Антагонисты гонадотропин рилизинг гормона препараты. Некоторые практические аспекты применения агонистов ГнРГ в циклах ЭКО

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), также известный как гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ЛГРГ) и люлиберин, представляет собой трофический пептидный гормон, отвечающий за высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из аденогипофиза. ГнРГ синтезируется и высвобождается из нейронов ГнРГ в гипоталамусе. Пептид принадлежит к семейству гонадотропин-рилизинг гормонов. Он представляет начальный этап системы гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Структура

Идентификационные характеристики ГнРГ были уточнены в 1977 году нобелевскими лауреатами Роже Гийменом и Эндрю В. Шалли: пироГлю-Гис-Трп-Сер-Тир-Гли-Лей-Арг-Про-Гли-NH2. Как обычно для представления пептидов, последовательность дана от N-конца к С-концу; также стандартным является пропуск обозначения хиральности с предположением, что все аминокислоты находятся в своей L-форме. Аббревиатуры относятся к стандартным протеиногенным аминокислотам, за исключением пироГлю – пироглютамовой кислоты, производной глютамовой кислоты. NH2 на С-конце указывает на что, что вместо того, чтобы оканчиваться свободным карбоксилатом, цепочка оканчивается карбоксамидом.

Синтез

Ген GNRH1 предшественника ГнРГ расположен в хромосоме 8. У млекопитающих, нормальный конечный декапептид синтезируется из 92-аминокислот пре-прогормона в преоптическом переднем отдел гипоталамуса. Он является мишенью для различных регуляторных механизмов системы гипоталамно-гипофизарно-надпочечниковой оси, которые ингибируются при увеличении уровня эстрогена в организме.

Функции

ГнРГ секретируется в гипофизарный кровоток воротной вены в области медианного возвышения . Кровоток воротной вены переносит ГнРГ в гипофиз, который содержит гонадотропные клетки, где ГнРГ активирует собственные рецепторы, рецепторы гонадотропин-рилизинг гормона, семь трансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белком, которые стимулируют бета-изоформу фосфоинозитид фосфолипазу С, которая переходит к мобилизации кальция и протеинкиназы C. Это приводит к активации протеинов, вовлеченных в синтез и секрецию гонадотропинов ЛГ и ФСГ. ГнРГ расщепляется в ходе протеолиза в течение нескольких минут. Активность ГнРГ очень низкая в детстве, и увеличивается в пубертатный период или в подростковом возрасте. В течение репродуктивного периода, пульсативная активность является критической для успешной репродуктивной функции под управлением цикла обратной связи. Однако при беременности активности ГнРГ не требуется. Пульсативная активность может быть нарушена при заболеваниях гипоталамуса и гипофиза, либо при их дисфункции (например, супрессии функции гипоталамуса), либо из-за органических повреждений (травма, опухоль). Повышенный уровень пролактина снижает активность ГнРГ. Наоборот, гиперинсулинемия повышает пульсативную активность, что приводит к нарушению активности ЛГ и ФСГ, как видно при синдроме поликистоза яичников. Синтез ГнРГ врожденно отсутствует при синдроме Калльманна.

Регуляция ФСГ и ЛГ

В гипофизе ГнРГ стимулирует синтез и секрецию гонадотропинов, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) . Эти процессы регулируются размером и частотой импульсов высвобождения ГнРГ, а также путем обратной связи от андрогенов и эстрогенов. Импульсы ГнРГ низкой частоты приводят к высвобождению ФСГ, тогда как импульсы ГнРГ высокой частоты стимулируют высвобождение ЛГ. Существуют различия в секреции ГнРГ у женщин и мужчин. У мужчин ГнРГ секретируется импульсно с постоянной частотой, а у женщин частота импульсов варьирует в течение менструального цикла, и существует большая пульсация ГнРГ сразу перед овуляцией . Секреция ГнРГ является пульсирующей у всех позвоночных [в настоящее время нет доказательств корректности данного утверждения – только эмпирические подтверждающие данные для небольшого числа млекопитающих] и необходима для поддержания нормальной репродуктивной функции. Таким образом, отдельный гормон ГнРГ1 регулирует сложный процесс роста фолликулов, овуляции и развития желтого тела у женщин, а также сперматогенез у мужчин.

Нейрогормоны

ГнРГ относится к нейрогормонам, гормонам, вырабатываемым в специфических нервных клетках и высвобождаемым из их нейронных концов. Ключевой областью выработки ГнРГ является преоптическая зона гипоталамуса, которая содержит большую часть нейронов, секретирующих ГнРГ. Нейроны, секретирующие ГнРГ, берут происхождение в тканях носа и мигрируют в головной мозг, где они рассеиваются в медиальной перегородке и гипоталамусе и соединяются с помощью очень длинных (>1 миллиметра длиной) дендритов. Они соединяются в пучки для получения общего синаптического входа, что позволяет им синхронизировать высвобождение ГнРГ. Нейроны, секретирующие ГнРГ, регулируются многими различными афферентными нейронами с помощью нескольких различных трансмиттеров (в том числе норэпинефрина, ГАМК, глутамата). Например, дофамин стимулирует высвобождения ЛГ (с помощью ГнРГ) у женщин после введения эстрогена-прогестерона; дофамин может ингибировать высвобождение ЛГ у женщин после овариэктомии. Кисс-пептин является важнейшим регулятором высвобождения ГнРГ, который также может регулироваться эстрогеном. Было отмечено, что существуют нейроны, секретирующие кисс-пептин, которые также экспрессируют эстрогеновые рецепторы альфа .

Влияние на другие органы

ГнРГ был обнаружен в других органах кроме гипоталамуса и гипофиза, но его роль в других процессах жизнедеятельности плохо изучена. Например, вероятно, ГнРГ1 оказывает влияние на плаценту и половые железы. ГнРГ и рецепторы ГнРГ также были обнаружены в раковых клетках молочной железы, яичников, простаты и эндометрия .

Влияние на поведение

Выработка/высвобождение влияет на поведение. Рыбы семейства цихлидовых, которые демонстрируют механизм социального доминирования, в свою очередь, испытывают усиление регуляции секреции ГнРГ, тогда как цихлиды, которые являются социально зависимыми, имеют пониженную регуляцию секреции ГнРГ. Кроме секреции, социальная среда, а также поведение, влияют на размер нейронов, секретирующих ГнРГ. В особенности, самцы, которые являются более обособленными, имеют больший размер нейронов, секретирующих ГнРГ, чем самцы, которые являются менее обособленными. Различия также наблюдаются у женских особей, у размножающихся самок меньший размер нейронов, секретирующих ГнРГ, чем у самок контрольной группы . Эти примеры предполагают, что ГнРГ является гормоном с социальной регуляцией.

Медицинское применение

Натуральный ГнРГ ранее прописывался в виде гонадорелин гидрохлорида (Фактрел) и гонадорелин диацетаттетрагидрата (Цисторелин) для лечения заболеваний человека. Модификации структуры декапептида ГнРГ для увеличения периода полувыведения привели к созданию аналогов ГнРГ1, которые либо стимулируют (агонисты ГнРГ1), либо подавляют (антагонисты ГнРГ) гонадотропины. Эти синтетические аналоги заменили натуральный гормон для клинического использования. Аналог лейпрорелин используется в виде непрерывной инфузии при лечении карциномы молочной железы, эндометриоза, карциномы простаты и после исследований, проведенных в 1980-х гг. рядом исследователей, включая доктора Флоренс Комит из Йельского университета, он использовался для лечения преждевременного полового созревания .

