Блокаторы 5 альфа редуктазы для женщин. Самые эффективные лекарства для лечения аденомы простаты у мужчин

Они имеют самую высокую среди всех растений степень научной изученности, входят в состав многочисленных препаратов, применяемых в урологии для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). В частности, сереное содержат такие препараты, как Простамол-Уно, Пермиксон, Простаплант, Простагут Форте (от 160 до 320 мг в зависимости от препарата).

Африканская слива входит в состав Таденана и Трианола (по 50 и 25 мг соответственно). Экспериментально подтверждено наличие активности в отношении 5-АР у недотроги бальзамической, горца многоцветкового (фаллопия многоцветковая), банана, левзеи сафроловидной, граната, брахеи ароматной, повилики отраженной, некоторых видов перца, зверобоя продырявленного, туи западной, альпинии аптечной, софоры желтеющей, дягиля корейского, лигодиума японского, анемаррены, мирики красной, артрокарпуса индийского, бомерии, отдельных гинзенозидов женьшеня и флавоноидов сои.

Общепризнанным стандартом в блокировании 5-АР является препарат финастерид. Препарат избирательно подавляет 5-АР тип II, локализованный в предстательной железе. Существует еще один тип 5-АР, тип I, выявляемый в сальных железах кожи. Препарат нового поколения дутастерид блокирует оба типа 5-АР, но он пока только входит в практику, наблюдений пока немного. Накоплен существенный опыт клинического применения финастерида. В частности было показано:

1. отсутствие у финастерида сколько-нибудь существенных эффектов в отношении рака предстательной железы, хотя профилактическая роль этого препарата не отвергается.
2. Кроме того, отмечается (хотя и поддерживается не всеми урологами), что финастерид оказывает действие, выражающееся в уменьшении объема простаты, только при ДГПЖ с большим объемом предстательной железы (свыше 40 мл).
3. Финастерид приводит к уменьшению уровня ПСА в крови, что затрудняет первичную диагностику рака простаты и снижает ценность ПСА в качестве показателя, используемого для контроля в динамике.

Используя принцип аналогий, мы можем предположить наличие сходных особенностей действия и у растений, блокирующих 5-АР. Однако ни в коем случае нельзя данные особенности экстраполировать напрямую. И хотя пристальное изучение трав еще впереди, уже сейчас можно выдвинуть ряд предположений, основанных на экспериментальных данных, о том, что растения лишены перечисленных выше негативных особенностей финастерида. Так, у ряда растений, блокирующих 5-АР, доказан противоопухолевый эффект в отношении клеток рака предстательной железы. Причем такое действие не всегда может быть приписано веществам, блокирующим 5-АР. Например, Baron A., Mancini M., соавт. (2009) показали, что клетки, обработанные экстрактом сереное ползучего, подвергались массивной вакуолизации и конденсации цитозоля с последующей гибелью клеток линии рака простаты. В течение нескольких минут после добавления сереное к раковым клеткам происходило открытие пор на мембране митохондрий, что в свою очередь приводило к полной митохондриальной деполяризации в течение 2 ч и формированию малых, пикнотических митохондрий. Высвобождение цитохрома С и SMAC/Diablo в цитозоль происходило через 4 часа после обработки, тогда как активация капсазы 9 и разрушение поли(ADP-рибозо) полимеразы 1 имело место через 16 ч, с последующим появлением пика суб-G1 и апоптоза через 24 ч .

Yang Y., Ikezoe T., соавт. (2007) исследовали механизмы блокады клеточного цикла в линиях рака простаты PC-SPES, DU145 и PC3 под действием сереное ползучего, и обнаружили вовлечение в апоптоз сигнальных путей, связанных с андрогеновыми рецепторами .

Petrangeli E., Lenti L., соавт. изучали влияние экстракта сереное (пермиксон) на мембранную организацию клеток рака простаты PC3. Исследовался мембранный потенциал митохондрий. При помощи тонкослойной хроматографии и газовой хроматографии исследовался липидный состав мембран клеток. Фосфорилирование белка Akt изучалось на Western blotting, а клеточная ультраструктура – путем электронной микроскопии. Экстракт сереное (в дозах 12.5 и 25 мкг/мл) проявлял двухфазное действие, как в плане подавления пролиферации, так и в стимуляции апоптоза. Через 1 час после обработки клеток подавлялся митохондриальный потенциал, снижалось включение холестерина и модификация фосфолипидных комплексов. Снижалось фосфорилирование белка Akt. Через 24 часа все изменения возвращались к исходному состоянию. Однако повышался индекс «сатурированные (SFA)/несатурированные жирные кислоты (UFA)», что происходило в основном благодаря значительному понижению содержания омега-6. Снижение включения холестерина может быть ответственным как за разрушение клеточных мембран, так и за редистрибьюцию сигнальных комплексов, проявляющуюся в снижении уровней PIP2, редукцией фосфорилирования Akt и индукции апоптоза. Снижение содержания омега-6 может быть ответственным за длительное сохранение подавленной пролиферации и индукции апоптоза, наблюдаемые через 2-3 дня после обработки экстрактом сереное.

Hostanska K, Suter A, Melzer J, Saller R. (2007) исследовали влияние спиртового экстракта плодов сереное ползучего на гибель клеток линии рака простаты. Исследуемый диапазон доз – 10 -1000 мкг/мл. Использовались клеточные линии гормонозависимого рака простаты LNCaP и молочной железы MCF-7, а также нечувствительные к гормонам линии DU 145, MDA MB231, а также линии рака почки Caki-1, мочевого пузыря J82, толстой кишки HCT 116 и легких A 549. Эффект подавления роста и апоптоз исследовались с помощью WST-1 и проточной цитометрии (Annexin V/PI stain), а также методом калориметрии. В результате экстракт сереное проявил дозозависимый антипролиферативный эффект в отношении всех тестируемых клеточных линий, с GI50 между 107 и 327 мкг/мл.
Легко заметить, что лидером экспериментального изучения среди растений блокаторов 5-АР является сереное ползучее. Однако имеются данные о противоопухолевой активности и других растений, подавляющих 5-АР. Например, у солодки. Влияние солодки на аспекты апоптоза изучалось Rafi M., соавт. В данном эксперименте оценивался эффект экстракта корня солодки на Bcl-2 и идентифицировались новые цитотоксические производные. Экстракт корня солодки индуцировал фосфорилирование Bcl-2 и блокаду клеточного цикла G2/M, причем это происходило точно так же, как при применении антимикротубулиновых агентов типа паклитаксела в клинике. Разделение путем ВЭЖХ с последующей масс-спектрометрией и ЯМР позволило идентифицировать 6 веществ. Только одно из них оказалось ответственным за фосфорилирование Bcl-2; им оказался 1-(2,4-дигидроксифенил)-3-гидрокси-3-(4"-гидроксифенил) 1-пропанон (бета-гидрокси-DHP). Воздействие на Bcl-2 было структурно специфическим, потому что alpha- гидрокси-DHP, 1-(2,4-дигидроксифенил)-2-гидрокси-3-(4"-гидроксифенил) 1-пропанон, в противоположность бета-гидрокси-DHP, не обладал способностью вызывать фосфорилирование Bcl-2. Чистый бета-гидрокси-DHP индуцировал фосфорилирование Bcl-2 в клетках рака простаты и молочной железы, блок клеточного цикла в фазе G2/M, апоптоз, показанный в исследовании аннексина V и TUNEL-тесте, понижал жизнеспособность клеток, продемонстрированную в тесте с тетразолием (MTT) , а также изменял микротубулярную структуру. Данные показывают, что корень солодки содержит бета-гидрокси-DHP, который индуцирует фосфорилирование Bcl-2, апоптоз и блокаду клеточного цикла в фазе G2/M в клетках рака простаты и молочной железы сходно тому, как действуют многие комплексные (MW >800) антимикротубулиновые агенты, используемые в клинике .

Мы не видим необходимости приводить здесь все имеющие экспериментальные данные, касающиеся противоопухолевых свойств солодки и ее ингредиентов в отношении рака предстательной железы. Вся эта информация подробно изложена нами в соответствующей лекции (Лекцию №19 «Солодка. Обоснование выбора растения для лечения рака предстательной железы» .).

Интересное наблюдение сделано Habib F.K., Ross M., соавт. (2005). Они показали, что сереное ползучее в отличие от других ингибиторов 5-альфа-редуктазы, не подавляет связывание андрогенового рецептора с участком на хромосоме, ответственного за синтез ПСА. Поэтому, несмотря на то, что сереное эффективно подавляет 5-альфа-редуктазу в простате, но при этом не влияет на секрецию ПСА (в отличие от финастерида) .

В заключение – несколько рецептов упоминавшихся в тексте растений.

