazi do procesa hiperplazije miometrija. Progesteron ima direktan efekat na ćelije miometrijuma, vezivanjem za njegove specifične receptore, i indirektno, kroz ekspresiju različitih faktora rasta. Hiperplazija miometrija se javlja ravnomjerno, to se posebno ostvaruje zahvaljujući uravnoteženoj ekspresiji dva tipa progesteronskih receptora (A i B). A-tip receptori blokiraju, a B-tip su efektorski. Ujednačena distribucija ovih receptora osigurava ravnomjerno povećanje miometrijskog tkiva.
Ako trudnoća ne nastupi, koncentracija progesterona u krvi opada i u tkivu miometrija se aktivira proces apoptoze, zbog čega se eliminira višak glatkih mišićnih stanica. Zahvaljujući ovom mehanizmu maternica se ne povećava iz ciklusa u ciklus.
Može se pretpostaviti da tokom više puta ponavljanih ciklusa hiperplazije miometrijuma praćenih apoptozom dolazi do nagomilavanja glatkih mišićnih ćelija u kojima je proces apoptoze poremećen, a ove proliferirajuće ćelije su izložene različitim štetnim faktorima. Štetni faktor može biti ishemija uzrokovana spazmom spiralnih arterija tokom menstruacije, upalnim procesom, traumatskim djelovanjem zbog medicinske manipulacije ili žarištem endometrioze.
Sa svakim menstrualnim ciklusom nakuplja se broj oštećenih ćelija, ali njihova sudbina može biti drugačija. Neke ćelije se prije ili kasnije eliminiraju iz miometrija, dok druge počinju formirati "rudimente" miomatoznih čvorova s ​​različitim potencijalom rasta. “Aktivni pupoljak rasta” u prvim fazama razvija se zbog fizioloških fluktuacija hormona tokom menstrualnog ciklusa. Posljedično, nastala kooperacija stanica aktivira autokrino-parakrine mehanizme uzrokovane faktorima rasta, formira lokalne autonomne mehanizme za održavanje rasta (lokalna proizvodnja estrogena iz androgena i formiranje vezivnog tkiva), a kao rezultat toga, značaj fizioloških koncentracija polni hormoni za formiranje miomatoznog čvora prestaju biti glavni .
Na osnovu podataka genetske analize miomatoznih čvorova, proliferativna aktivnost mioma materice uzrokovana je disregulacijom gena visoko pokretnih proteinskih grupa (HMGIC i HMGIY), lociranih na hromozomima 12 i 6, odnosno u lokusi najčešćih hromozomskih disregulacija karakterističnih za ovu formaciju. Produkt ekspresije gena HMGIY i HMGIC su proteini pripisani različitim porodicama proteina grupe visoke pokretljivosti, koji su nehistonski proteini povezani s hromatinom. Ovi proteini igraju važnu ulogu u regulaciji strukture i funkcije hromatina. Osim toga, oni su odgovorni za ispravnu trodimenzionalnu konfiguraciju kompleksa DNK-protein, odnosno učestvuju u ćelijskim procesima kao što je transkripcija DNK. Aberantna ekspresija HMGIC i HMGIY proteina najčešće karakteriše maligni proces. Disregulacija ovih proteina zbog kromosomskih preustroja najčešće se otkriva u različitim benignim mezenhimskim formacijama, poput lipoma, plućnog hamartoma, endometrijalnog polipa, kao i kod lejomioma. Ovi proteini se eksprimiraju u gotovo svim organima i tkivima tokom ontogeneze (nadbubrežne žlijezde, aorta, kosti, mozak, srce, crijeva, bubrezi, pluća, jetra, mišići, jajnici, posteljica, koža, slezina, želudac, testisi i materica), dok dok se u odraslom tijelu ekspresija ovih proteina otkriva samo u plućima i bubrezima. Osim toga, HMG proteini se eksprimiraju kada rastu
in vitro ćelijske kulture navedenih tkiva. Sličan obrazac ekspresije HMGIC i HMGIY proteina ukazuje na njihovo učešće u brzom rastu embrionalnih tkiva i tkiva u kulturi.
Monoklonska proliferacija glatkih mišićnih ćelija miometrijuma, u kojoj se aktivira program proliferacije klonskog tkiva usled disregulacije HMG gena, povećava se u veličini na pozadini normalnog hormonskog nivoa, dok su ćelije nepromenjenog miometrijuma u stanju relativnog odmora.
Važnost hormonalnih nivoa za rast miomatoznog čvora do određene faze je kritična. S povećanjem njegove veličine, formiranje autokrino-parakrine regulacije rasta i uspostavljanje lokalnih autonomnih mehanizama čini rast mioma relativno neovisnim.