Половое поведение животных

Активность ГнРГ влияет на различия в половом поведении. Повышенный уровень ГнРГ усиливает сексуальное демонстрационное поведение у самок. Введение ГнРГ усиливает требование совокупления (тип брачной церемонии) у белоголовой зонотрихии . У млекопитающих при введении ГнРГ усиливается сексуальное демонстрационное поведение самок, как видно по сниженному латентному периоду длиннохвостой белозубки (Гигантской белозубки) в демонстрации самцу задней части и движения хвостом в направлении самца. Увеличенный уровень ГнРГ усиливает активность тестостерона у самцов, превышая активность естественного уровня тестостерона. Введение ГнРГ самцам птиц сразу после агрессивного территориального столкновения приводит к увеличению уровня тестостерона по сравнению с наблюдаемым естественным уровнем во время агрессивного территориального столкновения . При ухудшении работы системы ГнРГ наблюдается аверсивный эффект на репродуктивную физиологию и материнское поведение. По сравнению с самками мышей с нормальной системой ГнРГ, самки мышей с 30% снижением количества нейронов, секретирующих ГнРГ, меньше заботятся о потомстве. Эти мыши, более вероятно, будут оставлять детенышей по отдельности, чем вместе, и больше времени займет поиск детенышей .

Применение в ветеринарии

Натуральный гормон также используется в ветеринарной медицине в качестве средства для лечения кистозного заболевания яичников у крупного рогатого скота. Синтетический аналог деслорелин используется при ветеринарном контроле репродуктивной функции с помощью имплантата с замедленным высвобождением препарата.

:Tags

Список использованной литературы:

Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (Jun 2009). «Dendro-dendritic bundling and shared synapses between gonadotropin-releasing hormone neurons». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (26): 10835–40. doi:10.1073/pnas.0903463106. PMC 2705602. PMID 19541658.

Brown RM (1994). An introduction to Neuroendocrinology. Cambridge, UK: Cambridge University Press. ISBN 0-521-42665-0.

Ehlers K, Halvorson L (2013). «Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH) and the GnRH Receptor (GnRHR)». The Global Library of Women"s Medicine. doi:10.3843/GLOWM.10285. Retrieved 5 November 2014.

Одной из проблем экстракорпорального оплодотворения является фактор преждевременного наступления пиков выброса лютеинизирующих гормонов, приводящих к преждевременному созреванию яйцеклеток и их лютеинизации.

Это приводило к прерыванию около 20% программ экстракорпорального оплодотворения.

На сегодняшний день в рамках вспомогательных репродуктивных технологий, в схемах управляемого фолликулогенеза широко используются гормональные препараты, в частности, при индукции овуляции в циклах ЭКО применяются а-ГнРГ (агонисты гонадотропин-рилизинг гормона). Подавление эндогенного лютеинизирующего гормона при помощи препаратов а-ГнРГ (агонистов гонадотропин-рилизинг гормона) снизило показатель прерванных циклов ЭКО до уровня 2%.

В соответствии с двухфазным механизмом действия агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) в программах ЭКО используют “короткую” и “длинную” схемы. Схема длинного протокола с а-ГнРГ (агонистами гонадотропин-рилизинг гормона) на сегодняшний день для лечения бесплодия является наиболее предпочтительной. Благодаря эффекту десенсибилизации при использовании схемы длинного протокола обеспечивается нивелирование процесса преждевременной лютеинизации, что позволяет более гибко подходить к выбору времени введения препаратов (триггера овуляции), вызывающих овуляторный пик лютеинизирующего гормона, что способствует созреванию ооцита и готовности его к оплодотворению и последующей овуляции.

В программах ЭКО используют обычно несколько различных агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, цена, активность и способы введения которых различаются. Клинические исследования различных препаратов этой группы по сравнению эффективности подавления функции гипофиза, а также, по результатам ЭКО (частоте наступления беременности) различий не выявили. Однако, несмотря на отсутствие различий, использование препаратов агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ), обладающих пролонгированным действием, вызывает повышенную потребностью в гонадотропинах и требуется более длительный период стимуляции.

Выбор лекарственной формы агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) решается в настоящее время в пользу депонированных препаратов, что вызвано их способностью поддерживать в течение длительного времени в крови адекватную концентрацию активно действующего вещества и позволяет, тем самым, отказаться от необходимости назначения поддерживающих доз.

На фармацевтическом рынке в настоящее время агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) представлены несколькими препаратами:

• Лейпрорелин (люкрин-депо), США – 3,75/7,5 мг в/м.
• Золадекс–Великобритания - 6/10,8 мг п/к.
• Бусерелин-депо, Россия – 3,75мг в/м, интраназально.
• Диферелин (трипторелин), Франция – 3,75 мг в/м.
• Декапептил (трипторелин), Германия – 0,1-0,5 мг/сутки в/м.

На препараты агонисты гонадотропин-рилизинг гормона цена варьирует в широких пределах. Следует лишь отметить, что на агонисты гонадотропин-рилизинг гормона отечественного производства (Бусерелин-депо), цена, при равной эффективности которого, существенно ниже по сравнению с зарубежными аналогами. Более подробную информацию о цене агонистов гонадотропин-рилизинг гормона можно получить в интернете на разных веб-ресурсах. Как правило, препараты агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) широко представлены в аптеках при клиниках, работающих по программе ЭКО.

Начните свой путь к счастью - прямо сейчас!

В женском организме работой яичников и основными узлами репродуктивной функции управляет исключительно головной мозг, через ткани гипоталамо-гипофизарной оси. Синтез особых гормонов происходит в определенном отделе мозга при помощи нейронных клеток. Эти гормоны способны стимулировать или подавлять работу других органов.

Действие гонадотропина

В области, где расположен гипоталамус, есть скопление нейронов, там происходит синтез гонадотропин-рилизинг-гормона (сокращенное название их ГнРГ). Они представляют собой довольно крупные соединения с белка, стимулирующие выработку веществ, таких как:

• тиреолиберины;
• соматолиберины;
• рилизинг гормоны.

Такими гормональными соединениями оказывается действие на гипофиз и его работу, где происходит выработка одноименно тропных гормонов.

При помощи действия ГнРГ происходит выработка фолликулостимулирующих и лютеинизирующих гормонов, которые поступают в кровь в виде импульсов (каждые 60 минут). Так обеспечивается определенный порог чувствительности к действию рецепторов, находящихся в гипофизе, а также нормальное функционирование органов репродукции.

Если вырабатываемый гормон поступает в кровь учащенно, или даже непрерывно, то организм женщины начинает работать немного по-другому. Избыток такого гормона, как гонадолиберин, в составе крови, ведет к тому, что теряется рецепторная чувствительность к его составу. В результате появляется нарушение при менструациях.

В том случае, когда гормон в кровь поступает немного реже, чем нужно, то цепочка процессов ведет к появлению аменореи и прекращению овуляционных проявлений. Выработка фолликулов замедляется, или прекращается вообще.

Выработка такого гормона, как гонадотропин, зависит от действия таких веществ:

• дофамин;
• гамма-аминомасляная кислота;
• серотонин;
• норадреналин;
• ацетилхолин.

Этим можно объяснить влияние на организм стрессов, эмоциональных угнетений или хронических недосыпаний. Они негативно влияют на женский организм, выработку гормонов, состояние нервной и репродуктивной системы.

С другой стороны, ведение здорового способа жизни, ежедневные положительные эмоции, соблюдение спокойного психического состояния – это все поддерживает выработку нужных гормонов и работу организма.

Для чего используются антагонисты и агонисты?

Применение аГнРГ при лечении патологии, связанной с бесплодием, необходимо для того чтоб контролировать функционирование яичников. Это происходит при помощи остановки выработки гормонов гипофизом.