Недотрога бальзамическая
6 г семян на 1 стакан воды, варить 5-6 минут на слабом огне, настаивать 1 час, процедить. Принимать по 1/3 стакана 3 раза в день до еды

Горец многоцветковый (фаллопия многоцветковая)
3 столовые ложки измельченной травы на 2 стакана кипятка, настаивать 2 часа, процедить. Принимать по 1/3 стакана 3-4 раза в день до еды.

Левзея сафроловидная
Спиртовая 10% настойка, по 20 капель три раза в день до еды. Вечерний прием не позднее, чем за 2 часа до сна.

Повилика отраженная
8 г травы на 1 стакан кипятка, настаивать 2 часа, процедить. Принимать по 1/4-1/3 стакана 3 раза в день до еды.

Зверобой продырявленный
10 г сухой травы зверобоя заварить в стакане кипятка, настоять. Принимать по 1 столовой ложке 3-4 раза в день после еды

Туя западная
1 столовая ложка измельченных молодых ветвей на 1,5 стакана воды, настаивать в термосе 1 час, процедить. Принимать по 1-2 столовых ложки 3 раза в день.

Софора желтеющая
12 г измельченных сухих корней на 200 мл кипятка, настаивать 2 часа, пить по 1/3 стакана.
Или.
20 г измельченных сухих корней на 200 мл 70%-ного спирта, настаивать 5-7 дней, профильтровать, пить по 30 капель.

Дягиль корейский
1. 10 г измельченных корней и корневищ на 250 мл кипятка, настаивать 1 час на водяной бане, процедить. Принимать по 1/2 стакана 3 раза в день.

2. 0,5 г порошка корней и корневищ на рюмку воды, принимать 2-3 раза в день до еды.

3. 10%-ную настойку корневищ и корней дягиля по 1 чайной ложке 3 раза в день внутрь.

На этом мы заканчиваем рассмотрение растений с гормоноориентированным действием. Как мы убедились, эффекты растений этой группы многогранны, имеют несколько точек приложения в организме и, что особенно приятно, имеется параллельное угнетающее воздействие на опухолевую клетку, не всегда связанное с гормональными аспектами. Рассмотрению противоопухолевых растений, эффекты которых нельзя (по крайней мере, пока) связать с гормоноориентированным воздействием, посвящен следующий раздел лекции.

Изобретение относится к медицине, в частности для лечения облысения мужского типа. Для этого вводят известный для лечения указанного облысения финастерид, но в дозах, значительно меньших рекомендованных терапевтических. Предлагается твердая фармкомпозиция, содержащая финастерид в дозе 0,2 - 1,0 мг, а также способ лечения, в котором суточная доза этого препарата составляет 0,2 - 1,0 мг. Предложение позволяет эффективно лечить андрогенное облысение при уменьшении побочных эффектов и затрат на лечение. 2 с. и 17 з.п. ф-лы.

Изобретение касается лечения андрогенной алопеции, в том числе облысения мужского типа, соединениями, являющимися ингибиторами 5-альфа-редуктазы изофермента 2. Эта заявка является частичным продолжением S.N. 08/138520, поданной 15 октября 1993 года. Предпосылки изобретения Некоторые нежелательные физиологические проявления, такие как обыкновенные (юношеские) угри, себорея, гирсутизм (избыточное оволосение у женщин), андрогенная алопеция, включающая в себя как облысение женского так и мужского типа, и доброкачественная гиперплазия предстательной железы, являются результатом гиперандогенной стимуляции, вызываемой избыточным накоплением тестостерона (Т) или сходных с ним андрогенных гормонов (мужских половых гормонов) в метаболической системе. Прежние попытки обеспечить химиотерапевтический агент для противодействия этим нежелательным результатам гиперандрогенности привели к обнаружению нескольких стероидных антиандрогенов, имеющих собственную нежелательную гормональную активность. Например, эстрогены не только нейтрализуют эффект андрогенов, но и имеют также феминизирующее действие. Были разработаны также нестероидные антиандрогены, например 4"-нитро-3"-трифторметилизобутиранилид. См. Neri, et al., Endorinol 1972, 91 (2). Однако эти продукты, хотя они и лишены гормонального действия, конкурируют со всеми природными андрогенами за рецепторные сайты и, следовательно, имеют тенденцию к феминизации мужчины-реципиента или мужского плода женщины-реципиента и/или инициируют эффекты обратной связи, способные вызывать гиперстимуляцию яичек. Основным медиатором (посредником) андрогенной активности в некоторых органах-мишенях, например, в предстательной железе (простате), является 5-дигидротестостерон ("DHT"), локально образующийся в органе-мишени в результате действия тестстерон-5-редуктазы. Ингибиторы тестостерон-5-редуктазы могли бы помочь в предотвращении или ослаблении симптомов гиперандрогенной стимуляции в этих органах. См., в частности, UP N 4377584, переуступленный Merck & Co., Inc., опубликованный 22 марта 1983 г. В настоящее время известно, что существует второй изозим 5-редуктазы, который взаимодействует с кожными тканями, в частности, в волосистой части головы. См., например, G. Harris, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol 89, pp. 10787-10791 м (NOU 1992). Этот изозим (изофермент), в основном взаимодействующий с кожными тканями, обычно называют 5-редуктазой 1 (или типом 1 5-редуктазы), тогда как изозим, действующий в основном в тканях предстательной железы, называют 5-редуктазой 2 (или типом 2 5-редуктазы). Известно, что финастерид (17-(N-трет- бутилкарбамоил)- 4-аза-5-андрост -1-ен-3-он), продаваемый Merck & Co. , Inc. под товарным знаком PROSCAR является ингибитором 5-редуктазы 2, применимым для лечения гиперандрогенных состояний. См. , например, US patent N 4760071. Финастерид продается в настоящее время в Соединенных Штатах и по всему свету для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Применимость финастерида в лечении андрогенной алопеции и рака предстательной железы описана также в следующих документах: EP 0285382, опубликованном 5 октября 1988 г.; EP 0285383, опубликованном 5 октября 1988 г; Canadian Patent N 1302277; и Canadian Patent N 1302276. Характерные дозы, приводимые в качестве примеров в указанных выше описаниях, варьировали от 5 до 2000 мг на больного в день. В лечении андрогенной алопеции, включающей в себя как облысение женского типа, так и облысение мужского типа, и других гиперандогенных состояний было бы желательно вводить самую низкую возможную дозу фармацевтического соединения больному, но все еще сохраняющую терапевтическую эффективность. Заявители неожиданно обнаружили, что низкая суточная доза ингибитора 5-редуктазы 2 особенно применима в лечении андрогенной алопеции. Кроме того, низкую суточную дозу ингибитора 5-редуктазы 2 можно также применять, в частности, в лечении гиперандрогенных состояний, таких как обыкновенные (юношеские) угри, себорея, гирсутизм у женщин и синдром поликистозного яичника. Подробное описание изобретения Данное изобретение включает в себя способ лечения и/или возвращения к прежнему состоянию андрогенной алопеции и усиления роста волос и способы лечения обыкновенных угрей, себореи и гирсутизма (избыточного оволосения у женщин), которые предусматривают введение больному, нуждающемуся в таком лечении, ингибитора 5-редуктазы 2 в дозе менее 5 мг/сут. В одном варианте этого изобретения ингибитор 5-редуктазы 2 вводят в дозе от 0,01 до 3,0 мг/сут. В одном классе этого варианта осуществления ингибитор 5-редуктазы 2 вводят в количестве от 0,05 до 1,0 мг/сут, а в подклассе этого варианта ингибитор 5-редуктазы 2 вводят в количествах приблизительно 0,05-0,2 мг/сут. Иллюстрацией этого подкласса являются дозы приблизительно 0,05, 0,1, 0,15 и 0,2 мг/сут. Примерами этого подкласса являются дозы 0,05 и 0,2 мг/сут. Соединения, являющиеся ингибиторами 5-редуктазы 2, могут быть определены с применением теста, описанного ниже в примере 3. Во втором варианте этого изобретения способ лечения андрогенной алопеции предусматривает введение ингибиторных соединений 5-редуктазы 2, имеющих структурную формулу I или их фармацевтически приемлемой соли, где R 1 обозначает водород, метил или этил; R 2 обозначает углеводородный радикал, выбранный из алкила с прямой или разветвленной цепью из 1-12 атомов углерода или моноциклического арила, необязательно содержащего 1 или более заместителей из низшего алкила, содержащего 1-2 атома углерода и/или 1 или более галогенов (Cl, F или Br); R" обозначает водород или метил; R"" обозначает водород или -метил; и R""" обозначает водород, -метил или -метил. В одном классе этого второго варианта воплощения соединения ингибитора 5-редуктазы 2 имеют структурную формулу II