Proučavanje sistema interakcije između hipotalamusa, hipofize i jajnika doprinijelo je širenju ideja o etiologiji i patogenezi niza ginekoloških bolesti. Postalo je očito da njihova korekcija zahtijeva mogućnost egzogene primjene različitih hormona koji određuju funkcioniranje hipotalamus-hipofizno-jajničkog sistema (HPO). Njegovi glavni regulatori su gonadotropni oslobađajući hormoni (GnRH). Početkom 80-ih godina prošlog stoljeća, bilo je moguće sintetizirati njihove kemijske analoge, ova činjenica je smatrana jednim od revolucionarnih dostignuća u medicini. Doista, pojava mogućnosti lijeka da se "ispravi" rad GnRH i eliminira učinak spolnih hormona na glavne mete omogućava nam da razmotrimo upotrebu analoga GnRH kao istinski patogenetsku terapiju, posebno za takve uobičajene ginekološke nozologije kao što su fibroidi materice i endometrioza.
Kao što je poznato, mehanizam djelovanja GnRH agonista (GnRHa) je sljedeći: nakon što se GnRH veže za receptore na površini gonadotropnih stanica, dolazi do intenzivnog oslobađanja LH i FSH. Međutim, produžena izloženost GnRH na hipofizi nekoliko sati dovodi do gubitka osjetljivosti gonadotropnih stanica i brzog smanjenja intenziteta sekrecije i biosinteze gonadotropina, posebno LH. U ovom desenzibiliziranom stanju, gonadotropne stanice mogu ostati sve dok traje kontinuirano izlaganje hipofize visokim dozama agonista.
Ovo rezultira progresivnim padom koncentracije estrogena do nivoa koji se vidi tokom menopauze. Nivoi testosterona, androstendiona i prolaktina smanjuju se paralelno sa smanjenjem koncentracije LH. Nakon prestanka uzimanja lijeka u krvi, koncentracija FSH i estradiola postepeno počinje rasti, ali razina LH ostaje potisnuta još 4 tjedna.
Analozi gonadotropin-oslobađajućeg hormona, koji mogu uzrokovati reverzibilno hipogonadotropno/hipogonadno stanje, dugo se koriste za liječenje mioma maternice. Više studija je pokazalo da GnRH terapija može smanjiti veličinu i involuciju fibroida maternice. Pretpostavlja se da je smanjenje veličine fibroida povezano s hipogonadnim stanjem uzrokovanim GnRH agonistima. Međutim, različiti miomatozni čvorovi u istoj maternici, zbog svoje dokazane monoklonalnosti, imaju različitu osjetljivost na terapiju GnRH. Smanjenje veličine fibroida uzrokovano je ne samo hipoestrogenim stanjem, već i drugim dodatnim faktorima.
Jedan alternativni mehanizam djelovanja GnRH može biti direktan učinak GnRH na ćelije leiomioma.
mRNA GnRH receptora, kao i sam GnRH, transkribiraju se u normalnom tkivu miometrijuma i leiomioma. Uzgoj normalnog miometrijuma i eksplantata leiomioma u kulturi otkrio je da normalni eksplantati miometrija rastu u obliku brda i dolina, dok eksplanti leiomioma formiraju agregate nalik na kuglu. In vitro analiza je pokazala da GnRHa može uzrokovati značajne morfološke promjene u strukturi sferičnih agregata leiomioma, ali da istovremeno nema utjecaja na normalne eksplantate miometrija. Prilikom procjene prirode efekta GnRH na ekspresiju genskih produkata povezanih s G1 fazom ćelijskog ciklusa, kao što su ciklin D1, ciklin E, p33cdk2 i p34cdk4, otkriveno je da GnRH ima dozno ovisan dvofazni učinak na ekspresija ciklina E i p33cdk2 u kulturi tkiva iz leiomioma (2).
Koristeći FITC-obilježeni GnRH, pokazano je da se GnRH direktno vezuje za citoplazmatsku membranu glatkih mišićnih ćelija miometrija i fibroida, u interakciji sa svojim specifičnim receptorom.
GnRH hipotalamskog porijekla se prilično brzo uništava u hipofizi i prisutan je u prilično niskim koncentracijama u perifernom krvotoku. Stoga je malo vjerovatno da je hipotalamus glavni izvor GnRH koji utiče na rast leiomioma u maternici. Dakle, prisustvo i mRNA GnRH receptora i GnRH mRNA u miometrijumu i fibroidima sugerira da su GnRH ili GnRH slični peptidi uključeni u autokrinu i/ili parakrinu regulaciju proliferacije miometrija i leiomioma in vivo.