Сегодня есть проверенные препараты, которые с успехом используются при возникновении проблем. К ним относятся Бурселин, Декапептил, Золадекс и другие лекарственные средства.

Они применяются:

• для того чтоб продлить время овуляционного периода, при проведении процедур с оплодотворением;
• для стимуляции работы яичников, цель применения лекарства – это восстановление производства яйцеклеток высокого качества, чтоб произошло оплодотворение;
• при необходимости контролировать овуляционный процесс, при вспомогательных процедурах, которые направлены на снижение темпов выработки гормонов гипофизом.

Именно такие гормональные препараты, как Люкрин или Диферелин, могут влиять на овуляционный процесс, а также не менструальные процессы. Стоит заметить, что при сравнении приема агонистов и антагонистов, агонисты рекомендовано использовать больше времени, по сравнению со вторыми.

Для того чтоб качественно контролировать созревание яйцеклеток, врачи могут назначать длительные курсы приемов агонистов, это дает возможность получить высокие результаты, повышая шанс на беременность и беспроблемное вынашивание младенца.

Гормональные препараты, которые применяются сегодня

При рассмотрении области применения ГнРГ, можно сделать вывод, что она достаточно широка, все зависит от индивидуальных особенностей организма, способа введения, и патологических процессов, которые происходят в женском организме.

Специалисты назначают Диферелин, когда требуется вылечить:

• миому матки;
• бесплодие (также такой препарат назначается при искусственном оплодотворении);
• рак молочных желез;
• гиперпластические процессы в структуре и тканях эндометрия;
• бесплодие у женщин.
• эндометриоз разной интенсивности;

Мужчинам использование таких гормональных препаратов назначают при раке предстательной железы. Детям назначают лекарство в том случае, когда у них происходит слишком раннее половое созревание. Введение препарата происходит подкожно.

Применение назального спрея Бусерелина эффективно для лечения таких заболеваний, как:

• рак молочных желез;
• гиперплазия эндометрия;
• миома матки.

Препарат вводится внутримышечно, эффективнее действует после проведения небольшого релизинга мышц. В основном он назначается до проведения операций и после них. Например, при лечении эндометриоза. Употребление лекарства происходит с целью уменьшения очагов развития болезни. Бусерелин используется при ЭКО.

Золадекс производится в виде капсул, он используется для лечения онкологического заболевания простаты и при разных патологиях у женщин. Специфические капсулы должны вживляться под кожу в том месте, где находится передняя часть брюшной стенки.

Таким образом, необходимые гормоны смогут поступать постоянно, в нужной дозировке. Действие препарата направлено на снижение уровня эстрогенов в женщин и тестостерона в мужском организме.

Когда используется лекарство:

• при маточной фибромиоме;
• при эндометриозе;
• при опухолях простаты у мужчин и ее регрессии;
• при прогрессировании рака гонадотропин-рилизинг гормоны уменьшают размеры опухоли.

В любом случае назначением лекарственных препаратов должен заниматься исключительно специалист.

Современная методика и беременность

Сегодня предусматриваются методы стимулирования овуляционного процесса, при помощи лекарств можно добиться эффекта созревания даже двух качественных яйцеклеток, в одно время. Это называется суперовуляцией. Для достижения этого эффекта агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона приходится применять по определенной схеме.

Такие препараты, как Фирмагон, Оргалутран, Цетротид – это антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов. Их эффекты направлены на то, чтоб затормозить вырабатывание латинизирующих и фолликулостимулирующих гормонов. Эти препараты используются на практике при выполнении программы ЭКО.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов могут связаться с определенным типом рецепторов ГнРГ. Действия происходят через некоторое время после введения лекарств.

Продолжительность приема должна быть такой, чтоб фолликулы завершили свое развитие, а овуляция не произошла раньше времени – так вероятность положительного эффекта оплодотворения повышается.

В организме происходит повышение уровня эстрадиола. Это помогает добиться пикового выброса латинизирующих гормонов раньше времени. Получается так, что овуляционный процесс из-за этого происходит раньше времени. Такие способы используются в медицинской практике.

Применение таких схем подготовки не дает возможности развиваться синдрому гиперстимуляции в яичниках. Он часто происходит при длительном употреблении гормонов (они увеличены в своих размерах, может развиться асцит или выпот в полость плеврального типа, появление образований в виде тромбов).

Какие могут быть побочные эффекты при использовании препаратов?

Практически у всех лекарственных препаратов на гормонах есть побочные действия. Все зависит от индивидуальных особенностей организма. Бывает так, что побочных эффектов от использования ГнРГ вообще не проявляется, а бывает совсем наоборот.

Вероятность появления нежелательного процесса, можно обговорить со специалистом, перед назначением. Часто, возможные побочные эффекты описываются в инструкции, которая дается при покупке лекарства.

При рассмотрении пользы от применения гормонального препарата – на проявление побочных эффектов можно закрыть глаза. Они всегда пропадают после остановки приема лекарства. В любом случае все приемы гормональных лекарств должен контролировать лечащий врач.

К побочным действиям гормональных лекарств относится:

• появление непредсказуемых кровотечений между менструациями;
• возникновение тревожности, депрессии и других изменений психики;
• появление сильной боли в области суставов и мышц;
• возникновение быстрого пульса.

Есть и другие побочные эффекты, которые могут проявляться в организме при использовании гормонального препарата. Все зависит от индивидуальных особенностей.

В последние годы расширились возможности гормональной терапии рака в связи с клиническим применением аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона. В 1971 г. A. Schally удалось установить, что стимуляция продукции гонадотропных гормонов гипофиза - лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона - осуществляется гипоталамическим нейромедиатором - декапептидом - гонадотропин-рилизинг-гормоном. Ритмическая его секреция, обеспечивающая синтез и выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона, является необходимым условием сохранения гормональной активности яичек - продукции тестостерона. Открытие структуры гонадотропин-рилизинг-гормона привело к синтезу его аналогов (около 700) со свойствами агонистов, значительно превышающих биологическую активность нативного гормона и характеризующихся пролонгированным действием. Биологический потенциал синтетических дериватов гонадотропин-рилизинг-гормона определяется их выраженной ферментативной стабильностью и повышенным сродством к рецепторам гонадотропинов аденогипофиза. Первоначально синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона нашли применение при дефиците эндогенного гонадотропин-рилизинг-гормона у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом, замедленным половым развитием, крипторхизмом, олигоазооспермией. Однако при использовании синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона в физиологических дозах не удалось добиться положительного эффекта в связи с малым биологическим периодом полураспада этого гормона.

Совершенно неожиданным оказалось действие сверхфизиологических доз аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона - отмечен парадоксальный эффект: торможение секреции гонадотропинов и подавление гормональной активности яичек. Механизм действия сверхфизиологических доз аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона включает: 1) первичную кратковременную стимуляцию секреции лютеинизирующего гормона с последующим развитием рефрактерности рецепторов гонадотропинов к влиянию гонадотропин-рилизинг-гормона (феномен десенситизации), в результате чего уменьшается секретируемый пул лютеинизирующего гормона; 2) непосредственное тормозящее влияние агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона на продукцию андрогенов яичками путем блокирования специфических рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона на мембранах клеток Лейдига; 3) истощение рецепторов пролактина в яичках и снижение уровня эстрогенов в плазме крови. При длительном введении сверхфизиологических доз аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона стабильно снижается концентрация тестостерона в крови до значений, наблюдаемых после орхиэктомии (0,2 -0,4 мкг/л). Внедрению аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона в практику лечения рака предстательной железы предшествовали экспериментальные исследования на крысах-самцах линии Копенгаген F-1. При введении крысам суперактивного агониста гонадотропин-рилизинг-гормона - DTrp6 - ЛГ-РГ (decapeptyl) произошел регресс первичного очага рака предстательной железы - трансплантированной в организм животного аденокарциномы предстательной железы Dunning-R-3327H, которая является удобной моделью рака предстательной железы человека в связи с сохранением ее качеств андрогенозависи-мости и гистологическим строением опухоли высокодифференцированного типа. В связи со свойством аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона подавлять секрецию андрогенов в яичках до кастрационных уровней и отсутствием побочного действия этих препаратов при длительном лечении в последнее время возникла тенденция к их использованию для лечения рака предстательной железы вместо эстрогенотерапии и орхиэктомии. В то же время эффективность монотерапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона снижается, так как они блокируют секрецию тестикулярных андрогенов, не влияя на продукцию андрогенов корой надпочечников. Кроме того, при монотерапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона в течение первых 5-10 дней кратковременно повышается содержание тестостерона в крови, что увеличивает риск обострения опухолевого процесса.