или фармацевтически приемлемой соли такого соединения,
где R 1 обозначает водород или метил;
R 3 обозначает алкил с разветвленной цепью из 4-8 атомов углерода. Типичные соединения, которые могут быть использованы в данном изобретении, включают в себя:
17-(N-трет-бутилкарбамоил) -4-аза-5-андрост-1- ен-3-он,
17-(N-изобутилкарбамоил -4-аза-5-андрост -1-ен-3-он,
17-(N-трет-октилкарбамоил) -4-аза-5-андрост -1-ен-3-он,
17-(N-октилкарбамоил) -4-аза-5-андрост-1 -ен-3-он,
17-(N-1.1-диэтилбутилкарбамоил) -4-аза-5-андрост-1 -ен-3-он,
17-(N-неопентилкарбамоил) -4-аза-5-андрост-1 -ен-3-он,
17-(N-тpeт-aмилкapбaмoил) -4-aзa-5-aндpocт-1 -eн-3-oн, и
17-(N-трет-гексилкарбамоил) -4-аза-5-андрост-1 -ен-3-он;
и соответствующие соединения, в которых 4-азот замещен радикалами метилом или этилом в каждом из указанных выше соединений. Типичными соединениями являются также любые из указанных выше соединений, имеющие в качестве заместителя азота алкил с разветвленной цепью, замещенный метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, фенилом; 2, 3 или 4-толилом, ксилилом, 2-бром- или 2-хлорфенилом, 2,6-дихлор- или 2,6-дибромфенилом. Соединения формулы I и II, описанные выше, можно синтезировать согласно способам, хорошо известным в этой области, описанным, например, в US N 4760071, EP 0285382 и EP 0285383. Соединение финастерид доступно в настоящее время в качестве предписываемого согласно рецептам фармацевтического препарата из Merck & Co. Inc. Синтез финастерида описан в US 4760071. Еще один синтез финастерида описан в Synthetic Communications 30 (17), р. 2683-2690 (1990). Целью данного изобретения является обеспечение способов лечения гиперандрогенных состояний, в том числе облысения мужского типа и облысения женского типа, обыкновенных (юношеских) угрей, себореи, гирсутизма (избыточного оволосения) у женщин и синдрома поликистозного яичника, посредством системного, перорального, парентерального или местного введения ингибитора 5-редуктазы 2 в дозе менее 5 мг/сут и конкретно приблизительно от 0,01 мг/сутки до 3,0 мг/сут, более конкретно 0,05-0,2 мг/сут. Далее изобретение иллюстрируется дозами приблизительно 0,05-0,2 мг/сут и специфически дозами приблизительно 0,05, 0,1, 0,15 и 0,2 мг/сут. В примерах изобретения приведены дозы 0,05 и 0,2 мг/сут. Термин "лечение андрогенной алопеции" включает в себя остановку андрогенной алопеции и/или возвращение к прежнему состоянию (до облысения) и усиление роста волос. Ингибитор 5-редуктазы 2, например финастерид, при дозе менее 5 мг/сут можно использовать в комбинации с веществом, открывающим калиевые каналы, таким как миноксидил или его фармацевтически приемлемая соль, для лечения андрогенной алопеции, в том числе облысения мужского типа. Ингибитор 5-редуктазы 2 и "открыватель" калиевых каналов можно применять топически (местно) или каждое средство можно вводить различными путями введения; например, ингибитор 5-редуктазы 2 можно вводить перорально, тогда как "открыватель" калиевых каналов можно вводить топическим способом. Целью данного изобретения является также создание подходящих системных, пероральных, парентеральных и топических фармацевтических готовых форм для применения в новых способах лечения, описываемых в данном изобретении. Композиции, содержащие соединения, являющиеся ингибиторами -редуктазы 2 в качестве активного ингредиента, для применения в лечении указанных выше гиперандрогенных состояний могут вводиться в виде большого разнообразия терапевтических лекарственных форм в общепринятых носителях для системного (относящегося ко всему организму) введения. Например, эти соединения можно вводить в виде таких пероральных лекарственных форм, как таблетки, капсулы (каждая из этих форм может быть формой с прологированным действием), драже, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, растворы, суспензии, сиропы и эмульсии. Они могут также вводиться в форме для внутривенного (как инъекцией, так и инфузией), внутрибрюшинного, подкожного, местного (с повязкой или без нее) или внутримышечного введения, причем эти формы применения хорошо известны специалистам с обычной квалификацией в области фармации. Для перорального введения, например, эти композиции могут быть обеспечены в форме таблеток с насечками или без, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 1,0, 2,0 и 3,0 г активного ингредиента для симптоматического подбора дозы для подвергающегося лечению больного. Для лечения андрогенной алопеции, в том числе облысения мужского типа, обыкновенных угрей, себореи и гирсутизма у женщин, соединения ингибитора 5-редуктазы 2 можно вводить в виде фармацевтической композиции, содержащей активное соединение в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, приспособленным для топического введения. Топические фармацевтические композиции могут быть, например, в форме раствора, крема, мази, геля, лосьона, шампуня или аэрозольной формы, пригодных для на несения на кожу. Топические фармацевтические композиции, применимые в способе лечения данного изобретения, могут включать в себя приблизительно 0,001-0,1% активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительно можно вводить соединения данного изобретения в единичной суточной дозе или общая суточная доза может быть введена в виде разделенной общей дозы два, три или четыре раза в сутки. Соединения данного изобретения можно вводить интраназально посредством топического использования подходящих для этого интраназальных носителей или чрескожно с применением хорошо известных специалистам с обычной квалификацией в этой области трансдермальных кожных пластырей. Для введения в форме чрескожной системы доставки введение дозы должно быть скорее непрерывным, чем прерывистым, в схеме приема лекарственного средства. Соединения данного изобретения могут также доставляться в виде суппозитория с применением такой основы, как масло-какао, глицеринированный желатин, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей разной мол. массы и эфиров жирных кислот полиэтиленгликоля. Схема лечения с применением соединений данного изобретения выбирается в соответствии со множеством факторов, включающих в себя тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние больного; тяжесть состояния, которое должно быть подвергнуто лечению; способ введения; работу почек и печени больного; и конкретное применяемое соединение данного изобретения. Лечащий врач или ветеринар с обычной квалификацией может легко определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимого для предотвращения, противодействия, остановки или обращения прогрессирования данного состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации лекарственного средства в диапазоне, который дает эффективность лечения без токсичности, требует режима лечения, основанного на динамике доступности лекарственного средства для сайтов-мишеней. Это предусматривает принятие во внимание распределения, равновесия и выведения лекарственного средства. В способах данного изобретения соединения, ингибирующие 5-редуктазу 2, описанные здесь детально, могут образовать активный ингредиент и в типичным случае вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (в целом называемыми здесь материалами "носителя"), выбираемыми в соответствии с предлагаемой формой введения, т.е. пероральными таблетками, капсулами, эликсирами, сиропами и т.п., и согласующимися с традиционной фармацевтической практикой. Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть соединен с пероральным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Капсулы, содержащие продукт этого изобретения, можно приготовить смешиванием активного соединения данного изобретения с лактозой и стеаратом магния, стеаратом кальция, крахмалом, тальком или другими носителями и помещением этой смеси в желатиновую капсулу. Таблетки можно приготовить смешиванием активного ингредиента с общепринятыми таблетирующими ингредиентами, такими как фосфат кальция, лактоза, кукурузный крахмал или стеарат магния. Кроме того, если желательно или необходимо, в эту смесь могут быть также включены подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разрушающие агенты и красители. Подходящие связующие вещества включают в себя крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или -лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как Acacia (аравийская камедь) трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смачивающие вещества, применяемые в этих лекарственных формах, включают в себя олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы (способствующие распадаемости лекарственной формы) включают в себя, без ограничений, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Жидкие формы готовят в ароматизированных подходящим образом суспендирующих или диспергирующих агентах, таких как синтетические и природные камеди, например трагакант, Acacia (аравийская камедь), метилцеллюлоза и т.п. Другие диспергирующие агенты, которые могут быть применены, включают глицерин и т. п. Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Желательны изотонические препараты, содержащие обычно подходящие консерванты, для применения во внутривенном введении. Топические препараты, содержащие компонент активного лекарственного средства, можно смешивать с большим разнообразием материалов-носителей, хорошо известных в этой области, таких как, например, спирты, гель Aloe Vera аллантоин, глицерин, витамины A и E содержащие масла, минеральное масло, пропиленгликоль, PPG2 миристилпропионат и т.п., с образованием, например, спиртовых растворов, топических очищающих средств, гелей для кожи, очищающих кремов, лосьонов для кожи и шампуней в виде кремов или гелей. См., например, ЕР О 285 382. Соединения данного изобретения можно также вводить в форме липосомных систем доставки, таких как маленькие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения данного изобретения могут также доставляться с применением моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми соединены молекулы соединения данного изобретения. Соединения данного изобретения могут быть также соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеленных носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать в себя поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения данного изобретения могут быть соединены с классом биоразлагаемых полимеров, используемых в достижении контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение и не должны рассматриваться как ограничивающие это изобретение, изложенное в прилагаемой формуле изобретения. ПРИМЕР 1