Dakle, ćelije glatkih mišića kultivisane iz miometrijuma i leiomioma eksprimiraju GnRH receptor i GnRH mRNA. Njihov tretman sa GnRH dovodi do morfoloških promena u sfernim agregatima dobijenim in vitro rastom eksplantata leiomioma, kao i do promena u ekspresiji gena povezanih sa G1 fazom ćelijskog ciklusa. Ove promjene su odsutne u miometriju. Ovi rezultati sugeriraju da GnRHa može djelovati na ćelije leiomioma preko svojih membranskih receptora, što rezultira smanjenom ekspresijom gena ciklina E i p33cdk2.
GnRH agonisti također imaju značajan učinak na ekstracelularni matriks mioma, koji igra važnu ulogu u njegovom rastu i regresiji. Remodeliranje tkiva, uključujući preuređenje ekstracelularnog matriksa (ECM), regulirano je kombiniranim djelovanjem matriksnih metaloproteinaza (MMP) i njihovih inhibitora tkiva (TIMP). Pokazalo se da lejomiomi eksprimiraju i MMP i TIMMP mRNA i njihova ekspresija je obrnuto promijenjena tokom rasta fibroida i tokom regresije izazvane agonistima GnRH. GnRH-posredovana regresija fibroida praćena je povećanjem ekspresije MMP sa istovremenim smanjenjem ekspresije TIMMP-1, što može pružiti povoljno okruženje za degradaciju ECM.
Kao rezultat istraživanja učinka terapije GnRH na miome materice, nisu nađene značajne razlike u histološkoj slici miomatoznih čvorova liječenih i neliječenih pacijenata, dok imunohistokemijske studije pokazuju značajno smanjenje indeksa ćelijskog proliferacije (za 85%). ) pod uticajem agonista, a indeks inhibitora bcl-2 apoptoze nema značajne razlike među upoređenim grupama pacijenata. Dakle, terapija GnRH agonistima dovodi do značajnog smanjenja broja ćelija u ćelijskom ciklusu. Takođe postoji značajno smanjenje ekspresije estrogenskih i progesteronskih receptora.
Rezultat konzervativne terapije mioma može biti nedovoljan ako pacijent ima velike fibroidne čvorove. U ovakvim slučajevima nemoguće je izbjeći hiruršku intervenciju, međutim, primjena GnRH agonista kod operisanih pacijenata također značajno poboljšava krajnje rezultate liječenja. To je zbog sposobnosti GnRH agonista da smanje težinu adhezivnog procesa smanjenjem aktivnosti stvaranja trombina, fibrina, inhibitora aktivatora plazminogena za 25%, nivoa produkata razgradnje fibrina za 35%, kao i smanjenjem imunološku aktivnost NK ćelija i na taj način smanjujući upalni odgovor tijela. Međutim, trajanje operacije značajno se produžava kod onih bolesnica kod kojih je miomatozni čvor nakon terapije agonistima GnRH dobio izraženu hipoehogenost tijekom preoperativnog ultrazvučnog pregleda zbog značajnog omekšavanja fibroidnog tkiva, što je otežalo izolaciju takvog čvora iz maternice. S druge strane, primjena GnRH agonista nakon konzervativne miomektomije omogućava supresiju mikroskopskih regenerativnih rudimenata mioma u miometriju i time smanjenje postojećeg stepena recidiva bolesti, kao i korištenje direktnih antiproliferativnih i proapoptotičkih svojstava. GnRH agonista na moguće skrivene žarište endometrioze (unutrašnje i vanjske).
Trenutno je ginekološkim specijalistima dostupan širok spektar različitih oblika GnRH a, od kojih je jedan Diferelin®. Naša klinička zapažanja primjene Diferelina kod 46 pacijenata starosti od 32 do 52 godine posljednjih godina su pokazala visoku efikasnost ovog lijeka u odnosu na regresiju miomatoznih čvorova uz adekvatnu primjenu lijeka.
Početna veličina maternice pacijenata uključenih u istraživanje nije prelazila 10 sedmica trudnoće, a prečnik dominantnih čvorova nije prelazio 3 cm u prosjeku, nakon 3 mjeseca konzervativne terapije Diferelinom, veličina materice smanjio na 5-6 sedmica, a miomatozni čvorovi su se smanjili za 30-80%. Ovakvo rasipanje rezultata lečenja objašnjava se heterogenošću miomatoznih čvorova, što verovatno određuje njihovu različitu osetljivost na lek.