В настоящее время многочисленные препараты группы аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона внедрены в клиническую практику лечения больных раком предстательной железы. Препараты различаются по способу действия, но все они обладают схожим эндокринным и клиническим эффектом, который в значительной степени определяется дозой препарата и способом его введения. Одним из наиболее распространенных препаратов-агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в лечении рака предстательной железы является buserelin (Ное 766, фирма Hoechst, ФРГ). Препарат относится к синтетическим аналогам гонадотропин-рилизинг-гормона пролонгированного действия, является нонапептидом. Механизм его действия связан с блокадой рецепторов гонадотропинов на уровне аденогипофиза. После кратковременной первоначальной стимуляции секреции выделения лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона происходит торможение их синтеза и угнетение гормональной активности яичек со снижением уровня тестостерона в крови. Препарат не оказывает токсического действия. Эффективность его по отношению к торможению тестикулярного стероидогенеза одинакова при введении под кожу, в мышцу, вену. Buserelin применяют в дозе 2 мг/сут подкожно в течение 3-,6 дней, а в последующем - Интраназально по 0,4-1,2 мг/сут в течение 24 нед. В процессе лечения по этой схеме больных диссеминированным раком предстательной железы после первоначального повышения уровней лютеинизирующего гормона и тестостерона в плазме крови (в первые 3 дня лечения) происходит их снижение к 6-му дню введения препарата; низкие уровни этих гормонов сохраняются в течение 24 нед. Поддерживающая терапия длительным введением препарата Интраназально обеспечивает эффективное и устойчивое торможение секреции тестостерона яичками (до 6 мес), уровень которого в крови достигает значений, наблюдаемых после орхиэктомии (ниже 1 мкг/л). Гистологические исследования биоптатов предстательной железы спустя 3 - 6 мес от начала лечения препаратом отражают значительный регресс признаков злокачественности в ткани рака предстательной железы. Buserelin можно использовать при лечении впервые выявленного метастатического рака предстательной железы. При интраназальном его введении наибольшая степень торможения андрогенной секреции яичек достигается дозой 1 мг/сут (по 0,2 мг 3 -5 раз в сутки). Это подтверждается длительным периодом сохранения объективных признаков регресса рака предстательной железы (до 16 мес) по данным КТ, сцинтиграфии костей, активностью простатической фракции кислой фосфатазы в крови. Следует отметить, что при парентеральном введении препарата достигается более выраженное понижение уровней тестостерона в крови, чем при интраназальной аппликации. Эффективность buserelin определяется дозой и способом его введения в организм. В высоких дозах при парентеральном введении (1,5 мг/сут) он приводит к выраженному и длительному снижению содержания тестостерона в крови до уровня ниже 1 мкг/л; доза 0,05 мг/сут менее эффективна в достижении кастрационных уровней тестостерона в крови. Интраназальная доза 1,2 мг/сут более эффективна, чем 0,4 мг/сут. В то же время интраназальная аппликация без предшествующего парентерального введения препарата не является оптимальным путем достижения медикаментозной кастрации, что обусловлено абсорбцией менее 10% препарата. Стойкое снижение содержания тестостерона в плазме крови до уровня ниже 1 мкг/л достигается первоначальным введением buserelin подкожно в дозе 1,5 мг/сут в течение 7 дней с последующей поддерживающей терапией - интраназальной аппликацией в дозе 1,2 мг/сут в течение 4 - 29 мес. При этой схеме лечения уровень тестостерона понижается до следовых величин (0,5 мкг/л) уже к концу 1-го месяца лечения и сохраняется в этих пределах в течение 12 нед. Наряду с этим к 14-му дню лечения понижается уровень лютеинизирующего гормона в плазме крови. При лечении buserelin уменьшение размеров предстательной железы по данным пальцевого ректального исследования и эхографии прослеживается в течение 24 мес. Длительное применение препарата (в течение 24 мес) в ряде случаев дает хороший результат при диссеминированном раке предстательной железы с метастазами в легкие, что подтверждается исчезновением метастатической опухоли по данным рентгенологических исследований и КТ. Положительная лечебная реакция метастатической опухоли на аналог гонадотропин-рилизинг-гормона может найти объяснение в сохранений в ее структуре гормональночувствительной клеточной субпопуляции. Отсутствие лечебного эффекта связано с потерей андрогенозависимости рака предстательной железы и может служить тестом раннего выявления гормональной резистентности опухоли. При длительном лечении buserelin не отмечено признаков раздражения желудочно-кишечного тракта, гинекомастии, тромбоэмболических осложнений, изменения биохимизма крови, артериального давления; побочное его действие («приливы», ощущение жара) наблюдается у 65 - 80% больных. В последние годы синтезирован Depo-buserelin, позволяющий устранить повторные интраназальные аппликации препарата или его парентеральное введение несколько раз в сутки. Depobuserelin в виде таблеток диаметром 5 мм вводится через небольшой разрез в подкожную клетчатку передней поверх; ности живота. Таблетка содержит 5 мг препарата; имплантации производят? ся с интервалом в 1 мес. Лечение проводится в течение 1 - 8 мес (в среднем 4 мес) под контролем за содержанием в крови тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона. Depobuserelin эффективен как первичный метод лечения впервые выявленного рака предстательной железы у больных старческого возраста, и его преимущество заключается в стойком и длительном снижении уровней тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона в плазме крови, не повышающихся при повторных имплантациях.

Медикаментозная кастрация больных раком предстательной железы может быть достигнута комбинированной терапией двумя синтетическими аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона - buserelin и decapeptyl (DTrp6-ЛГ-РГ). Decapeptyl является декапептидом со свойствами аналога гонадотропин-рилизинг-гормона, которые подтверждены многочисленными экспериментальными исследованиями. Доказаны высокая эффективность препарата в подавлении секреции тестостерона у больных раком предстательной железы, его низкая токсичность и отсутствие побочного действия. Сочетание buserelin и decapeptyl эффективно при лечении метастатического рака предстательной железы. В результате комбинированной терапии стойко сохраняются низкие величины тестостерона (в течение 6 - 48 нед), в крови нормализуется активность простатической фракции кислой фосфатазы и снижается активность щелочной фосфатазы, улучшается пассаж мочи у больных с предшествующими симптомами обструкции нижних мочевых путей, уменьшается размер предстательной железы по данным эхографии; у больных с диффузными метастазами в костях значительно уменьшается интенсивность болевого синдрома и наблюдается регресс очагов метастазов по данным сцинтиграфии.