Известно, что финастерид встречается в двух различных полиморфных кристаллических формах, называемых "форма I" и "форма II". Форма I продается в виде 5-миллиграммовых таблеток (PROSCAR ). Форма I финастерида может быть приготовлена растворением финастерида в ледяной уксусной кислоте (приблизительно 100 мг/мл) и добавлением при перемешивании воды до тех пор, пока мас.% воды не будет равен (или более) 84%. Полученную твердую фазу собирают фильтрованием и сушат в вакууме при приблизительно 50 o C. Полученная форма I характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), при скорости нагревания 20 o C/мин в закрытой чашке (бюксе), обнаруживающей малую эндотерму с пиком температуры приблизительно 232 o C, экстраполированной начальной температурой приблизительно 223 o C, с теплотой ассоциации приблизительно 11 джоулей/г и большую эндотерму плавления с максимальной температурой приблизительно 261 o C, экстраполированной начальной температурой приблизительно 258 o C, с теплотой ассоциации приблизительно 89 джоулей/г. Рентгенограмма порошка характеризуется -интервалами 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4.31, 3,85, 3,59 и 3,14. FT-инфракрасный спектр обнаруживает полосы при 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 и 688 см -1 . Растворимости в воде и циклогексане при 25 o C равны 0,05+0,02 и 0,27+0,05 мг/г соответственно. Кроме того, форму I финастерида можно получить перекристаллизацией из сухого (H 2 O < 1 мг/мл) этилацетата и изопропилацетата. Выделенные твердые вещества сушат в вакууме при приблизительно 50 o C. Они имеют те же самые физические характеристики, которые представлены выше. ПРИМЕР 2
Форма II финастерида может быть получена растворением финастерида в ледяной уксусной кислоте (приблизительно 100 мг/мл) и добавлением воды при перемешивании до тех пор, пока мас.% воды не будет равен (или более) приблизительно 75%, ноне будет превышать 80%. Полученную твердую фазу собирают фильтрованием и сушат в вакууме при приблизительно 100 o C. Полученная форма II характеризуется кривой DSC при скорости нагревания 20 o C/мин в закрытом бюксе, обнаруживающей единственную эндотерму плавления с пиком температуры приблизительно 261 o C, экстраполированной начальной температурой приблизительно 258 o C, с теплотой ассоциации приблизительно 89 джоулей/г. Рентгенограмма порошка характеризуется -интервалами 14,09, 19,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 и 3,25. Т-инфракрасный спектр обнаруживает полосы при 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 и 752 см -1 . Растворимости в воде и циклогексане при 25 o C равны 0,16+0,02 и 0,42+0,05 мг/г соответственно. Кроме того, форму II финастерида можно получить перекристаллизацией из этилацетата, содержащего 2-30 мг/мл воды, и из изопропилацетата, содержащего 2-15 мг/мл воды. Выделенные твердые вещества сушат в вакууме при приблизительно 80 o C. Они имеют те же самые физические характеристики, которые даны выше. Форму II можно также получить нагреванием формы I приблизительно до 150 o C, выдерживанием при этой температуре примерно в течение часа и охлаждением вновь до комнатной температуры. Форма II, полученная таким образом, имеет те же физические характеристики, которые даны выше. ПРИМЕР 3
Получение 5-редуктазы предстательной железы человека. Пробы ткани человека измельчали с применением охлаждающей мельницы и гомогенизировали в 40 мМ фосфате калия, pH 6,5, 5 мМ сульфате магния, 25 мМ хлориде калия, 1 мМ фенилметилсульфонилфториде, 1 мМ дитиотреитоле (DTT), содержащем 0,25 М сахарозы, при помощи гомогенизатора Potter-Elvehiem. Неочищенный ядерный осадок получали центрифугированием этого гомогената при 1500 об/мин в течение 15 минут. Неочищенный ядерный осадок промывали два раза и ресуспендировали в двух объемах буфера. К ресуспендированному осадку добавляли глицерин до конечной концентрации 20%. Эту суспензию фермента замораживали в аликвотах при -80 o C. Редуктазы предстательной железы были стабильны в течение по меньшей мере 4 месяцев при хранении в этих условиях. Определение 5-редуктазы (тест)
Реакционная смесь для типа 2 5-редуктазы содержала 40 мМ цитрата натрия, pH 5,5, 0,3 мкМ -тестостерона, 1 мМ дитиотреитола и 500 мкМ НАДФН в конечном объеме 100 мкл. В типичном случае тест инициировали добавлением 50-100 мкг гомогената простаты и инкубировали при 37 o C. После 10-15 минут реакцию останавливали экстракцией 250 мкл смеси 70% циклогексана: 30% этилацетата, содержащей по 10 мкг ДНТ и Т. Водный и органический слой разделяли центрифугированием при 14000 об/мин в микрофуге Эппендорфа. Органический слой подвергали ЖХВР (HP C) в нормальной фазе (10 см колонка Whatman partisil 5 Silica, уравновешенная в 1 мл/мин смеси 70% циклогексан: 30% этилацетат; время удерживания: ДНТ, 6,8-7,2 мин; андростандиол, 7,6-8,0; Т, 9,1-9,7 мин). Система HPLC (ЖХВР) состояла из градиентной системы Waters Model 680, снабженной приспособлением для отбора проб Hitachi Model 655А, переменным УФ-детектором Applied Biosystems Model 757 и анализатором радиоактивности Radiomatic Model A120. Превращение Т в ДНТ наблюдали при помощи проточного детектора радиоактивности путем смешивания эффлюента HPLC с одним объемом Flo Scint 1 (Radiomatic). При описанных условиях образование ДНТ было линейным в течение по меньшей мере 25 минут. Единственными стероидами, наблюдаемыми в случае препаратов простаты человека, были Т, ДНТ и андростандиол. Исследования по ингибированию
Соединения растворяли в 100% этаноле. Величины IС 50 представляют собой концентрацию ингибитора, требующуюся для снижения активности фермента до 50% от контроля. Величины IС 50 определяли с применением 6-точечного титрования, при котором концентрация ингибитора варьировала от 0,1 до 1000 нМ. ПРИМЕР 4
Способ макрофотографии и фотографии общего вида для детектировании роста волос
А. Способ макрофотографии
Местоположение: идентификационная карта (1Д карта). Зона-мишень счета волос. Оборудование: пленка Kodak-T-max 24 exposure (каждая с одним и тем же серийным номером эмульсии). Камера: Nikon N - 6000. Объектив: Nikkor N 60 mmf 2,8. Вспышки: Nikon SB-21B Macroflash. Устройство: регистрирующее устройство. Процедура фотографии. В этих клинических фотографиях единственной допускаемой переменной является число волос. Эмульсия пленки, освещение, обрамление, экспозиция и соотношения репродукции с действительным размером (коэффициенты репродукции) были постоянными. 1. Зону подсчета волос на больном готовили следующим образом: татуировку из небольших (~ 1 мм) точек наносили в начале исследования на ведущем крае зоны облысения непосредственно впереди центра лысого пятна темени с применением коммерческой татуировочной машины или вручную (иглой с чернилами). Зону размером примерно 1 кв. дюйм с центром при татуировке на ведущем краю зоны облысения коротко подстригали (~ 2 мм). Срезанные волосы удаляли из этой зоны для фотографии при помощи липкого пластыря. Сжатый воздух и/или вытирание этанолом можно также использовать для облегчения удаления срезанных волос. 2. Увеличение: каждый объектив имел фиксированный коэффициент репродукции 1:1,2. Диафрагма: каждую фотографию получали при f/22. Пленка: Т-Мах 100 (экспозиция 24). 3. Зона-мишень счета волос больного. Три экспозиции (-2/3, 0 и +2/3 f-stop). Подготовленный техник (лаборант) помещает прозрачный лист на отпечатанную фотографию и при помощи ручки с войлочным кончиком проставляет черную точку над каждым видимым волосом. Прозрачную карту точек затем считают при помощи анализа изображения с применением компьютера. Фотографии кодируют произвольным номером, соответствующим месту исследования, номеру визита больного и номеру локализации больного для гарантии сохранения. На 6-ом месяце считали базовую линию и фотографии 6-го месяца и данные анализировали для промежуточного анализа. На 12-ом месяце считали базовую линию, фотографии 6-го и 12-го месяца и данные анализировали для первичной конечной точки. Методология детектирования роста волос также описана в Olser, E.A. Delong, E.J. American Academy of Dermatology, vol. 23, p. 470 (1990). В. Способ фотографии общего вида
Местоположение: цветная карта (1Д карта) больного. Фотография общего вида. Оборудование: пленка Kodachrome KR-64.24 exposure каждая с одним и тем же серийным номером эмульсии. Камера: Nikon N-6000. Объектив: Nikkor 60 mmf 2,8. Вспышки: Nikon SB-23. Процедура фотографии. В этих клинических фотографиях единственной допускаемой переменной является вид всей зоны облысения. Что-либо внешнее по отношению к этой зоне (одежда, мебель, стены и т.д.) исключается из фотографируемого поля зрения. 1. Больные должны иметь фотографии общего вида, сделанные перед стрижкой волос, с головой в фиксированном положении, определяемом применением стереотактическим устройством. Волосы на голове больного укладывают таким образом, чтобы они не затемняли зоны облысения. 2. Увеличение: каждый объектив имеет фиксированный коэффициент репродукции 1:6. Диафрагма: каждую фотографию получают при f/11. Пленка: применяют kodachrome (24 exposure). 3. Фотографии общего вида больного. Три экспозиции при нулевой компенсации. С применением описанной выше методики можно показать, что введение ингибиторов 5-редуктазы 2, включающих финастерид, в дозах менее 5 мг/сут на больного, например 1 мг/сут или 0,2 мг/сут, применимо в лечении андрогенной алопеции и усиливает рост волос у больных с таким состоянием. ПРИМЕР 5
В другом тесте финастерид вводили перорально в течение 6 недель мужчинам с мужским типом облысения при дозах 0,2 мг/сутки, 1,0 мг/сут и 5,0 мг/сут. Результаты этого теста показали значительное уменьшение содержания ДНТ в ткани волосистой части головы обследуемых участников.