Dakle, Diferelin® je efikasan lijek za kompleksno konzervativno liječenje malih fibroida materice. Njegova primjena je posebno važna kod kombiniranih ginekoloških patologija: mioma maternice, endometrioze i hiperplazije endometrija. To je zbog činjenice da se u mnogim aspektima liječenje mioma maternice, endometrioze i hiperplastičnih procesa endometrija provodi korištenjem gotovo istih terapijskih pristupa. Diferelin® se takođe koristi u postoperativnom tretmanu protiv relapsa ovih bolesti. Istovremeno, pri upotrebi Diferelina® nema progestogenih i androgenih nuspojava, niti negativnog uticaja na lipidni profil. Može se koristiti za prateće bolesti: fibrocistična mastopatija, hiperkoagulacija, sindrom policističnih jajnika, dislipidemija. Diferelin® se znatno bolje podnosi od antigonadotropina, što doprinosi većoj privrženosti pacijenata liječenju, a u sadašnjoj fazi predstavlja lijek za patogenetsku terapiju benigne hiperplazije maternice i endometrioze svih lokalizacija.

Književnost
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Efekti analoga GnRh na ljudske glatke mišićne ćelije uzgajane iz normalnog miometrijuma i tkiva leiomioma materice. Mol Hum Reprod 1997 Feb 3:2 91 - 9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Diferencijalna ekspresija matriksnih metaloproteinaza i njihovih inhibitora tkiva u leiomiomima: mehanizam za regresiju tumora izazvanu agonistima gonadotropin oslobađajućeg hormona Mol Hum Reprod 3:11 Nov 1997
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Ćelijska proliferacija, receptor estrogena, receptor progesterona i bcl-2 ekspresija u leiomiomama materice tretiranim GnRH agonistom Hum Pathol 1998. Apr 29:4 359-63
4. Shindler AE Gonadotropin-oslobađajući agonist za prevenciju postoperativnih adhezija: pregled Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Napredak u istraživanju leiomioma materice: hipoteza o progesteronu. Environ Health Perspect 2000; 108 Suppl 5:791-3.
6. Tiltman AJ. Neoplazme glatkih mišića maternice. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Klonalnost višestrukih leiomioma materice. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-9.
9. Tiltman AJ. Neoplazme glatkih mišića maternice. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
10. Tihomirov A.L. Patogenetsko obrazloženje za ranu dijagnozu, liječenje i prevenciju mioma maternice. Diss. Doktor medicinskih nauka, Moskva, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Efekti progesterona na rast leiomioma materice i apoptozu. Steroids 2000;65(10-11):585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Efekti progesterona na ekspresiju faktora rasta u humanom leiomiomu materice. Steroids 2003;68(10-13):817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Seksualna steroidna regulacija rasta leiomioma materice i apoptoze. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20.
14. Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Analiza polimorfizma estrogenskih receptora (ERalpha i ERbeta) i receptora progesterona (PR) u leiomiomama materice. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Ekspresija progesteronskih receptora A i B i insulinu sličnog faktora rasta-I u humanom miometrijumu i fibroidima nakon tretmana analogom gonadotropin-oslobađajućeg hormona. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. Ekspresija gena CYP19 i njegovog produkta aromataze citokroma P450 u tkivima i ćelijama leiomioma materice ljudi u kulturi. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Pozitivna korelacija između nivoa mRNA citokroma P450 2E1 i nivoa serumskog estradiola u ljudskom endometriju materice. Oncology 1994;51(1):52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. HMGIC eksprimiran u leiomiomu materice s delecijom dugog kraka hromozoma 7 zajedno sa preuređenjem 12q14-15, ali ne u tumorima koji pokazuju del(7) kao jedinu citogenetsku abnormalnost. Cancer Genet Cytogenet 1997;96(2):129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Terapija agonistom gonadotropin-oslobađajućeg hormona inducira apoptozu u lejomiomu materice. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC promjene u tumorima glatkih mišića mekih tkiva i drugih mjesta. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) i HMGI-C disregulacija: česta pojava kod ljudskih tumora. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22. Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. Ekspresija HMGIC u tkivima odraslih ljudi i fetusa i u lejomiomima materice. Genes Chromosomes Cancer 1999;25(4):316-22.
23. Andersen J. Faktori rasta i citokini u leiomiomima materice. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Imunohistohemijska lokalizacija faktora rasta i njihovih receptora u leiomiomima materice i podudarnom miometriju. Environ Health Perspect 2000; 108 Suppl 5:795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Faktori rasta iz leiomioma za ćelije glatkih mišića. In vivo 1992;6(6):579-85.
26. Trenutne klinike za reproduktivnu endokrinologiju Sjeverne Amerike. Vol. 27, septembar 2000, br. 3, str.641 - 651.