Лечение проводится по следующей схеме: decapeptyl в дозе 0,1 мг подкожно + buserelin в дозе 0,05 мг/сут подкожно или 0,5 мг 2 раза в день Интраназально. Монотерапия decapeptyl используется для лечения больных с впервые выявленным раком предстательной железы стадий T2NxM0, Т3 -4Nx-1М0-1. Препарат вводится внутримышечно ежемесячно в дозе 3 мг в течение до 6 мес. Лечение decapeptyl по сравнению с орхиэктомией более эффективно по отношению к длительности ремиссии и стойкому снижению уровней тестостерона в крови.

В группу синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, используемых при лечении больных раком предстательной железы, входит ICI-118630 (zoladex). Препарат является синтетическим декапептидным аналогом естественного ЛГ-РГ, вводится ежедневно подкожно по 0,25 мл 2 раза в сутки в течение 1-й недели лечения с последующим снижением дозы до 0,25 мг/сут в течение 12 нед. К концу 2-й недели лечения значительно снижается содержание лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме крови. Препарат эффективен в лечении впервые выявленного диссеминированного рака предстательной железы и у больных раком предстательной железы, получавших стандартное гормональное лечение с последующим развитием рецидива заболевания. Клиническое улучшение проявляется уменьшением размеров первичного очага рака предстательной железы, значительным ослаблением болевого синдрома, регрессом костных метастазов или их стабилизацией. В последние годы в лечении больных с впервые выявленным метастатическим раком предстательной железы получил распространение депо-препарат ICI-118630. Он вводится подкожно в дозе 3,6 мг один раз в месяц; длительность лечения определяется объективными и субъективными признаками улучшения и может составлять от 5 до 19 мес. Для устранения возможного обострения заболевания в начальном периоде Лечения этим препаратом рекомендуется за неделю до первой инъекции и в течение недели после нее провести короткий курс лечения диэтилстильбэстролом по 1 мг 3 раза в сутки. Препарат высокоэффективен в лечении больных диссеминированным раком предстательной железы. При его применении улучшается общее состояние больных, происходит регресс или стабилизация метастазов в костях.

К синтетическим аналогам гонадотропин-рилизинг-гормона высокой биологической активности относится leuprolid. Его биологическая активность в 12 - 20 раз выше, чем нативного гонадотропин-рилизинг-гормона. Препарат обладает высокой эффективностью в подавлении секреции тестостерона, лютеинизирующего гормона, уменьшении концентрации рецепторов лютеинизирующего гормона в яичках, что сопровождается значительным снижением массы предстательной железы, семенных Пузырьков, яичек. Результаты экспериментальных исследований, показавшие дозозависимый эффект препарата и отсутствие токсических свойств, легли в основу выбора оптимальной его дозы для лечения больных раком предстательной железы, которая составляет 1 - 10 мг/сут. Эта доза контрастирует с более низкими дозами других синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, используемых при лечении больных раком предстательной железы. Торможение синтеза и выделения лютеинизирующего гормона наиболее выражено при лечении высокими дозами leuprolid (10 мг/сут), который вводится подкожно. Наряду с этим препарат в дозе 20 мг/сут проявляет высокую эффективность и минимальную токсичность в лечении больных раком предстательной железы стадий T2N0M0,T3 - 4Nx - 1М0- 1, ранее неполучавших эндокринотерапию. При этом утке в периоде 2-недельного лечения происходит значительное снижение содержания в крови тестостерона, эстрадиола, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона. К 3 нед лечения уровни тестостерона в крови составляют менее 1 мкг/л и сохраняются на этих величинах в течение 48 нед лечения. Эффективность длительного применения leuprolid у ранее не леченных больных раком предстательной железы, проявляющаяся умеренно или значительно выраженной регрессией первичного очага рака предстательной железы, метастазов, уменьшением болевого синдрома, снижением активности простатической фракции кислой фосфатазы в крови, соответствует лечебной реакции на эстрогенотерапию или орхиэктомию. Чрезвычайно важно отметить, что повышение содержания в крови пролактина и дегидроэпиандростерона, связанное с рецидивом рака предстательной железы, не наблюдается у больных, получающих лечение leuprolid. Это дает основание рекомендовать этот препарат в качестве первичного метода лечения больных раком предстательной железы с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, у которых эстрогенотерапия повышает риск тромбоэмболических осложнений. В отличие от других синтетических аналогов ГН -РГ, leuprolid в высоких дозах обладает свойством более значительно подавлять продукцию лютеинизирующего гормона и снижать его уровень в крови до следовых величин, а в моче - до величин, наблюдаемых в период, предшествующий половому созреванию. Эти наблюдения имеют важное значение в выборе препарата группы аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона для лечения больных раком предстательной железы с учетом предшествующей эндокринотерапии.

При лечении аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона больных раком предстательной железы, которые ранее не подвергались орхиэктомии, нет необходимости полного выключения продукции лютеинизирующего гормона для достижения медикаментозной, кастрации; в этих случаях эффективны buserelin, decapeptyl, обеспечивающие непосредственное торможение стероидогенеза на уровне яичек. У больных раком предстательной железы, ранее подвергшихся орхиэктомии, происходит растормаживание гонадотропной активности аденогипофиза, что сказывается на активизации роста опухоли; в таких случаях рационально лечение высокими дозами leuprolid. Лечение leuprolid хорошо переносится больными, препарат не обладает побочным действием эстрогенов, отсутствует болезненность в местах подкожных инъекций. Побочное действие препарата проявляется «приливами», которые по своей интенсивности значительно меньше выражены, чем после орхиэктомии. В течение первых дней лечения leuprolid в связи с кратковременным повышением содержания тестостерона в крови отмечается транзиторное усиление болевого синдрома у больных с метастазами в костях. Однако это не сопровождается объективными признаками ухудшения заболевания, и уже спустя неделю лечения намечаются признаки улучшения. В то же время транзиторная стимуляция рака предстательной железы нежелательна у истощенных больных с раковой интоксикацией, тяжелыми неврологическими осложнениями, в связи с чем им противопоказано лечение leiprolid. Представляют интерес сравнительные данные об эффективности лечения 1 мг/сут leuprolid (подкожно) и диэтилстильбэстрол в дозе 3 мг/сут больных раком предстательной железы стадии D2 . Из 98 больных метастатическим раком предстательной железы, получавших leuprolid, объективные признаки полного или частичного регресса заболевания отмечены в 86% наблюдений по сравнению с 85% в группе больных, получавших диэтилстильбэстрол. Выживаемость к одному году лечения составляла 87% при получении leuprolid и 78% в группе больных, получавших диэтилстильбэстрол. Если эффективность лечения в течение 12 нед leiprolid и диэтилстильбэстролом значительно не различалась, то степень побочного действия диэтилстильбэстрола оказалась более выраженной. Гинекомастия наблюдалась у 50% больных, получавших эстрогенотерапию; тошнота, рвота, отеки нижних конечностей проявились у 16%. В то же время при лечении leuprolid эти симптомы имели место в 2 - 3% наблюдений. Тромбоэмболические осложнения при лечении диэтилстильбэстролом развились в 7 % наблюдений и составляли менее 1 % при лечении leuprolid. Вазомоторные реакции в виде «приливов» преимущественно возникали при назначении leuprolid. Таким образом, сравнение результатов лечения диссеминированного рака предстательной железы 3 мг диэтилстильбэстролом и 1 мг/сут leuprolid показало их одинаковый клинический эффект, снижение тестостерона в крови до кастрационных уровней, падение активности простатической фракции кислой фосфатазы крови, уменьшение болевого синдрома и улучшение общего состояния больных. В то же время отмечалось значительное различие в проявлении побочного действия препаратов. В связи с этим leuprolid представляет ценную альтернативу в лечении больных раком предстательной железы с высоким риском тромбоэмболических осложнений. При длительном лечении этим препаратом не развивается андрогенорезистентности опухоли, что является его ценным преимуществом. Длительное лечение им приводит к выраженным морфологическим изменениям в яичках, напоминающим гистологическую картину, наблюдаемую после эстрогенотерапии. Гистоморфологическая картина яичек после длительного лечения leuprolid характеризуется нарушением процесса сперматогенеза, в канальцах прослеживаются лишь сперматогонии. Наряду с этим уменьшается число клеток Лейдига и развиваются перитубулярный фиброз и сморщивание клеточных мембран.