Формула изобретения

1. Твердая фармацевтическая композиция для лечения андрогенной алопеции, содержащая 17-(N-трет-бутилкарбамоил)-4-аза-5-альфа-андрост-1-ен-3-он, в дозе составляющей 0,2 - 1,0 мг. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая стандартную дозу 1 мг 17-(N-трет-бутилкарбамиол)-4-аза-5-альфа-андрост-1-ен-3-она и подходящие фармацевтические носители. 3. Композиция по п.2, для лечения андрогенной алопеции, представляющей собой облысение по мужскому типу. 4. Композиция по п.2, приспособленная для перорального введения. 5. Композиция по п.1, представляющая собой таблетку для лечения андрогенной алопеции и ускорения роста волос, содержащая в качестве активного ингредиента 17-(N-трет-бутилкарбамоил)-4-аза-5-альфа-андрост-1-ен-3-он в дозе 1 мг и содержащая подходящие фармацевтические носители. 6. Таблетка по п.5 для лечения андрогенной алопеции, представляющей собой облысение по мужскому типу. 7. Таблетка по п. 6, где фармацевтические носители выбраны из фосфата кальция, лактозы, кукурузного крахмала и стеарата магния. 8. Таблетка по п.7, где фармацевтические носители выбраны из лактозы и стеарата магния. 9. Таблетка по п.7, дополнительно содержащая один или более из следующих компонентов: связующее вещество смазывающее вещество, дезинтегрирующий агент и краситель. 10. Таблетка по п.9, где связующее вещество выбрано из крахмала, желатина, природных сахаров, сахаристых веществ из кукурузы, камедей, карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля и восков. 11. Таблетка по п.10, где связующее вещество выбрано из крахмала и желатина. 12. Таблетка по п.9, где смазывающее вещество выбрано из олеата натрия, стеарата натрия, стеарата магния, бензоата натрия, ацетата натрия и хлорида натрия. 13. Таблетка по п.12, где смазывающее вещество является стеаратом магния. 14. Таблетка по п.9, где дезинтегрирующий агент выбран из крахмала, метилцеллюлозы, агара, бентонита и ксантановой камеди. 15. Таблетка по п.14, где дезинтегрирующий агент представляет собой крахмал. 16. Способ лечения андрогенной алопеции, введением 17-(N-трет-бутилкарбамоил)-4-аза-5-альфа-андрост-1-ен-3-она, отличающийся тем, что доза составляет от 0,2 до 1,0 мг/сутки. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что доза составляет 0,2 мг/сутки. 18. Способ по п.16, отличающийся тем, что доза составляет 1,0 мг/сутки. 19. Способ по п. 16, отличающийся тем, что 17-(N-тpeт-бутилкарбамоил)-4-аза-5-альфа-андрост-1-ен-3-он, вводят перорально.

Многим мужчинам, столкнувшимся с проблемой облысения, другими патологиями, связанными с гормональным фоном, будет интересно, что такое 5 альфа редуктаза, и в каких препаратах это вещество содержится. Различные нарушения соотношения гормонов и нежелательные последствия из-за этого на данный момент не являются редкостью. Все большее количество людей страдает той или иной патологией, которую устранить не так-то легко.

Антиандрогенные препараты

Все антиандрогенные препараты подразделяются на несколько видов, но все они имеют одно направленное действие - это препятствие к взаимодействию активного тестостерона с клетками, из которых состоят волосяные фолликулы.

Что же такое 5-альфа-редуктаза? Это особенный фермент в человеческом теле, который способствует превращению мужского полового гормона тестостерона в его более активную форму - дигидротестотерон.

В организме есть 2 типа 5-альфа-редуктаз:

1. Кожный. Содержится в волосяных луковицах и коже. Отвечает за появление такого неприятного явления, как акне и выпадение волосков.
2. Генитальный. Концентрируется в предстательной железе. Отвечает за половые функции мужчины.

Препараты - ингибиторы 5-альфа-редуктазы, являются отличным средством против облысения и применяются в лечении чрезмерной андрогенной активности.

К ним относятся:

1. Финастерид. Используется уже с 1989 года. Препарат воздействует на 5-альфа-редуктазу, которая сконцентрирована в кожном покрове и волосяных фолликулах. Ингибиторы данной группы снижают количество активного тестостерона. Курс лечения таким лекарственным средством, как правило, не менее 2 лет. Уже через полгода можно увидеть положительную динамику. Препарат назначают мужчинам, страдающим андрогенным облысением. В редких случаях могут возникать нежелательные побочные действия во время приема лекарства (снижение сексуального влечения, уменьшение выделяемой спермы, импотенция). Для терапии облысения у женщин данный препарат не используют.
2. Плоды карликовой пальмы. В них есть множество жирных кислот и фитостеролов. Используется такое средство для лечения гиперпластических процессов в предстательной железе. Применяется при облысении как мужчинами, так и женщинами.
3. Крапива двудомная. Такое лекарственное растение использовали давно для укрепления волос. Оно является ингибитором 5-альфа-редуктазы.
4. Изофлавоны - это эстрогены, содержащиеся в некоторых растениях и оказывающие антиандрогенное действие.
5. Циметидин. Является блокатором Н2-гистаминового рецептора. Препарат применяется для лечения язвенных поражений желудка. Циметидин оказывает отрицательное действие на половое влечение и потенцию, обладая антиандрогенной направленностью. Он способен повышать активность эстрогенов, тем самым снижая тестостерон. Применяют его для устранения акне и облысения у женщин.
6. Спиронолактон. Обладает мочегонным и понижающим давление средством. Также достаточно сильно снижает количество активного тестостерона. Применяется для устранения облысения. Но на мужчин влияет не очень хорошо. Возможно значительное снижение полового влечения и увеличение молочных желез.

Как видно из всего вышесказанного, ингибиторы 5-альфа-редуктазы являются весьма специфичными препаратами, благодаря своей гормональной активности способны вызывать ряд побочных эффектов.

Необходимость консультации специалиста

При возникновении акне и облысения, вызванных чрезмерной активностью андрогенов, необходимо применять соответствующие лекарства, такие как блокаторы 5-альфа-редуктазы. Самостоятельное назначение таких средств не является возможным. Только врач может назначить соответствующее лечение.

Фармакологическая группа: средства для лечения и профилактики заболеваний предстательной железы; ингибиторы 5-альфа редуктазы

Аводарт (Дутастерид) – ингибитор фермента 5-альфа редуктазы. Ингибиторы редуктазы действуют, предотвращая конверцию тестостерона в более андрогенный компонент ДГТ (дигидротестостерон). ДГТ влияет на возникновение ряда расстройств у мужчин, в том числе на выпадение волос по мужскому типу и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Аводарт клинически одобрен для лечения симптоматической доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Несмотря на то, что Аводарт близок по структуре и действию к Финастериду, он отличается от ингибитора редуктазы первого поколения своей селективностью в тканях. Финастерид ингибирует изофермент 2-го типа 5-альфа редуктазы, располагающийся в основном в коже головы и предстательной железе.

Дутастерид не действует специфически, а ингибирует редуктазы как 1, так и 2 типа. Как таковой, он подавляет преобразования ДГТ во всех тканях, включая кожу головы, печень, предстательную железу и кожу. Из-за этого он также снижает системные уровни ДГТ гораздо более эффективно, чем Финастерид.

Дигидротестостерон - основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы. Максимальное снижение концентраций дигидротестостерона в плазме является дозозависимым и наблюдается через 1–2 нед после начала лечения в дозе 0,5 мг/сут (снижается на 85 и 90% соответственно). Уменьшает размер предстательной железы, улучшает мочеиспускание и снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости в хирургическом лечении.

Дутастерид и бодибилдинг

Ингибирующие эффекты ДГТ, которые обеспечивает Аводарт (Дутастерид), могут представлять определенный интерес для культуристов и спортсменов, обеспокоенных, в частности, андрогенными компонентами стероидов на основе тестостерона. Дутастерид способен подавлять андрогенные побочные эффекты, возникающие из-за преобразования ДГТ, заметно изменяя профиль препаратов тестостерона. При применении умеренных доз тестостерона, результатом может стать значительное снижение жирности кожи и акне. У мужчин, страдающих облысением, Аводарт может также уменьшить воздействие тестостерона на линии роста волос.

Следует отметить, что в качестве селективного ингибитора второго типа Финастерид эффективен также для снижения уровня ДГТ в коже головы (и снижения воздействия тестостерона на линии роста волос), но не действует так же хорошо в плане сокращения жирности кожи и акне.

С точки зрения общего потенциала, исследование, опубликованное в «Журнале клинической эндокринологии и метаболизма» (май 2004 года) напрямую сравнивает Аводарт с наиболее близким к нему соединением Финастеридом . В этом исследовании 399 мужчин, страдающих от доброкачественной гипертрофии, были разделены на три группы, принимающие Дутастерид (в дозах 0,01, 0,05, 0,5, 2,5 или 5,0 мг в сутки), Финастерид (0,5 мг в день) или плацебо, в течение 24 недель. За 24-недельный период, в группе, принимающей Дутастерид, было отмечено мощное ингибирование ДГТ. Благотворное влияние препарата было заметно при широком диапазоне доз. Так, например, ежедневная доза в 5 мг вызывала 98,4% ингибирование уровней ДГТ, в то время как 1/10 этой часть дозы (0,5 мг в день, установленная терапевтическая доза) снижала уровни в среднем на 94,7%.

Результаты сильно отличались от группы, принимающей 5 мг Финастерида , где было замечено только 70,8% ингибирование. Исследователи также отмечают значительные различия в результатах в группе, принимающей Финастерид , где у некоторых пациентов было обнаружено лишь 50-55% ингибирование ДГТ.

Помимо преимуществ, у снижения активности 5-альфа-редуктазы есть и некоторые недостатки. С одной стороны, такие сильные андрогены, как ДГТ, способствую нервно-мышечному взаимодействию, помогая развивать силу и мышечную массу. Пользователи ингибиторов редуктазы часто сообщают об уменьшении максимального количества силовых подъемов вскоре после начала применения препарата. Кроме этого, также может понижаться либидо, так как снижаются концентрации ДГТ.

ДГТ также служит в качестве активного эндогенного анти-эстрогена, так как этот не ароматизирующийся стероид конкурирует с другими веществами (например, ароматизирующимся тестостероном), для связывания с ферментом ароматазы. При отсутствии этой конкуренции может возникнуть гинекомастия или другие эстрогенные побочные эффекты.
Гинекомастия указывается в качестве побочного эффекта для данного продукта, хотя частота этого заболевания в ходе тестирования была очень низкой (1,1% пользователей).

История

Дутастерид был впервые описан в 1997 году. Препарат был разработан американской фармацевтической компанией GlaxoSmithKline и одобрен FDA в ноябре 2001 года, а год спустя был выпущен в продажу компанией Glaxo под торговым наименованием Аводарт. GlaxoSmithKline также выпускает препарат в ряде других стран Европы и Южной Америки под тем же наименованием.

Аводарт поставляется в мягких желатиновых капсулах, содержащих 0,5 мг каждая.

Структурные характеристики

Аводарт является синтетическим 4-азастероидом. Он имеет химическое обозначение (5 , 17,)-N-{2,5-бис (трифторметил) фенил} -3-оксо-4-азаандрост-1-ен-17-карбоксамид.

Предупреждения по применению (беременность)

Препарат не следует принимать во время беременности. Помните, что Аводарт может проникать через кожу. Беременным или имеющим потенциал забеременеть женщинам строго противопоказано любое применение капсул Аводарта. Блокирующее воздействие Аводарта на ДГТ может вызывать серьезные проблемы в развитии плода мужского пола, даже при применении препарата в очень малых количествах.

Некоторое количество Аводарта также может содержаться в сперме. Все еще неизвестно, может ли лекарственное средство поглощаться во время полового акта в количестве, достаточном для того, чтобы нанести вред развивающемуся плоду мужского пола. Во время терапии рекомендуется использование презервативов или половое воздержание.

Побочные эффекты препарата Аводарт (Дутастерид)

Все очень виндивидуально - импотенция, снижение либидо, нарушение эякуляции, гинекомастия, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, локализованный отек).

Инструкции по применению препарата Аводарт (Дутастерид)

Ингибиторы редуктазы не могут полностью защитить пользователя от андрогенных побочных эффектов, таких, как вызванное стероидами выпадение волос, усиление жирности кожи и появление прыщей. Ингибиторы редуктазы уменьшают эти побочные эффекты за счет сокращения, а не устранения, уровня андрогенной активности в коже и волосистой части головы. Андрогенные и анаболические эффекты опосредованы тем же рецептором, и в настоящее время не существует способа полностью разделить два этих свойства.

Дигидротестостерон также не является уникальным по своей способности содействовать андрогенному облысению (облысение по мужскому типу). Ингибирование ДГТ, следовательно, не обеспечивает полную защиту против этого побочного эффекта. Ингибиторы редуктазы применимы только с тестостероном, метилтестостероном и флуоксиместероном. Эти три препарата превращаются в сильные «дигидро» производные фермента редуктазы.

Нандролон и некоторые из его производных ослабевают при взаимодействии с этим ферментом, так как их «дигидро» метаболиты очень плохо связываются с андрогенными рецепторами. Ингибирование редуктазы может активизировать андрогенные побочные эффекты.
Метандростенолон и болденон подвергаются конверсии в более сильные 5-альфа-восстановленные метаболиты, но не настолько, чтобы как-то влиять на андрогенность.
Тренболон – ДГТ из него не образуется
Эфиры тестостерона – очень активно превращается в ДГТ
Ганадотропин – сам по себе безопасен, но вызывает выработку тестостерона, который очень активно превращается в ДГТ

Список препаратов, которые не стоит использовать имея предрасположенность негативных реакций от высокого ДГТ!
Оксандралон
Туринабол
Станазолол
Провирон (Местеролон)
Мастерон (Дростанолон)
Оксиметалон

При использовании в медицине для лечения симптоматической доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), Дутастерид принимается в дозировке 0,5 мг (1 капсула) в день. При использовании бодибилдерами и атлетами для уменьшения андрогенности при применении тестостерона, метилтестостерона или флуоксиместерона, Дутастерид обычно принимают в дозе 0,5 мг (1 капсула) один раз каждые 1-2 дня. Препарат, как правило, принимают в течение всего времени применения стероидов.

Синонимы (аналоги) препарата Аводарт (Дутастерид)

GlaxoSmithKline распространяет этот препарат в США, Европе и Южной Америке под торговой маркой Avodart.

Кроме того, другие разнообразные наименования можно найти на ряде международных рынков, включая Австрию (Avolve, Zyfetor), Грецию (Duagen), Индию (Duprost), Нидерланды (Duagen), Португалию (Duagen) и Испанию (Duagen). В России продается под названием Аводарт.

Доступность:

Препарат Аводарт - это двойной ингибитор 5а-редуктазы, который применяется для лечения и профилактики заболеваний предстательной железы. На территории Российской Федерации препарат отпускается по рецепту врача. Но в большинстве случаев можно обойтись и без рецепта.

Как можно побороться с Прыщами и замедлить Облысение от стероидов, если простатит не достает?

Рецепт бывалых по профилактике выпадения волос:
1) Шампунь Низорал - мыть раз 1-2 в неделю
2) Миноксидил мазать перед сном - эконом вариант
3) Маска на 30 минут раза 3 - 4 в неделю:
Кофеин 2 ампулы
Ммасло Авокадо
Масло Жожоба по колпачку
Капля шампуня.
Смешивать, втирать, надеть шапочку или бахилку на 30 минут.

Против прыщей:
Салициловая кислота + 5 табл Аспирина + 5 табл Левомицетина
Все перетирать и наносить утром и на ночь.
По результатам 1-2 недели и результат.

Теперь про "Финастерид" и в чем разница между ним и Дутастридом?

ФИНАСТЕРИД – блокирует первый тип 5а-редуктозы, тем самым тест практически не превращается в ДГТ. Прием препарата начинают сразу с первого дня курса, и заканчивают через 4-6 недель после курса. Не дорогой аналог финистерида ПЕНЕСТЕР стоит около 400 руб. как правило принимают по 1/4 таб/день. При сильном стероидном облысении, дозу повышают до 1/2 или до 1 таб/день

ДУТАСТЕРИД (АВОДАРТ) - блокирует 5а-редуктозы обоих типов, это позволяет снизить риск стероидного облысения до минимума.
Препарат накопительного действия, это значит что для достижения рабочей концентрации препарата в организме, нужно либо делать загрузку увеличивая дозу в первую неделю приема до 3-4 капсул, далее весь курс по одной капсуле в день, либо начать прием за 3-4 недели до курса по одной капсуле в день, и весь курс по 1 капсуле в день, заканчивают прием через 2 недели после отмены курса стероидов.