В оценке эффективности лечения рака предстательной железы аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона важная роль принадлежит трансректальной эхографии, позволяющей определить изменения объема предстательной железы в динамике и сравнить полученные данные с изменением уровней тестостерона в плазме крови. Динамика изменений объема предстательной железы у больных раком предстательной железы при лечении аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона находится в тесной зависимости от колебаний содержания тестостерона в крови. После орхиэктомии объем железы у больных раком предстательной железы уменьшается значительно быстрее, чем в процессе лечения аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона, что определяется резким падением уровней тестостерона в крови в течение первых дней после операции. При лечении аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона транзиторное повышение содержания тестостерона в крови в течение первой недели введения этих препаратов сопровождается первоначальным увеличением объема железы и последующим ее уменьшением в течение 4-месячного периода лечения (тип А). Наряду с таким характером динамики изменений объема железы в ряде случаев отмечается медленное уменьшение объема железы без первоначального его кратковременного повышения (тип Б). Изменение объема железы типа А отражает повышенную чувствительность опухоли к тестостерону и, следовательно, дает основание предполагать лучший прогноз, чем при типе Б.

При длительном лечении больных раком предстательной железы аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона в крови сохраняется около 10% циркулирующих андрогенов, секретируемых корой надпочечников. После выключения функции яичек у больных раком предстательной железы продукция надпочечниковых андрогенов усиливается под влиянием различных факторов - стресса, боли, сопутствующих заболеваний, метаболических сдвигов. Этим обеспечиваются андрогенные стимулы для клеточных популяций рака предстательной железы, сохранивших гормональную чувствительность. Биологическое значение андрогенов надпочечников в активации роста рака предстательной железы связано с их возможной трансформацией на клеточном уровне предстательной железы в биологически активные метаболиты. Это объясняет положительный лечебный эффект эстрогенотерапии и орхиэктомии лишь в 60-70% случаев. Стремление улучшить результаты гормонального лечения больных раком предстательной железы привело к мысли об использовании комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами с целью подавления продукции андрогенов яичек и нейтрализации надпочечниковых андрогенов. Чистые антиандрогены (флютамид, анандрон) не препятствуют торможению тестикулярных андрогенов аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона. Чистые антиандрогены не угнетают гонадотропную и адренальную активность, что предотвращает развитие недостаточности коры надпочечников, но в то же время активно препятствуют поглощению тестостерона и дигидротестостерона клетками рака предстательной железы. Важным аргументом целесообразности использования аналога гонадотропин-рилизинг-гормона в сочетании с антиандрогеном является подавление транзиторной стимуляции тестикулярного андрогенного биосинтеза, которое
происходит в течение первых дней введения аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, что позволяет предотвратить возможную активацию опухолевого процесса. При комбинированной терапии используется один из аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (buserelin в дозе 0.5 мг/сут подкожно или leuprolid в дозе 10 мг/сут подкожно) в сочетании с флютамидом (250 мг внутрь 3 раза в сутки) или анандроном (100 мг 3 раза в сутки). Лечение проводится в течение 17 - 20 мес. Лечение антиандрогеном начинается за день до первого введения аналога гонадотропин-рилизинг-гормона. Опыт комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами свидетельствует о ее большей эффективности при первичном лечении больных метастатическим раком предстательной железы по сравнению с ранее получавшими эстрогенотерапию или после орхиэктомии. Высокая частота объективных признаков улучшения (95,4%) при использовании комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами у ранее не леченных больных свидетельствует о том, что даже на стадии диссеминации рака предстательной железы сохраняет чувствительность к андрогенам. В противоположность этому, при предшествующей эстрогенотерапии или орхиэктомии воздействие на рак предстательной железы низких уровней адренальных андрогенов на фоне устранения влияния тестикулярных андрогенов способствует развитию автономного роста опухолевых клеток. Этим объясняются неудовлетворительные результаты комбинированной терапии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и антиандрогенами, составляющие около 60% у больных раком предстательной железы, ранее получавших эстрогенотерапию или подвергшихся орхиэктомии . Гормональная резистентность рака предстательной железы для лечения эстрогенами развивается в течение довольно короткого периода времени (от 2 нед до 1 мес). Чистые антиандрогены предотвращают утрату андрогеночувствительности рака предстательной железы в присутствии низких уровней андрогенов, что частично объясняет положительные результаты использования первичной комбинированной терапии. Антиандрогены не только блокируют стимулирующий эффект адренальных андрогенов на рост рака предстательной железы, метаболиты которых сохраняются в ткани опухоли после медикаментозной или хирургической кастрации, но и тормозят спонтанное действие свободных рецепторов андрогенов и тем самым предотвращают или замедляют развитие андрогенорезистентности опухоли. Большинство раков предстательной железы приобретают автономный рост или резистентность к лечению ко времени рецидива после эстрогенотерапии или орхиэктомии. В связи с этим отсроченная комбинированная терапия аналогами РН-РГ и антиандрогенами окажется менее эффективной в отношении выживаемости и длительности ремиссии по сравнению с ее проведением ко времени первоначального установления диагноза. Комбинированная терапия аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона и чистым антиандрогеном является лучшим альтернативным методом лечения при рецидиве рака предстательной железы после первоначальной стандартной эндокринотерапии. Комбинированное лечение аналогом РН-РГ и антиандрогеном, основанное на классической гипотезе торможения секреции андрогенное, является перспективным методом, имеющим несомненные преимущества перед эстрогенотерапией и орхиэктомией в более высокой эффективности и отсутствии побочного действия.

Для цитирования: Тихомиров А.Л. Агонисты гонадотропных релизинг–гормонов в лечении миомы матки // РМЖ. Мать и дитя. 2010. №4. С. 188

Согласно современным представлениям миома матки - это моноклональный гормончувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия.