Популярные вопросы и дискуссии:
«Не снижают-ли блокаторы 5а-редуктозы эффективность курса?» , «не блокируют-ли они андрогенные свойства препаратов?».
Ответ: не снижают и не блокируют, а даже наоборот повышают отдачу от препаратов! Все дело в том, что некая часть стероидов конвертируется 5а-редуктозой в ДГТ, а как известно ДГТ не стимулирует мышечные клетки на рост, там попросту нет рецепторов ДГТ, поэтому часть стероидов становятся нерабочими, т.е превращаясь в ДГТ они становятся бесполезны в плане мышечного роста. Поэтому предотвращая превращение стероидов в ДГТ, мы оставляем стероид в «рабочим» состоянии, тем самым повышая отдачу от курса.

Подытожим - по сути, облысение от использования ААС можно избежать, нужно лишь придерживаться правил. Никто не говорит, что на 100% вы себя обезопасите от выпадения волос или от проявления прыщей. Суть в том, что нужно делать все грамотно, и за время ИКС точно, можно избежать отсрых последствий из-за своей расположенности.

ID: 2016-02-1276-R-6064

Попков В.М., Шатылко Т.В., Долгов А.Б., Фомкин Р.Н., Королёв А.Ю.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздрава России

Резюме

Ключевые слова

Альфа-адреноблокаторы, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, доброкачественная гиперплазия, простата

Обзор

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее часто встречающихся урологических заболеваний, особенно среди мужчин старшей возрастной группы. Признаки заболевания встречаются у 10-20% мужчин в возрасте 40 лет, а его удельный вес у мужчин старше 80 лет составляет 80-90% .

В настоящее время существует несколько вариантов ведения пациентов с ДГПЖ и обусловленными ей симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей (СНМП): тактика наблюдения, медикаментозная терапия и различные оперативные методы лечения, среди которых сохраняют своё значение открытые и малоинвазивные, в том числе высокоэнергетические и эндоваскулярные . В мировом урологическом сообществе постоянно обсуждаются и ежегодно корректируются показания к тому или иному методу, в том числе и к фармакотерапии. При планировании медикаментозной терапии необходимо определить срок проводимого лечения: пожизненный прием препаратов в качестве основного метода лечения заболевания или краткий курс с целью подготовки пациента к оперативному вмешательству.

Основные задачи фармакотерапии ДГПЖ:

· предотвратить прогрессирование заболевания - остановить рост предстательной железы;

· снизить выраженность клинической симптоматики и повысить качество жизни пациента - снизить гипертонус гладкомышечных волокон простаты и задней уретры, улучшить кровоснабжение мочевого пузыря, восстановить сократительную способность детрузора и качество мочеиспускания.

При выборе препарата для медикаментозной терапии ДГПЖ необходимо учитывать следующие факторы: соматическое состояние пациента, наличие показаний к оперативному лечению, отсутствие подозрения на рак предстательной железы, выраженность обструктивных и ирритативных симптомов, степень инфравезикальной обструкции и уродинамических нарушений, наличие осложнений ДГПЖ, выраженность сопутствующего воспалительного процесса в предстательной железе, уровень половой активности пациента. Также следует помнить о том, что выраженность морфологических признаков ДГПЖ (увеличение размеров простаты) далеко не всегда коррелирует с клиническими проявлениями.

Исходя из всего указанного выше, в настоящее время сформулированы следующие показания к проведению медикаментозной терапии ДГПЖ: суммарный балл IPSS > 8, но < 19, QOL менее 4 баллов, Qmax не более 15 и не менее 5 мл/с, объём остаточной мочи не более 150 мл, выраженная сопутствующая патология, отказ пациента от оперативного вмешательства. Особое значение в контроле эффективности консервативной терапии при ДГПЖ-ассоциированных обструктивных СНМП имеет динамическое измерение скорости потока мочи с помощью урофлоуметрии .

Противопоказаниями к медикаментозной терапии ДГПЖ являются: наличие «средней доли» предстательной железы по данным визуализирующих методов исследования, подозрение на рак предстательной железы, признаки выраженной инфравезикальной обструкции и большое количество остаточной мочи, нейрогенные нарушения, индивидуальная непереносимость препаратов .

Согласно Рекомендациям 4-го Согласительного комитета ВОЗ по гиперплазии предстательной железы (Париж, 2—5 июля 1997) основными препаратами для терапии ДГПЖ являются ингибиторы 5-α-редуктазы и α-адреноблокаторы. Тадалафил, ингибитор фосфодиэстеразы-5 с наибольшим периодом полувыведения, также одобрен в качестве средства терапии СНМП, но механизмы его фармакодинамики при ДГПЖ остаются во многом неясными и требуют дальнейшего изучения .

Ингибиторы 5- α-редуктазы

Препараты данной группы воздействуют непосредственно на патогенетические механизмы заболевания. Предстательная железа является гормонально-зависимым органом, находящимся под контролем гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. 5-α-редуктаза - фермент, который находится в ядрах стромальных клеток предстательной железы и отвечает за трансформацию тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). Последний представляет собой активную тканевую форму гормона и опосредует андрогенное действие на предстательную железу, стимулируя пролиферацию клеток и угнетая их апоптоз. К настоящему времени выявлено 3 изоэнзима 5-α-редуктазы: I типа, который характеризуется экстрапростатической локализацией (в основном представлен в печени и в коже); II типа, локализуется преимущественно в ткани предстательной железы и семенных пузырьков, а также коже скальпа; III типа, который экспрессируется повсеместно . В норме в ткани органа определяются все три разновидности фермента, однако при ДГПЖ происходит их гиперэкспрессия, что обуславливает гиперплазию стромальных и эпителиальных клеток и нарушение их соотношения. В ряде работ показано, что при ДГПЖ происходит гиперэкспрессия преимущественно 5-α-редуктазы II типа, в отличие от рака простаты.

Таким образом, назначение ингибиторов 5-α-редуктазы является патогенетически обоснованным. Нарушая функцию фермента, препараты данной группы снижают концентрацию ДГТ, индуцируют атрофию и стимулируют апоптоз клеток, что, в конечном счете, приводит к уменьшению размеров органа и ликвидации механического компонента инфравезикальной обструкции .

Для клинического использования доступны 2 препарата данной группы - финастерид и дутастерид. Каждый из них обладает рядом фармакодинамических и фармакокинетических особенностей по отношению к другому. Так, финастерид блокирует только 5-α-редуктазу II и III типа, тогда как дутастерид - фермент всех трёх типов. Период полувыведения для финастерида составляет 6-8 часов, для дутастерида он выше и составляет 3-5 недель. Оба препарата метаболизируются в печени и выводятся с калом. Продолжительное лечение снижает уровень ДГТ плазмы через 6 месяцев после лечения на 70 % при применении финастерида и на 95 % - дутастерида. В то же время концентрация ДГТ в предстательной железе снижается до сходного уровня (80-95%) в случае использования обоих препаратов. Рекомендуемая суточная доза составляет 0,5 мг для дутастерида и 5 мг - для финастерида .

Эффект при приёме ингибиторов 5-α-редуктазы проявляется через 6-12 месяцев после приема препаратов и заключается в снижении объема предстательной железы в среднем на 18-28% и снижении уровня сывороточного ПСА приблизительно на 50%. Данный факт необходимо учитывать при определении показаний к биопсии предстательной железы. Существуют данные, что размеры предстательной железы могут в дальнейшем уменьшаться при долгосрочном лечении. После 2-4 лет лечения ингибиторы 5-α-редуктазы снижают исходный уровень по шкале IPSS на 15-30% и увеличивают Qmax по данным урофлоуметрии на 1.5-2.0 мл/сек .

Воздействие финастерида на клинические симптомы зависит от размера предстательной железы до лечения и не является доказанным у пациентов с размером простаты менее 40 мл. В то же время дутастерид, по данным ряда авторов, снижает IPSS и объем простаты и увеличивает Qmax. у пациентов с начальным объемом органа от 30 до 40 мл. Непрямые сравнения между различными исследованиями показали эквивалентную эффективность финастерида и дутастерида у пациентов с ДГПЖ. Сравнительные исследования с α-адреноблокаторами показали, что ингибиторы 5-α-редуктазы снижают выраженность клинической симптоматики медленнее. В то же время именно препараты данной группы, а не α-адреноблокаторы, снижают долгосрочный риск острой задержки мочеиспускания и необходимость хирургического вмешательства .

Наиболее значимые негативные эффекты ингибиторов 5-α-редуктазы связаны с сексуальной функцией и включают в себя: снижение либидо, эректильную дисфункцию, и, менее часто, снижение объёма эякулята. Данные явления развиваются у 6-8% пациентов. Как правило, побочные эффекты появляются на первом году лечения препаратами и в дальнейшем их выраженность не нарастает. В 1-2% случаев развивается гинекомастия .

Таким образом, множественные многоцентровые клинические исследования подтвердили эффективность данной группы препаратов. Данные большинства исследований не показывают значительных преимуществ в клинической эффективности одного из препаратов перед другим. Однако назначение данных препаратов имеет ряд особенностей и должно осуществляться у определенной категории пациентов. Лечение ингибиторами 5-α-редуктазы должно применяться у пациентов с умеренно выраженными обструктивными и ирритативными симптомами, при увеличенных размерах предстательной железы (> 40 мл) и повышенным уровне ПСА (> 1.4 - 1.6 нг/мл) . Данные препараты могут использоваться в виде комбинации с другими группами. Влияние на уровень сывороточного ПСА должно учитываться при скрининговых исследованиях рака предстательной железы. Ингибиторы 5-α-редуктазы могут быть использованы как при длительной терапии ДГПЖ, так и при подготовке пациента к оперативному вмешательству.

α-адреноблокаторы

Препараты из группы блокаторов α 1 -адренорецепторов - важный элемент медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Накопленный опыт клинических и фундаментальных исследований красноречиво свидетельствует о роли нарушений симпатической регуляции в патогенезе этого заболевания.

α 1 -адренорецепторы локализуются в области шейки мочевого пузыря, простатическом отделе уретры, капсуле и строме предстательной железы. Их избыточная экспрессия и стимуляция закономерно приводит к гипертонусу гладкомышечных элементов нижних мочевыводящих путей и, следовательно, формированию функционального (динамического) компонента инфравезикальной обструкции. Расслабление мышечного аппарата в результате блокады α 1 -адренорецепторов приводит к уменьшению интенсивности обструктивных симптомов аденомы простаты.

Длительная инфравезикальная обструкция приводит к гипоксии мышечного слоя мочевого пузыря и постепенному развитию ремоделирования детрузора. Существует мнение, что вазодилатация пузырных артерий под воздействием α 1 -адреноблокаторов, уменьшая степень ишемии, способна замедлить или даже остановить этот патологический процесс. Помимо этого, их непосредственное угнетающее влияние на адренорецепторы мочевого пузыря приводит к смягчению ирритативных симптомов ДГПЖ. В этом отношении патогенетически обоснована комбинированная терапия с одновременным назначением M-холиноблокаторов (толтеродин, солифенацин и др.) .

Основной контингент пациентов с аденомой предстательной железы - пожилые мужчины, испытывающие проблемы с эректильной функцией. В связи с этим определённый интерес представляет тот факт, что блокада активности α 1 -адренорецепторов, благодаря их экспрессии в стенке пенильных артерий, имеет проэректильный эффект . В ряде ситуаций при ДГПЖ с сопутствующей эректильной дисфункцией признана многообещающей терапевтическая схема с применением α 1 -адреноблокаторов и ингибиторов 5 изомера фосфодиэстеразы (ФДЭ-5). α 1 -адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ-5 в комбинации оказывают взаимный синергистический эффект в отношении как симптомов нижних мочевыводящих путей (lower urinary tract symptoms, LUTS), так и половой дисфункции .

α 1 -адренорецепторы контролируют гладкомышечные элементы основных артерий человека, из-за чего применение α 1 -адреноблокаторов чревато развитием кардиоваскулярных осложнений, классическим примером которых является ортостатическая гипотензия. Эффективность α-адреноблокаторов и частота развития нежелательных эффектов при их приёме напрямую зависит от их селективности в отношении А-подтипа α 1 -адренергических рецепторов. Именно этот признак является основополагающим во внутренней классификации данной группы препаратов.

1. Селективные α 1 -адреноблокаторы: празозин, альфузозин, доксазозин, теразозин.

Препараты данной группы имеют одинаковую аффинность ко всем подтипам α 1 -адренергических рецепторов, из-за чего при их приёме относительно часты постуральная гипотензия и рефлекторная тахикардия. Теразозин и доксазозин положительно отличаются от аналогов в своей группе фармакокинетическими параметрами, а именно временем полувыведения - он составляет 12 ч и 19-22 ч соответственно. Это позволяет назначать препарат однократно на ночь, что преследует две цели: уменьшить выраженность ночной поллакиурии и одновременно снизить риск коллаптоидного состояния.

2. Сверхселективный α 1A -адреноблокатор: тамсулозин.

Тамсулозин имеет 20-кратную селективность в отношении α 1A -адренорецепторов. Благодаря этому, тамсулозин имеет существенно меньшую частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, чем его предшественники. Его период полувыведения длится до 15 часов, однако при необходимости действие препарата может быть продлено при его применении в виде специальных лекарственных форм - капсул с замедленным высвобождением («Омник Окас», Astellas, Япония).

3. Ультраселективный α 1A -адреноблокатор: силодозин.

С внедрением тамсулозина в клиническую практику поиски альтернативного α-адреноблокатора с наивысшей уроселективностью не остановились. Было разработано лекарственное вещество силодозин, присутствующее на российском рынке как препарат «Урорек» (Recordati, Италия). Эта особенность делает «Урорек» оптимальным в плане влияния на системную гемодинамику.

Подводя итог, следует подчеркнуть положительные и отрицательные моменты в использовании α-адреноблокаторов при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти препараты характеризуются быстрым наступлением эффекта с регрессом симптоматики, в основном - ирритативной, и тормозят процесс ремоделирования детрузора. Быстрое достижение эффекта позволяет применять адреноблокаторы при острой задержке мочеиспускания. Они синергистически взаимодействуют и хорошо работают в комбинации с М-холиноблокаторами и ингибиторами ФДЭ-5. Селективные α-адреноблокаторы не оказывают негативного влияния на либидо, эректильную функцию и способность к получению оргазма, а ряд исследований даже демонстрирует их проэректильные свойства. Гипотензивный эффект α-адреноблокаторов иногда может быть полезен у пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией.

Эффект от применения α-адреноблокаторов является нестойким и сохраняется лишь при постоянном приёме. Они влияют только на динамический компонент инфравезикальной обструкции, не затрагивая органический, так как не приводят к уменьшению размеров простаты. Расслабление мускулатуры семенных пузырьков приводит к расстройствам эякуляции при сохранности оргазма. Имеются побочные эффекты в виде ортостатической гипотензии и назальной конгестии, хотя эта проблема частично решена у уроселективных препаратов.

Заключение. Каждая из рассмотренных групп препаратов для лечения ДГПЖ имеет свои достоинства и недостатки. Ингибиторы 5-α-редуктазы действуют медленно, но оказывают стойкий эффект, уменьшая органический компонент инфравезикальной обструкции. α-адреноблокаторы, напротив, оказывают быстрый эффект и воздействуют на динамический компонент обструкции. Таким образом, эти препараты отлично дополняют друг друга и, что немаловажно, являются фармакологически совместимыми. При хорошей комплаентности долгосрочная терапия комбинацией ингибиторов 5-α-редуктазы и α-адреноблокаторов позволяет избежать необходимости оперативного вмешательства, а значит ассоциированной с ним потери трудоспособности на определённый срок и риска развития осложнений.

Литература

1. Сивков А.В. Диагностика и лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы / А.В. Сивков // Consilium medicum. - 2003. - Т 05, №1. - С. 9-18.
2. Трощановский К.В. Применение хирургического гольмиевого лазера Lumenis VersaPulse Powersuite 100W в лечении урологических заболеваний / К.В. Трощановский, Т.В. Шатылко // Бюллетень медицинских интернет-конференций. ‒ 2014. ‒ Т. 4, №4. ‒ С. 416.
3. Шатылко Т.В. Использование урофлоуметрии в диагностике и оценке эффективности лечения урологических заболеваний / Т.В. Шатылко // Бюллетень медицинских интернет-конференций. ‒ 2012. ‒ Т. 2, №2. ‒ С. 137.
4. Применение ингибиторов 5-α-редуктазы у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы / Романова И.С., Кожанова И.Н., Гавриленко Л.Н. // Рецепт. - 2011. - №3.
5. Tadalafil for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a review of clinical data in Asian men and an update on the mechanism of action. / Yokoyama O., Igawa Y., Takeda M. et al. // Ther Adv Urol. - 2015. - Oct;7(5) - С. 249-64.
6. Guidelines on the Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO) / M. Oelke (chair) . // European Association of Urology 2013. P. 15-19.
7. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы в современной урологической практике / Е.И. Велиев, В.Е. Охриц. // «Эффективная фармакотерапия. Урология». 2011. № 4. С. 10-17.
0

Ваша оценка: Нет