Моноклональная характеристика миомы матки позволила опровергнуть теорию о том, что миома матки развивается вследствие системных гормональных изменений, обозначив это образование, как локальную патологию миометрия.
Существуют две теории происхождения клет-ки-предшественника миомы матки: одна подразумевает появление дефекта клетки во время онтогенетического развития матки, вследствие длительного нестабильного периода формирования эмбриональных гладкомышечных клеток , вторая - предполагает возможность повреждения клетки в зрелой матке . Тот факт что, согласно патологоанатомическим исследованиям распространенность миомы матки достигает 85% , позволяет считать вторую теорию происхождения клет-ки-предшественника более очевидной.
Формирование «зачатка роста» миоматозного узла вероятнее всего происходит следующим образом. Во время каждого овуляторного менструального цикла во время первой фазы под действием эстрогенов на поверхности клеток миометрия накапливаются рецепторы к половым гормонам и различным факторам роста (EGF, TGF бета, bFGF и др.) . После овуляции под воздействием прогестерона, вырабатываемого желтым телом, происходит процесс гиперплазии миометрия. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное, за счет экспрессии различных факторов роста . Гипер-плазия миометрия происходит равномерно, это, в частности, реализуется за счет сбалансированной экспрессии двух типов рецепторов прогестерона (А и В). А-тип рецепторов является блокирующим, а В-тип эффекторным. Равномерное распределение этих рецепторов обеспечивает равномерное увеличение ткани миометрия .
В случае ненаступления беременности концентрация прогестерона в крови падает и в ткани миометрия активизируется процесс апоптоза, за счет которого происходит элиминация избыточных гладкомышечных клеток. Именно благодаря этому механизму матка не увеличивается в размере от цикла к циклу.
Можно предполагать, что в ходе многократно повторяющихся циклов гиперплазии миометрия, сменяющихся апоптозом, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза, и эти пролиферирующие клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов. Повреждающим фактором могут выступать ишемия, обусловленная спазмом спиральных артерий во время менструации, воспалительный процесс, травматическое воздействие вследствие медицинских манипуляций или очаг эндометриоза.
С каждым менструальным циклом количество поврежденных клеток накапливается, но судьба их может быть различной. Часть клеток рано или поздно элиминируется из миометрия, из других начинают формироваться «зачатки» миоматозных узлов с различным потенциалом к росту. «Активный зачаток роста» на первых стадиях развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла. В дальнейшем образовавшаяся кооперация клеток активизирует аутокринно-паракринные механизмы, обус-ловленные факторами роста, формирует локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андрогенов и образование соединительной ткани ), и в результате значение физиологических концентраций половых гормонов для формирования миоматозного узла перестает быть основным.
Исходя из данных генетического анализа миоматозных узлов пролиферативная активность миомы матки обусловлена дисрегуляцией генов высокоподвижных групп протеинов (HMGIC и HMGIY) , расположенных в хромосомах 12 и 6 соответственно, то есть в локусах наиболее распространенных хромосомных дисрегуляций, характерных для этого образования. Продуктом экспрессии генов HMGIY и HMGIC являются белки, отнесенные к различным семействам группы высокоподвижных белков (high mobility group proteins), которые являются хроматин-ассоциированными негистонными белками . Эти белки играют важную роль в регуляции структуры и функции хроматина. Помимо этого, они ответственны за правильность трехмерной конфигурации комплекса ДНК с белком, то есть участвуют в таких клеточных процессах, как транскрипция ДНК. Абер-рантная экспрессия HMGIC и HMGIY белков чаще всего характеризует злокачественный процесс . Дисрегу-ляция этих белков вследствие хромосомных перестроек наиболее часто выявляется в различных доброкачественных мезенхимальных образованиях, таких как липома, легочная гамартома, полип эндометрия, а также и в лейомиоме . Эти белки экспрессируются практически во всех органах и тканях во время онтогенеза (надпочечники, аорта, кости, мозг, сердце, кишечник, почка, легкое, печень, мышцы, яичники, плацента, кожа, селезенка, желудок, яички и матка), в то время как во взрослом организме экспрессия этих белков выявлена только в легких и почках . Помимо этого, HMG белки экспрессируются при выращивании
in vitro клеточных культур вышеуказанных тканей . Подобный характер экспрессии HMGIC и HMGIY белков указывает на их участие в быстром росте эмбриональных тканей и тканей в культуре.
Моноклональный пролиферат гладкомышечных клеток миометрия, в которых за счет дисрегуляции HMG генов активизирована программа клональной пролиферации ткани, на фоне нормального гормонального фона увеличивается в размерах, в то время как клетки неизмененного миометрия находятся в состоянии относительного покоя.
Значение гормонального фона для роста миоматозного узла до определенного этапа критично. С увеличением его размера формирование аутокринно-паракринной регуляции роста и становление локальных автономных механизмов делает рост миомы относительно независимым.
Изучение системы взаимодействия гипоталамуса, гипофиза и яичников способствовало расширению представлений об этиологии и патогенезе ряда гинекологических заболеваний. Стало очевидным, что для их коррекции необходима возможность экзогенного введения различных гормонов, определяющих функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС). Основными ее регуляторами являются гонадотропные релизинг-гормоны (ГнРГ). В начале 80-х годов прошедшего столетия удалось синтезировать их химические аналоги, этот факт был расценен, как одно из революционных свершений в медицине. Действи-тельно, появление лекарственной возможности «корректировать» работу ГГЯС и устранять воздействие половых гормонов на основные мишени позволяет рассматривать применение аналогов ГнРГ в качестве истинно патогенетической терапии, в частности, таких распространенных гинекологических нозологий, как миома матки и эндометриоз.
Как известно, механизм действия агонистов ГнРГ (ГнРГа) заключается в следующем: после связывания ГнРГ с рецепторами на поверхности гонадотропных клеток происходит интенсивное высвобождение ЛГ и ФСГ. Вместе с тем продолжительное воздействие ГнРГа на гипофиз в течение нескольких часов приводит к утрате чувствительности гонадотропных клеток и быстрому уменьшению интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно ЛГ. В таком десентизированном состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие высоких доз агонистов на гипофиз.
Это приводит к прогрессивному падению концентрации эстрогенов до уровня, наблюдаемого в менопаузе. Уровни тестостерона, андростендиона и пролактина снижаются параллельно уменьшению концентрации ЛГ. После отмены препарата в крови постепенно начинается подъем концентрации ФСГ и эстрадиола, однако уровень ЛГ остается подавленным еще в течение 4 недель.
Аналоги гонадотропин-релизинг гормона, способные вызвать обратимое гипогонадотропное/гипогонадное состояние, давно используются с целью лечения миомы матки. Множество исследований показали, что ГнРГа терапия может уменьшить размер и привести к инволюции миомы матки. Было высказано предположение, что уменьшение размеров миомы связано с гипогонадным состоянием, вызванным ГнРГ агонистами. Однако различные миоматозные узлы в одной матке в связи с их доказанной моноклональностью имеют различную чувствительность к терапии ГнРГа. Уменьшение размеров миомы вызвано не только гипоэстрогенным состоянием, но и другими дополнительными факторами.
Одним из альтернативных механизмов действия ГнРГа может быть прямой эффект ГнРГа на клетки лейомиомы.
МРНК рецептора ГнРГ, как и самого ГнРГ, транскрибируются как в нормальном миометрии, так и в ткани лейомиомы . Выращивание в культуре эксплантов нормального миометрия и лейомиомы выявило, что экспланты нормального миометрия растут в виде hills and valleys, в то время как экспланты лейомиомы образуют агрегаты ball-like. Анализ in vitro показал, что ГнРГа могут вызывать значительные морфологические изменения в структуре шаровидных агрегатов лейомиомы, но в то же время не оказывают никакого воздействия на экспланты нормального миометрия. При оценке характера воздействия ГнРГа на экспрессию продуктов генов, ассоциированных с G1 фазой клеточного цикла, таких как циклин D1, циклин Е, p33cdk2 и p34cdk4, было выявлено, что ГнРГа оказывают дозозависимый двухфазный эффект на экспрессию циклина E и p33cdk2 в культуре ткани из лейомиомы (2).
С помощью ФИТЦ меченных ГнРГ было показано, что ГнРГ непосредственно связывается с цитоплазматической мембраной гладкомышечных клеток миометрия и миомы, взаимодействуя со своим специфичным рецептором.
ГнРГ гипоталамического происхождения довольно быстро разрушается в гипофизе и присутствует в довольно низкой концентрации в периферическом кровотоке. Поэтому маловероятно, что гипоталамус является основным источником ГнРГ, воздействующим на рост лейомиомы в матке. Таким образом, наличие в миометрии и в миоме как мРНК рецептора ГнРГ, так и мРНК ГнРГ позволяет предполагать, что ГнРГ или ГнРГ-подобные пептиды вовлечены в аутокринную и/или паракринную регуляцию пролиферации миометрия и лейомиомы in vivo.
Так, гладкомышечные клетки, культивированные из миометрия и лейомиомы, экспрессируют мРНК ГнРГ рецептора и ГнРГ. Их обработка ГнРГа приводит к морфологическим изменениям в шаровидных агрегатах, полученных при выращивании in vitro экспланта лейомиомы, а также к изменениям в экспрессии генов, ассоциированных с фазой G1 клеточного цикла. В миометрии эти изменения отсутствуют. Эти результаты предполагают, что ГнРГа может воздействовать на клетки лейомиомы через свои мембранные рецепторы, что приводит к уменьшению экспрессии генов циклина Е и p33cdk2.
ГнРГ-агонисты также оказывают существенный эффект на экстрацеллюлярный матрикс миомы, который играет важную роль в ее росте и регрессии. Ремоделирование ткани, включающее перестройку экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), регулируется совместным действием матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевыми ингибиторами (ТИММП). Было показано, что лейомиома экспрессирует мРНК как ММП, так и ТИММП и их экспрессия обратно пропорционально изменяется во время роста миомы и во время регрессии, индуцированной ГнРГ агонистами . Обус-ловленная ГнРГа регрессия миомы сопровождается увеличением экспрессии ММП с сопутствующим уменьшением экспрессии ТИММП-1, что может обеспечивать благоприятную среду для деградации ЭЦМ.
В результате исследования эффекта терапии ГнРГа на миому матки не обнаруживается значительных различий в гистологической картине миоматозных узлов пролеченных и нелеченных больных, в то время как иммуногистохимические исследования выявляют зна-чительное снижение клеточного пролиферативного индекса (на 85%) под воздействием агонистов, а индекс метки ингибитора апоптоза bcl-2 не имеет значительных различий среди сравниваемых групп больных. Таким образом, терапия ГнРГ-агонистами приводит к значительному снижению количества клеток в клеточном цикле. Также отмечается значительное уменьшение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона .
Результат консервативной терапии миомы может оказаться недостаточным при наличии у больной больших миоматозных узлов. В таких случаях избежать хирургического вмешательства невозможно, тем не менее применение ГнРГ-агонистов у оперированных больных также значительно улучшает конечные результаты лечения. Это обусловлено способностью ГнРГ-агонистов уменьшать выраженность спаечного процесса за счет снижения активности образования тромбина, фибрина, ингибитора активатора плазминогена на 25%, уровня продуктов деградации фибрина на 35%, а также снижения иммунной активности NK-клеток и тем самым уменьшения воспалительного ответа организма . Однако длительность операции значительно возрастает у тех пациенток, у которых миоматозный узел после терапии ГнРГ-агонистами приобретал при предоперационном ультразвуковом исследовании выраженную гипоэхогенность вследствие значительного размягчения ткани миомы, что усложняло выделение такого узла из матки. С другой стороны, назначение ГнРГ-агонистов после консервативной миомэктомии позволяет подавить микроскопические регенерационные зачатки миомы в миометрии и тем самым снизить существующий уровень рецидивирования заболевания, а также использовать прямое антипролиферативное и проапоптическое свойство ГнРГ-агонистов на возможные скрытые очаги эндометриоза (внутреннего и наружного).
В настоящий момент специалистам в области гинекологии доступен широкий спектр различных форм а-ГнРГ, одним из которых является Диферелин®. Проведенные нами в течение последних лет клинические наблюдения применения Диферелина у 46 пациенток в возрасте от 32 до 52 лет показали высокую эффективность этого препарата в отношении регрессии миоматозных узлов при адекватном назначении препарата.
Первоначальный размер матки больных, включенных в исследование, не превышал 10 недель беременности, а диаметр доминантных узлов не превышал 3 см. В среднем за 3 месяца консервативной терапии Диферелином размеры матки уменьшились до 5-6 недель, а миоматозные узлы уменьшились на 30-80%. Подобный разброс в результатах лечения объясняется гетерогенностью миоматозных узлов, что, вероятно, обусловливает их различную чувствительность к препарату.
Таким образом, Диферелин® является эффективным препаратом для комплексного консервативного лечения миомы матки малых размеров. Особенно важно его применение при сочетанных гинекологических патологиях: миома матки, эндометриоз и гиперплазии эндометрия. Это обусловлено тем, что во многом лечение миомы матки, эндометриоза и гиперпластических процессов эндометрия осуществляется фактически с использованием одних и тех же лечебных подходов. Диферелин® применяется также в послеоперационном противорецидивном лечении этих заболеваний . При этом при применении Диферелин®а отсутствуют прогестагенные и андрогенные побочные эффекты, негативный эффект в отношении липидного профиля. Он может применяться при сопутствующих заболеваниях: фиброзно-кистозной мастопатии, гиперкоагуляции, поликистозном овариальном синдроме, дислипидемиях. Диферелин® значительно лучше переносится, чем антигонадотропины, что способствует большей приверженности пациентов лечению , и на современном этапе является препаратом патогенетической терапии доброкачественных гиперплазий матки и эндометриоза всех локализаций.

Литература
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Effects of a GnRh analogue on human smooth muscle cells cultured from normal myometrial and from uterine leiomyomal tissues. Mol Hum Reprod 1997 Feb 3:2 91 - 9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Differential expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in leiomyomata: a mechanism for gonadotrophin releasing hormone agonist-induced tumour regression Mol Hum Reprod 3:11 1997 Nov
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Cellular proliferation, estrogen receptor, progesterone receptor, and bcl-2 expression in GnRH agonist-treated uterine leiomyomas Hum Pathol 1998 Apr 29:4 359-63
4. Shindler AE Gonadotropin-releasing agonist for prevention of postoperative adhesions: an оverview Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:791-3.
6. Tiltman AJ. Smooth muscle neoplasms of the uterus. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Clonality of multiple uterine leiomyomas. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-9.
9. Tiltman AJ. Smooth muscle neoplasms of the uterus. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
10. Тихомиров А.Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки. Дисс. д.м.н., Москва, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis. Steroids 2000;65(10-11):585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Effects of progesterone on growth factor expression in human uterine leiomyoma. Steroids 2003;68(10-13):817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and apoptosis. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20.
14. Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Analysis of estrogen receptor (ERalpha and ERbeta) and progesterone receptor (PR) polymorphisms in uterine leiomyomas. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Expression of progesterone receptors A and B and insulin-like growth factor-I in human myometrium and fibroids after treatment with a gonadotropin-releasing hormone analogue. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. Expression of the CYP19 gene and its product aromatase cytochrome P450 in human uterine leiomyoma tissues and cells in culture. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Positive correlation between cytochrome P450 2E1 mRNA level and serum estradiol level in human uterine endometrium. Oncology 1994;51(1):52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. HMGIC expressed in a uterine leiomyoma with a deletion of the long arm of chromosome 7 along with a 12q14-15 rearrangement but not in tumors showing del(7) as the sole cytogenetic abnormality. Cancer Genet Cytogenet 1997;96(2):129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Gonadotropin-releasing hormone agonist therapy induces apoptosis in uterine leiomyoma. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC alterations in smooth muscle tumors of soft tissues and other sites. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) and HMGI-C dysregulation: a common occurrence in human tumors. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22. Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. HMGIC expression in human adult and fetal tissues and in uterine leiomyomata. Genes Chromosomes Cancer 1999;25(4):316-22.
23. Andersen J. Growth factors and cytokines in uterine leiomyomas. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Immunohistochemical localization of growth factors and their receptors in uterine leiomyomas and matched myometrium. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Leiomyoma-derived growth factors for smooth muscle cells. In Vivo 1992;6(6):579-85.
26. Current reproductive endocrinology.Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. Vol. 27, Sep 2000, №3, p.641 - 651.